Autofagia-lysosomaalinen reitti mahdollisena terapeuttisena kohteena Parkinsonin taudissa

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Solujen laadunvalvontajärjestelmät ovat saaneet paljon huomiota viime vuosikymmeninä. Näistä autofagia on luonnollinen itsesäilytysmekanismi, joka eliminoi jatkuvasti myrkyllisiä solukomponentteja ja toimii ikääntymistä estävänä prosessina. Se on elintärkeää solujen selviytymiselle ja homeostaasin säilyttämiselle. Useita solutyypistä riippuvaisia ​​kanonisia tai ei-kanonisia autofagiareittejä on raportoitu, jotka osoittavat vaihtelevaa selektiivisyyttä kohdennettujen substraattien suhteen. Täällä tarjoamme päivitetyn katsauksen autofagiakoneistosta ja keskustelemme autofagian eri muotojen roolista neurodegeneratiivisissa sairauksissa, keskittyen erityisesti Parkinsonin tautiin. Kuvaamme viimeaikaisia ​​havaintoja, jotka ovat johtaneet ehdotukseen terapeuttisista strategioista, jotka kohdistuvat autofagiaan Parkinsonin taudin etenemisen kulkua muuttamaan.

Avainsanat:autofagia; lysosomit; hermostoa rappeuttava sairaus; Parkinsonin tauti; autoimmuniteetti

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

1. Esittely

Vaikka jotkin Parkinsonin taudin (PD) osatekijät kuvattiin hyvin kauan sitten, James Parkinson julkaisi ensimmäisen selkeän lääketieteellisen kuvauksen tästä taudista vuonna 1817 [1]. Sen jälkeen on ponnisteltu huomattavia ponnisteluja tämän monimutkaisen sairauden taustalla olevien patogeneesien ja patologisten tekijöiden ymmärtämiseksi neuropatologisten ja anatomopatologisten muutosten kannalta [2-5]. PD on monitekijäinen sairaus, jolla on heterogeeniset syytekijät, mukaan lukien geneettiset, ympäristö-, molekyyli- ja solukomponentit. PD:lle on ominaista laaja kirjo motorisia ja ei-motorisia merkkejä ja oireita. Niihin kuuluvat lepovapina, bradykinesia, asennon epävakaus / epävakaa kävely ja jäykkyys sekä psykiatriset häiriöt, unihäiriöt, dysautonomiset häiriöt, kipu, anosmia ja kognitiiviset häiriöt. Motoriset oireet johtuvat ensisijaisesti dopaminergisten (DA) neuronien katoamisesta substantia nigra pars compactassa (SNpc) ja aggregoituneen ja väärin laskostuneen -synukleiinin (c-syn) solunsisäisistä inkluusioista, jotka ovat kapseloituina tai eivät kapseloituina Lewyn kappaleisiin (LB) ja Lewyn neuriitteihin ( LN) neuroneissa[3,6] (kuva 1; katso liite määritelmä).

PD:n oireet kehittyvät vähitellen iän myötä.mikä on cistancheNe voivat alkaa lievästä vapinasta toisessa kädessä ja jäykkyyden tunteesta kehossa; bradykinesia on yleistä. Viimeaikaiset tutkimukset vahvistavat, että yli 3 prosenttia yli 65-vuotiaasta väestöstä kärsii PD:stä. 5 prosentissa -10 prosentissa tapauksista PD:n oireet ilmaantuvat kuitenkin aikaisemmin; tätä kutsutaan nuorena alkavaksi PD:ksi (YOPD). Miehillä on 50 prosenttia todennäköisemmin PD kuin naisilla, mutta naisten riski näyttää kasvavan iän myötä.

Kuva 1. Parkinsonin taudin neuropatologiset löydökset. (A, B) Post mortem mesencephalon ja potilaan pons kontrollipotilaalta (A) ja potilaalta, jolla oli PD (B): SN näytti vaaleammalta B:ssä dopaminergisen denervaation vuoksi. (C), SN, H&E-värjäys (×250).(D): LB:n H&E-värjäys (×250) aivokuoren neuronissa. Musta nuoli näyttää LB:n. Lyhenteet, joita ei ole kuvattu tekstissä: H&E, hematoksyliini ja eosiini.

PD:n perimmäinen syy on edelleen suurelta osin tuntematon.bioflavonoiditJotkut PD-tapaukset on yhdistetty geneettisiin mutaatioihin, mutta tämän taudin selviä perinnöllisiä syitä on vaikea määrittää. Itse asiassa vain 15 prosentilla PD-potilaista on suvussa tautia. Jotkut geenit on liitetty erillisiin, tyypillisiin tai harvinaisempiin taudin muotoihin, joita ovat nuorella tai aikuisella alkava, varhainen tai myöhäinen, autosomaalisesti resessiivinen, hallitseva tai X-kytketty muoto [4,7-9]. Myös tiettyihin etnisiin ryhmiin liittyviä aiheuttavia riskitekijöitä on tunnistettu. PD:hen yleisimmin yhdistettyjä geenejä ovat GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1, DNAIC6, FBXO7, HTRA2, MAPT, PINK1, PLA2G6, VPS35 ja VPS13C[4,{{19} }]. Suurin osa näistä geeneistä koodaa proteiineja, jotka liittyvät joko suoraan tai epäsuorasti laadunvalvontamekanismeihin, jotka ovat elintärkeitä solujen homeostaasin, vesikulaaristen kuljetusreittien, autofagiaprosessien ja endo-lysosomaalisen järjestelmän ylläpitämisessä. PD:hen on liitetty myös muita geneettisiä muutoksia, mukaan lukien epigeneettiset muutokset, kuten DNA:n metylaatio, kromatiinin uudelleenmuotoilu, histonimodifikaatiot, mikroRNA:t ja pitkät ei-koodaavat RNA:t [4,14].

2. Patogeneesi ja patologia

Kliiniset patologiset tutkimukset paljastavat PD:n hitaan etenemisen SNpc:n ventrolateraalisesta alueesta ja leviämisen myöhemmin muille aivoalueille [15]. PD:n kliiniset oireet tulevat havaittavissa, kun DA-neuronien degeneraatio etenee SNpc:ssä. LB:t havaitaan hermosolujen vauriokohdissa (kuva 1). Normaalissa fysiologiassa näihin rakenteisiin kerrostunut -syn suorittaa keskeisiä toimintoja endosytoosissa; rakkuloiden salakuljetus; dopamiinin synteesi, varastointi ja vapautuminen; Ca2 plus homeostaasi; mikrotubulusten dynamiikka; ja muut prosessit [16]. Siten hermosolujen aktiivisuus on täysin riippuvainen -syn:stä ja myös mitokondrioiden homeostaasista. Vaikka -syn esiintyy pääasiassa sytosolisissa eosinofiilisissä LB:issä, sitä on havaittu myös mitokondrioissa, lysosomeissa ja muissa organelleissa post mortem -PD-aivoissa. LB:iden esiintyminen ääreis-, enteraalisessa ja keskushermostossa (CNS) on osallisena PD:n motorisissa ja ei-motorisissa oireissa [17,18].osta cistanchePistemutaatiot -syn-sekvenssissä tai muut patologiset loukkaukset johtavat oligomeerien muodostumiseen, jotka voivat sitten ryhmittyä yhteen suuremmiksi aggregaatteiksi. Nämä aggregaatit voivat muuttaa lukuisia solu- ja molekyylireittejä hermosoluissa - erityisesti autofagiaan ja proteasomaalisiin prosesseihin, kuten mitokondrioiden toimintaan, rakkuloiden liikenteeseen, organelleihin ja proteiinien hajoamiseen - jotka kaikki johtavat hermosolujen rappeutumiseen. Myöhemmin hermosolujen rappeutumisen seurauksena o-syn-aggregaatit kerääntyvät SN:ään, missä ne aktivoivat mikrogliaa [19]. Tämä hallitsematon aktivaatio voi tuottaa tulehdusta edistäviä signaaleja [20], jotka voivat johtaa neurodegeneraatioon, kun kriittinen kynnys saavutetaan.

Cistanche voi estää ikääntymistä

2.1. PD:n neuropsykiatriset ilmenemismuodot

PD:n diagnosoimiseksi ei ole olemassa erityistä testiä. Näin ollen diagnoosi perustuu sairaushistoriaan, merkkien ja oireiden tarkasteluun sekä neurologiseen ja fyysiseen tutkimukseen (laatikko 1). PD:n motoriset oireet alkavat yleensä noin 60 vuoden iässä [21], mutta YOPD ei ole harvinaista, etenkään joissakin perinnöllisissä muodoissa [22]. Yksipuolinen tai epäsymmetrinen bradykinesia ja/tai lepovapina ovat taudin ensimmäisiä oireita [23]. Lepovapina esiintyy rentoutuneissa lihaksissa ja häviää toiminnan ja unen aikana. Sitä voidaan lisätä henkisellä laskennalla. Bradykinesia, joka määritellään liikkeen hitauden ja alentuneen amplitudin tai nopeuden perusteella, johtaa vaikeuksiin toistuvissa liikkeissä, mikrografiassa, pieniaskelisessa kävelyssä ja puhevaikeuksissa (hypofonia ja dysartria), jotka ilmaantuvat taudin kehittyessä.vesisäiliöJäykkyys voi aiheuttaa kipua ja myötävaikuttaa asennon epämuodostumiin (rinta- ja kooltaan selkärangan taipuminen). Eteneminen on hidasta, kun akinesia, vapina ja hypertonia laajenevat molemmin puolin, mitä seuraa asennon epävakaus, kävelyn jäätyminen, kaatumiset ja joillakin potilailla kamptokormia. Jotkut ei-motoriset merkit (premotoriset) voivat ilmaantua useita vuosia ennen ensimmäisiä motorisia oireita; näitä ovat masennus, hyposmia, ummetus tai nopean silmän liikkeiden unihäiriöt [24]. Ahdistuneisuutta ja apatiaa voi esiintyä PD:n alusta alkaen, kun taas vaikea dysautonomia (ortostaattinen hypotensio, detrusorin hyperaktiivisuudesta johtuva virtsan toimintahäiriö), unen pirstoutuminen, kognitiiviset häiriöt (dysexecutive-häiriöt) ja hallusinaatiot ilmaantuvat myöhemmin, ja ne vaikuttavat autonomian menettämiseen. 24,25].

2.2. Nykyiset PD- ja kliinisen hoidon hoidot

Oireellinen hoito on tällä hetkellä ainoa kliininen vaihtoehto [26], ja hoidoilla pyritään kompensoimaan dopaminergistä puutetta. Dopaminergiset lääkkeet (levodopa, joka liittyy dopa-dekarboksylaasi-inhibiittoriin, dopaminergiset agonistit tai monoamiinioksidaasin tyypin B estäjät), joita käytetään yksinään tai polyterapiassa, ovat erittäin tehokkaita taudin alkuvaiheessa. Hallinto kuitenkin vaikeutuu vuoden edetessä. Itse asiassa dopaminergisillä hoidoilla, jotka parantavat motorisia oireita, voi olla erittäin vammauttavia komplikaatioita. Useiden vuosien levodopahoidon jälkeen ilmenee uupumusilmiö (annoksen epäonnistumisen loppu) ja dyskinesia [27]. Impulssinhallintahäiriöt (patologinen pelaaminen tai shoppailu, hyperseksuaalisuus; [28], hallusinaatiot tai psykoosi voivat myös vaikeuttaa dopaminergisiä hoitoja, ja niitä tavataan useammin dopamiiniagonisteilla [29]. Muita hoitoja, mukaan lukien katekoli-O-metyylitransferaasin estäjät motoristen vaihteluiden hoitoon tai amantadiinia dyskinesian hoitoon [26], voidaan käyttää myöhemmin taudin edetessä. Toisen linjan hoito (jatkuva ihonalainen infuusio apomorfiinia, jatkuvaa jejunaalista droksidopageelin antoa, bilateraalista subtalamista tuman stimulaatiota) ehdotetaan, kun motoriset vaihtelut ja dyskinesia ovat merkittäviä [30]. Näillä hoidoilla pyritään saavuttamaan vakaa striatal dopaminerginen stimulaatio, mutta niillä ei ole vaikutusta taudin etenemiseen. Lisäksi joitain aksiaalisia oireita (dysartria, asennon epävakaus) eivät ole dopa-herkkiä, ja ei-motoristen sairauksien kliininen hoito oireet ovat edelleen vaikeita [31,32].

Vuosikymmenten tutkimukset ovat johtaneet terapeuttisten strategioiden kehittämiseen, jotka ovat epäilemättä parantaneet potilaiden elämänlaatua. Sairauden etenemisen hidastaminen on kuitenkin edelleen haaste ja jatkuva prioriteetti [33], ja uusia tautia modifioivia lähestymistapoja odotetaan innolla [3,34]. Vaikka proteasomin ja autofagian toimintojen, mukaan lukien makroautofagia ja kaperonivälitteinen autofagia (CMA), on pitkään tiedetty myötävaikuttavan -syn-puhdistumaan [35,36l, näiden prosessien säätelyhäiriöt ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä PD:ssä.cistanche AustraliaUseat geenimutaatiot ja muutokset proteiineissa, jotka liittyvät PD:hen, liittyvät läheisesti autofagiaan, erityisesti mitofagiaan ja autofagia-lysosomaalisiin reitteihin. Tässä katsauksessa keskitymme autofagian osallisuuteen PD:ssä, kommentoimme alan tärkeimpiä vastaamattomia kysymyksiä ja ehdotamme uusia suuntauksia mahdollisille terapeuttisille interventioille, jotka kohdistuvat autofagian reitteihin.

3. Autofagia

Autofagia on tärkeä solunsisäinen hajoamisjärjestelmä, jonka avulla sytoplasmiset materiaalit kuljetetaan lysosomiin hajoamista varten. Sen perusteella, miten sisältö toimitetaan lysosomeihin, on määritelty useita autofagian muotoja. Näillä eri muodoilla on myös vaihteleva selektiivisyys kohdelastille (taulukko 1; kuva 2). Autofagiaprosessien kolme päätyyppiä ovat makroautofagia, CMA ja mikroautofagia/EMI. Kuljetusreitistä riippumatta näiden prosessien päätehtävänä on hajottaa ei-toivottua materiaalia, joka on viallinen, voi olla myrkyllinen tai jota on tuotettu liikaa, ja siten ylläpitää solujen homeostaasia.

3.1. Autofagiakoneisto

Autofagian mekanismeja on tutkittu perusteellisesti, ja lukuisat kirjoittajat ovat tarkastelleet niitä yksityiskohtaisesti [61-63]. Kolmen reitin yleiset piirteet on esitetty kuvassa 2. Viimeaikaiset edistysaskeleet, jotka liittyvät kanonisiin ja ei-kanonisiin autofagisiin prosesseihin – erityisesti nisäkäsjärjestelmissä – ovat lisänneet ymmärrystämme mekanismeista, joilla voi olla tärkeitä rooleja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten PD. Siitä huolimatta monet molekyylilöydöt, joihin nykyinen käsityksemme autofagian säätelystä perustuu, syntyivät hiivaa koskevista analyyseistä. Soluissa autofagian kolme muotoa esiintyvät rinnakkain ja niillä on tärkeä rooli solujen homeostaasin ylläpitämisessä. Suurin osa tällä alalla saatavilla olevista tuloksista liittyy kuitenkin makroautofagiaan. Tämä prosessi on jaettu seuraaviin vaiheisiin: ydintyminen, elongaatio, autofagosomien muodostuminen, autofagosomi-lysosomifuusio ja hajoaminen (kuva 2). Jokainen vaihe on hyvin geneettisesti säädelty ja sillä on oma erityinen roolinsa prosessin dynaamisen luonteen ylläpitämisessä. Esimerkiksi useat konservoituneet autofagiaan liittyvät proteiinit toimivat hierarkkisella tavalla välittäen autofagosomien muodostumista. Ylävirran induktion yhteydessä autofagiakoneisto joutuu kosketuksiin eristyskalvon / fagoforin kanssa. Syntyvän eristyskalvon varhainen alkuperä ja lopullinen kompleksilähde endoplasminen verkkokalvo (ER), Golgi-kompleksi, endosomit ja mitokondriot] ovat edelleen keskustelunaiheet [64]. Ultrarakennetutkimus, johon sisältyi elektronimikroskopiakokeita, vahvisti, että ER:n erikoistunut aladomeeni myötävaikuttaa fagoforien syntymiseen [65]. Noin 40 autofagiaan liittyvää (ATG) proteiinia on tunnistettu osallistuvan tähän dynaamiseen prosessiin, ne ovat hierarkkisesti järjestettyjä alkaen prosessin alkamisesta ja edeten autofagosomien kypsymiseen asti. Nämä proteiinit toimivat yhdessä useissa toiminnallisissa komplekseissa, erityisesti (i)Unc-51-kaltaisessa kinaasi 1(ULK1)/ATG1-kinaasikompleksissa; (ii) luokan II fosfatidyyli-inositoli (PI)3-kinaasikompleksi; (ii) PI(3)P:tä sitova ATG2-ATG18-kompleksi; (iv) kaksi konjugaatiojärjestelmää (ATG12-konjugaatiojärjestelmä ja mikrotubuluksiin liittyvä proteiini 1A/1B-kevytketju 3 (MAP1LC3)/ATG8-konjugaatiojärjestelmä); ja (v) fuusiokoneisto (kuva 2).

Itse asiassa useilla niin kutsutuilla ATG-proteiineilla on vaihtoehtoisia toimintoja autofagian lisäksi [66]. Siten esimerkiksi MAP1LC3-lipidaatio (mekanismi, jota on pitkään käytetty autofagisen aktiivisuuden arvioimiseen [67, 68]) liittyy myös ei-autofagisiin solumekanismeihin, kuten fagosytoosiin, LAP:iin, mikropinosytoosiin tai virusinfektioon. Nämä prosessit tunnetaan ei-kanonisina autofagisina prosesseina [69]. Näissä ei-kanonisissa prosesseissa, joiden toiminnot ovat vielä epätäydellisesti karakterisoitu [70,71] MAP1LC3 konjugoituu yksittäisiin membraaneihin (yksikalvoinen ATG8-konjugaatio, SMAC) ja sytosolisia aineosia ei kuljeteta lysosomiin [72].

3.2. Neuronaalinen autofagia edistää neuronaalista fysiologiaa

On olemassa vakuuttavia todisteita, jotka tukevat ajatusta, että hermosolujen autofagialla on ratkaiseva rooli useissa hermosolujen kehityksen näkökohdissa ja hermosolujen aktiivisuuden säilyttämisessä [73-75]. Postmitoottisissa soluissa, kuten neuroneissa, autofagia on erityisen tärkeä selviytymisen ja homeostaasin kannalta, koska nämä solut eivät pysty eliminoimaan kerääntyneitä myrkyllisiä aineita ja vaurioituneita organelleja solun jakautumisen aikana. Autofagia, kuten myös proteasomaalinen järjestelmä [76], on siksi yksi tärkeimmistä laadunvalvontamekanismeista, jotka varmistavat hermosolujen pitkäikäisyyden. Presynaptinen autofagia aksonin terminaalissa on myös välttämätöntä synaptisen ylläpidon ja plastisuuden kannalta [77].

Hermosoluista vain aivokuoren neuronit, Purkinje-solut ja hypotalamuksen hermosolut voivat lisätä autofagosomisisältöään ärsykkeen vaikutuksesta. Tarkkoja syitä tälle niche-mekanismille ei tällä hetkellä tunneta [62,78]. Yksi mahdollinen selitys on triviaali ja liittyy siihen tosiasiaan, että kuten joidenkin muiden solutyyppien kohdalla, autofagian mittaaminen hermosoluissa, erityisesti aivoissa, on edelleen haastavaa [79,80]. Vaihtoehtoisesti, koska hermosolut ovat terminaalisesti erilaistuneet – heikommin regeneratiivisilla kuin muilla soluilla – ne ovat vähemmän autofagisia. Kuitenkin autofagiapuutteisten hiirten aivoilla tehdyt tutkimukset antoivat todisteita siitä, että sekvestosomi-1 (SQSTM1)/p62-proteiini ja polyubiquitinated proteiinit kerääntyvät useimpiin hermosoluihin[81]. Sitä vastoin SQSTM1-puutos ei johda täydelliseen autofagian puuttumiseen. Siksi näyttää siltä, ​​​​että autofagosomien sisältö riippuu solutyypistä ja stressitekijän tyypistä.

3.3. Autofagia ja neurodegeneratiiviset sairaudet

Kuten yllä esiteltiin, hermosolujen ja synaptisten toimintahäiriöiden estämiseksi hermosolut ovat kehittäneet mekanismeja myrkyllisten ja viallisten komponenttien ja organellien poistamiseksi. Nämä mekanismit ovat välttämättömiä korkean neurotransmission ja toiminnallisen proteomin eheyden ylläpitämiseksi hermosoluissa. Autofagia on keskeinen tässä suojajärjestelmässä. Ikään liittyvä autofagian toiminnallinen menetys tekee hermosoluista alttiimpia stressille ja voi johtaa solukuolemaan [82]. Autofagiareittien patologinen häiriö voi myös johtaa hermostoa rappeutuviin sairauksiin, jotka voivat liittyä ikääntymiseen tai eivät.

Vaurioitunut autofagia on dokumentoitu monissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mukaan lukien PD, Alzheimerin tauti (AD), Huntingtonin tauti (HD) ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) (katso kattavat katsaukset, katso [63.84]). Tutkittaessa mekanismeja, jotka yhdistävät autofagian näihin sairauksiin, on esimerkiksi havaittu, että hiirillä, joilla on spesifisesti Atg5-puutos hermosoluissa, kehittyy progressiivisia puutteita motorisessa toiminnassa, samalla kun ne keräävät sytoplasmisia inkluusiokappaleita hermosoluihin[85]. Vastaavasti hiirillä, joista puuttui Atg7, Atg5 tai Ambral, ubikvitiinin havaittiin kerääntyvän keskushermostoon, ja sytoplasmiset inkluusiot liittyivät motorisiin toimintahäiriöihin ja hermosolujen putkivirheisiin hiiren alkioissa [86]. Autofagisiin prosesseihin liittyvien geenien mutaatiot – esimerkiksi SQSTM1, optineuriini/OPTN, E3 ubikvitiiniligaasi PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 – ovat myös olleet osallisena monissa hermostoa rappeutuvissa sairauksissa. Erityisesti mitofagian vikoja, joita havaitaan myös elinspesifisissä ja systeemisissä tulehdussairauksissa, on dokumentoitu hermostoa rappeutuvissa sairauksissa [87]. Näiden geneettisten mutaatioiden lisäksi merkittäviä muutoksia proteiinien ilmentymisessä on liitetty hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Esimerkiksi proteiinin rauhasepiteelisolun 1 (GABARAPL1/GEC1) epänormaali ilmentyminen on liitetty hermostoa rappeutuviin sairauksiin [88]. 3.4. Autofagia ja Parkinsonin tauti

PD:n patologisten tunnusmerkkien joukossa ovat LB:t, jotka sisältävät epänormaalisti aggregoitunutta -syn-proteiinia. -syn:ää (SNCA) koodaavan geenin mutaatiot tai kolminkertaistuminen ovat harvinaisia, mutta ne ovat selvästi mukana PD:n alkamisessa ja etenemisessä. Mielenkiintoista on, että mikä tahansa vika, joka vaikuttaa johonkin hajoamisprosessin komponenteista joko suoraan tai epäsuorasti, heikentää muita autofagiaprosesseja. Ubikitiini-proteasomijärjestelmän (UPS) tiedetään olevan ensisijainen hajoamisreitti monoubikvitinoidulle -synille, kun taas makroautofagiareitti hajottaa deubikvitinoitua a-syniä [89,90]. Siksi PD:ssä sekä mitokondrioilla että lysosomeilla on ratkaiseva rooli (kuva 3). 3.4.1. Mitofagian rooli PD:ssä

Energiaa tuottavana organellina mitokondrio on keskeinen useille hermostoa rappeuttaville sairauksille, mukaan lukien PD [91-95]. Useat tutkimukset paljastivat, että PD:hen liittyvät geneettiset mutaatiot (esim. PRKN, PINK1 ja muut) liittyvät myös läheisesti mitokondriovaurioihin, mukaan lukien mitofagian puutteet (taulukko 2)[9]. Mitokondrioille aiheutetun vaurion tyyppi riippuu luonnollisesti a-syn-tyypistä (muodostavat aggregaatteja vai eivät, tuotetaan mutatoiduista tai natiivimuodoista SNCA:ta). Lisätutkimukset vahvistivat, että o-syn vaikuttaa mitokondrioihin liittyvän kalvon vuorovaikutukseen ER:n kanssa. Tällä vuorovaikutuksella on keskeinen rooli Ca4:n sekä signaloinnin ja apoptoosin säätelyssä. Lisäksi epänormaali o-syn häiritsee peroksisomiproliferaattorin aktivoimaa reseptori-gamma-koaktivaattoria 1-alfaa, jolla on ratkaiseva rooli mitokondrioiden biogeneesissä ja apoptoosissa. Mitokondrioiden toimintahäiriöstä, johon liittyy a-syn:iin liittyviä tekijöitä, on keskusteltu kattavasti muualla [9,97,98].

Kuva 3. Autofagian vajaatoiminta PD:ssä. Autofagian heikentynyt muoto on havaittu PD:ssä. -syn:n geneettiset mutaatiot liittyvät autofagiaprosessin heikkenemiseen. Monet tekijät, kuten geneettiset tekijät, viallinen mitokondrioiden kauppa, oksidatiivinen stressi, toimintahäiriöinen ATP-sykli, säätelemätön mitokondriodynamiikka ja muuttunut mitogeneesi häiritsevät terveitä mitokondrioita. Vaurioituneet/dysfunktionaaliset mitokondriot antavat PINK1:n värvätä PRKN:ää, mikä puolestaan ​​aktivoi muita välttämättömiä proteiineja, kuten OPTN:n ja ubikitiinin, Rab7:n ja muut, mikä käynnistää laadunvalvontaprosessin eli mitofagian. Rab7:n toimintaa säätelee TBC1D15/17 (kuuluu TBC-perheeseen, jossa on Rab-GAP-toiminnot), joka myös säätelee eristyskalvon muotoilua ja kohdetoimintoja silloittamalla Fis1:n ja MAP1LC3B:n kanssa. Mitofagian peräkkäiset vaiheet ovat fagoforin muodostuminen, kypsyminen mitoautofagosomiin ja mitoautofagosomin fuusio lysosomin kanssa. Perinteisellä autofagialla on myös olennainen rooli (sekä naiivissa että aggregoidussa) -syn hajoamisessa. x-syn sitoutuu selektiivisesti patogeenin tunnistusreseptoriin, TLR-4, joka aktivoi alavirran signalointireitin NF-kB:n aktivoinnin jälkeen stimuloidakseen SQSTM1/p62-tuotantoa. Tuotettu SQSTM1 sitoutuu internalisoituun -syn:ään ja käynnistää autofagiaprosessin. Autofagiaprosessin säätelyhäiriö johtaa -syn:n kertymiseen SQSTM1:n rinnalle. Mitofagian ja makroautofagian lisäksi CMA hajottaa selektiivisesti myös -syn:ää, joka sisältää KFERQ:n kaltaisen motiivin. Selektiivinen CMA:n esto tai muuttunut CMA:n toiminta vaikuttavat -syn:n hajoamiseen. Lyhenteet, joita ei ole kuvattu tekstissä: Fill, Mitokondriaalinen fission 1 -proteiini; GAP, GTPaasia aktivoivat proteiinit; IKK, IkB-kinaasi; MyD88, myelooinen erilaistumisproteiini 88; Rab, Ras pienten G-proteiinien superperhe; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukiini 1 -reseptoriadapteriproteiini.

Vikoja mitofagiassa, erityisesti PARK2 (PRKN-mutaatiot) ja PARK6 (PINK1-mutaatiot), on ehdotettu suvun PD:n pääsyyksi. Terveissä olosuhteissa mitokondrioon lokalisoituva PINK1 siirtyy mitokondrion sisäkalvoon, jossa se hajoaa. Tietyissä tuntemattomissa olosuhteissa mitokondriot vaurioituvat ja menettävät kalvopotentiaalin (kuva 3). Tämä johtaa PINK1-aktivoitumiseen ja PRKN:n värväämiseen, mikä auttaa indusoimaan mitofagiaa samalla kun se vaikuttaa muihin mitokondriokalvoproteiineihin OPTN ja tuman pisteproteiiniin 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. PRKN-mutaatiot ovat yleisin syy autosomaaliseen resessiiviseen YOPD:hen, jota seuraavat PINK1:n mutaatiot. Mitofagiassa tehtävänsä ohella PRKN:llä on tärkeä rooli lipidien prosessoinnissa ja lysosomaalista dynamiikkaa säätelevän GTPaasi Rab7:n ubikvitinaatiossa [125-128]. PRKN-puutos johtaa DA-hermosolujen rappeutumiseen hiirillä, ja PINK{13}}puutteellisista hiiristä saaduissa alkion fibroblasteissa on lysosomaalista toimintahäiriötä [129]. Lisäksi PINK1:n ja PRKN:n mutaatiot johtavat virheisiin mitofagian prosessissa [62]. Tutkimuksissa ei kuitenkaan ole vielä selitetty, miksi PRKN:ää ei värvätä mitokondrioihin DA-hermosoluissa depolarisoiduissa olosuhteissa [130]. Seurauksena hermosolujen mitofagian toimintahäiriöistä on hallitsematon stressi (eli reaktiivisten happilajien muodostuminen), joka aiheuttaa hermosolujen kuoleman. Tämän vaikutuksen mukaisesti mitofagian vikojen kohdistaminen voi olla hyödyllistä PD:ssä. On esimerkiksi osoitettu, että mitokondriaalisen deubikvitinaasin USP30 estäjä, joka säätelee negatiivisesti PRKN-välitteistä mitofagiaa, lisää selektiivisesti mitofagian virtaa, joten se voisi olla kiinnostava uusien terapeuttisten lähestymistapojen kehittämisessä [131, 132].

PINK1- ja PRKN-mutaatioiden päävaikutuksen lisäksi SNCA-mutaatioita on tutkittu mitofagian yhteydessä. -syn on vuorovaikutuksessa Miro-proteiinien kanssa (ulomman mitokondrion kalvon adapteriproteiinit, hyödylliset mitokondrioiden liikkuvuudessa) ja häiritsee Miron hajoamisprosessia, joka on olennainen vaihe mitofagian prosessissa[133]. Tutkimukset hiirillä ja hiivalla, joissa on mutaatioita SCNA:ssa, vahvistivat -syn:n roolin hermosolujen kuolemassa mitokondrioiden toimintahäiriön kautta [134,135].

Transkriptiotekijän myosyyttien tehostajatekijä 2D (MEF2D) on toinen olennainen mitokondrioiden säätelijä (taulukko 2). Se on keskeinen tekijä solunulkoisten signaalien välittämisessä ja geneettisten ohjelmien aktivoinnissa vasteena monenlaisiin ärsykkeisiin useissa solutyypeissä, mukaan lukien neuronit. MEF2D on kriittinen IL-10-geenin ilmentymisen säätelijä, joka osallistuu mikroglian tulehdusvasteen negatiiviseen säätelyyn ja ehkäisee tulehdusvälitteistä sytotoksisuutta[136]. Vähentynyt MEF2-ekspressio on liitetty suoraan mitokondriokompleksi I:n nikotiiniamidiadeniinidinukleotididehydrogenaasi 6(NADH)a-komponentin alentuneisiin tasoihin. PD-potilaiden aivonäytteiden post mortem -analyysi paljasti sekä MEF2D:n että NADH:n alentuneet tasot [137].

Monet muut geneettiset mutaatiot, mukaan lukien puutteet mitokondrioiden apoptoosia indusoivassa tekijässä (AF) ja mitokondrioiden transkriptiotekijä A:ssa (TFAM; [138]), jotka häiritsevät endolysosomaalisia reittejä, vaikuttavat myös mitokondrioiden fysiologiaan ja toimintaan, mikä johtaa esimerkiksi mitofagian heikkenemiseen. toimintahäiriöinen oksidatiivinen fosforylaatio, mitokondrioiden säätelemätön dynamiikka, muuttunut mitogeneesi, kalsiumin epätasapaino, muuttunut mitokondrioiden kauppa ja oksidatiivisen stressin induktio (taulukko 2). PRKN-riippumattomat autofagiareitit ovat mukana selektiivisessä mitofagian prosessissa reseptorivälitteisen, lipidivälitteisen ja ubikitiiniligaasivälitteiset reitit [97 139 140] Tällä hetkellä ei tiedetä, missä määrin nämä reitit liittyvät PD:hen.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells