Seerumin resistiinitason ja munuaissiirteen saajien tulosten välinen yhteys
Mar 21, 2022
Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com
Kristof Nagy,1Akos Ujszaszi,2Maria E. Czira,3Adam Remport,1Csaba P. Kovesdy,4,5Zoltan Mathe,1Connie M. Rhee,6István Mucsi7ja Miklos Z. Molnar4
Yhteenveto
Resistiini on adiposytokiini, joka liittyy tulehdukseen, sepelvaltimotautiin ja muihin sydän- ja verisuonisairauksiin potilailla, joilla on normaali.munuainentoiminto. Resistiinin yhteydestä tuloksiin tiedetään kuitenkin vähänmunuainenelinsiirron saajat. Keräsimme sosiodemografisia ja kliinisiä parametreja, lääketieteellistä ja siirtohistoriaa sekä laboratoriotietoja 988:lta yleiseltä munuaisensiirron vastaanottajalta, jotka osallistuivat aliravitsemus-inflammation in Transplant-Unkari -tutkimukseen (MINIT-HU-tutkimus). Seerumin resistiinitasot mitattiin lähtötasolla. Seerumin resistiinitason ja toimivan siirteen aiheuttaman kuoleman välisiä assosiaatioita 6-vuoden seurantajakson aikana tutkittiin säätämättömissä ja säädetyissä malleissa. Tutkimuspopulaation keskimääräinen SD-ikä oli 51 - 13 vuotta, joista 57 prosenttia oli miehiä ja 21 prosenttia diabeetikoita. Mediaaniresistiinipitoisuudet seerumissa olivat merkittävästi korkeammat potilailla, jotka kuolivat toimivaan siirteeseen verrattuna potilaisiin, jotka eivät kuolleet seurantajakson aikana (mediaani [IQR]: 22[15–26] vs. 19[14–22] ng). /ml, vastaavasti; P < 0,001).="" korkeampi="" seerumin="" resistiinitaso="" liittyi="" korkeampaan="" kuolleisuusriskiin="" sekä="" säätämättömissä="" että="" täysin="" mukautetuissa="" malleissa:="" hr="" (95="" prosentin="" luottamusväli):="" 1,33="" (1,16–1,54)="" ja="" 1,21="" (1,01–1,46).="" yleisillä="" munuaissiirteen="" saajilla="" seerumin="" resistiini="" oli="" riippumaton="" kuoleman="" ennustaja="" toimivan="" siirteen="">
Avainsanatsiirteen menetys, munuaisensiirto, kuolleisuus, seerumin resistiini.
Johdanto
Resistiini on rasvakudosspesifinen hormoni, jonka kolme riippumatonta tutkimusryhmää löysi viimeisen vuosikymmenen aikana [1]. Se on 125-kDa kysteiinirikas proteiini, jolla on erilaisia isoformeja verenkierrossa [2–4]. Resistiini liittyy insuliiniresistenssiin, mistä johtuu nimi.
Resistiini näyttää myös olevan tärkeä rooli immuunijärjestelmässä. Sitä syntetisoidaan suurelta osin makrofagisoluissa; indusoi tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa; lisää soluadheesiomolekyylien, kuten verisuonten soluadheesiomolekyylin (VCAM), solunsisäisen soluadheesiomolekyylin (ICAM) ja monosyyttikemotaktisen proteiinin (MCP) ilmentymistä; ja edistää verisuonten sileän lihaksen proliferaatiota ja monosyyttien vaskulaarista infiltraatiota [5–7].
Resistiini voi vaikuttaa potilaiden tuloksiin useiden erilaisten biologisten reittien kautta. Vaikka ihmisillä saadut tiedot ovatkin kiistanalaisia, ne viittaavat siihen, että resistiini liittyy insuliiniresistenssiin ja liikalihavuuteen [8–10]. Muissa tutkimuksissa on havaittu, että resistiini toimii pro-inflammatorisena sytokiinina ja sen seerumitason on osoitettu korreloivan seerumin tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-alfa) ja interleukiini 6 (IL-6) tasojen kanssa [11]. Korkeammat resistiinitasot on liitetty myös kroonisiin tulehdussairauksiin, kuten nivelreumaan tai tulehdukselliseen suolistosairauteen, ja niillä voi olla rooli ateroskleroosin ja endoteelisoluvaurioiden patofysiologiassa [12,13]. Näiden tietojen perusteella resistiini voi olla biomarkkeri ja mahdollisesti patofysiologinen tekijä sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä ja kuolemassa [14–17].
Vaikka on olemassa useita aiempia tutkimuksia, joissa on tutkittu resistiiniä potilailla, joilla onkrooninenmunuainensairaus(CKD), vain yksi tutkimus on tehty tähän mennessä munuaisensiirron saajilla [18]. Tässä tutkimuksessa korkeampi seerumin resistiini yhdistettiin kroonisen tulehduksen merkkiaineisiin (esim. erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini [CRP] ja valkosolujen määrä) sekä heikentyneeseenmunuainentoiminto.Näiden tulosten perusteella resistiini voi olla riskitekijä CKD-potilaiden kuolleisuuteen. Alalle lisätietoa varten ensisijaisena tavoitteenamme oli analysoida seerumin resistiinitasojen ja yleisten munuaissiirtopotilaiden tulosten välistä yhteyttä. Oletimme, että korkeammat resistiinitasot liittyivät suurempaan kuolemaan ja siirteen menettämiseen.
menetelmät
Tutkimuspopulaatio ja tiedonkeruu
Rekrytoimme kaikki vallitsevatmunuainenelinsiirtojen vastaanottajat (n=1214), joita seurattiin yhdellä elinsiirtopoliklinikalla transplantaatio- ja kirurgian laitoksella Semmelweis-yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa Budapestissa, Unkarissa 31. joulukuuta 2006 ja joulukuun välisenä aikana. 31, 2007 (Aliravitsemus-tulehdus siirrossa – Unkari -tutkimus [MINIT-HU-tutkimus]) [19–25]. Perusominaisuudet määriteltiin kohortin sisällyttämisen yhteydessä havaituiksi tiedoiksi. Jätimme pois potilaat, jotka kokivat akuutin hylkimisreaktion viimeisten 4 viikon aikana, olivat sairaalahoidossa tutkimukseen tullessa, saivatmunuainenelinsiirto viimeisen 3 kuukauden aikana tai akuutti infektio tai verenvuoto. Tutkimuskohorttialgoritmi on esitetty kuvassa S1, ja tuloksena oli 988 potilasta.
Lääketieteellinen historia ja sosio-demografiset tiedot kerättiin lähtötilanteessa, mukaan lukien tiedot iästä, sukupuolesta ja taudin etiologiastakrooninenmunuainensairaus, rinnakkaissairaudet (muokattu Charlson Comorbidity Index (CCI)) ja siirtoon liittyvät tiedot, mukaan lukien immunosuppressiiviset lääkkeet [26]. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) laskettiin käyttämällä kroonistaMunuainenDisease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälö [27].
Tutkimuksen hyväksyi Semmelweis-yliopiston eettinen toimikunta (49/2006). Ennen ilmoittautumista potilaat saivat yksityiskohtaiset kirjalliset ja suulliset tiedot tutkimuksen tavoitteista ja protokollista ja antoivat kirjallisen suostumuksensa osallistumiseen.
Laboratoriotiedot Kaikki laboratoriotiedot kerättiin ja mitattiin lähtötilanteen klinikalla, ja niihin sisältyivät resistiini, TNF-alfa, IL-6, veren hemoglobiini (Hb), seerumin CRP, seerumin kreatiniini, veren ureatyppi (BUN) ja seerumi albumiinitasot. Seerumin resistiinipitoisuus mitattiin käyttämällä immunomäärityssarjoja, jotka perustuivat kiinteän faasin sandwich-entsyymi-immunosorbenttimääritykseen (ELISA) (R&D Systems, Minneapolis, MN, Variaatiokerroin<>
Munuainensiirtoon liittyvät tiedot ja luovuttajan ominaisuudet Elinsiirtoon liittyvät tiedot saatiin lääketieteellisistä asiakirjoista, ja ne sisälsivät lääkkeet (mukaan lukien nykyinen immunosuppressiohoito), siirtovuoden (eli siirtopäivämäärästä kuluneen ajan), dialyysiajan ennen siirtoa , allograftin tyyppi, transplantaatioiden jälkeen hoidetut akuutit hylkimisreaktiot, ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) yhteensopimattomuus, paneelireaktiivisten vasta-aineiden tiitteri (PRA), kylmäiskemia-aika (CIT), luovuttajan ikä ja sukupuoli sekä historia viivästynyt siirteen toiminta. Loppuvaiheen munuaistaudin (ESRD) kokonaisaika määriteltiin kaikentyyppisessä munuaiskorvaushoidossa, mukaan lukien minkä tahansa tyyppinen dialyysi taimunuainenelinsiirto.
Immunosuppressiivinen hoito
Tavanomaiseen immunosuppressiiviseen hoitoon sisältyi prednisoloni joko syklosporiinin (CSA) mikroemulsioformulaatiolla (Neoral) tai takrolimuusilla yhdistettynä mykofenolaattimofetiilin (MMF) tai atsatiopriinin tai sirolimuusin kanssa.
Tuloksen varmistus
Potilaita seurattiin mediaanijakson (IQR) ajan 76 (46–79) kuukautta. Ensisijainen kiinnostuksen kohteena oleva tulos oli kaiken aiheuttama kuolema ja toimiva siirrännäinen. Arvioimme myös yhteyden lähtötason seerumin resistiinitason ja kuoleman sensuroidun siirteen menetyksen välillä toissijaisena tuloksena. Kuolemat ja ylläpitodialyysin uudelleen aloittaminen varmistettiin sairaalan potilaskertomuksista. Kuolemat vahvistettiin ristiviittauksella Unkarin hallinnollisten ja sähköisten julkisten palvelujen keskustoimistoon, joka on virallisia elintilatietoja ylläpitävä valtion virasto.
Tilastollinen analyysi
Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä STATA 13 -ohjelmistoa (Stata Corp, College Station, TX, USA). Kuvaavista tiedoista tehtiin yhteenveto käyttämällä suhteita, keskiarvoja (keskihajonta, SD) tai mediaaneja [IQR] tarpeen mukaan. Kategorisia muuttujia verrattiin khin-neliötesteillä ja jatkuvia muuttujia käyttäen Studentin t-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä tarpeen mukaan ja P:tä trenditestissä. Kovariaattien väliset korrelaatiot arvioitiin Pearsonin korrelaatiokertoimilla. Kaikissa analyyseissä käytettiin kaksipuolisia testejä ja tuloksia pidettiin tilastollisesti merkitsevänä, jos P-arvo oli<>
Seerumin resistiinin lähtötason ja toimivan siirteen aiheuttamien kuolemien välinen yhteys arvioitiin käyttämällä Cox-proportionaalista regressioanalyysiä ja Kaplan–Meier-kaavioita log-rank-testillä. Analogisia analyysejä tehtiin myös kuoleman sensuroidulle siirteen menetykselle toissijaisena tuloksena. Suhteellisia vaaroja koskevia oletuksia testattiin käyttämällä skaalattuja Schoenfeld-jäämiä. Monimuuttujakorjattuihin malleihin syötetyt muuttujat valittiin teoreettisten näkökohtien perusteella; sisällytimme malleihin ennustajia, joiden tiedettiin liittyvän sekä resistiinitasoihin että kuolleisuuteen tieteellisen näytön perusteella ja jotka olivat saatavilla tietokannassamme. Viittä Cox-regressiomallia tutkittiin monimuuttujasäädön inkrementaalisilla tasoilla: (i) säätämätön malli; (ii) malli 1 mukautettiin iän ja sukupuolen mukaan; (iii) mallia 2 säädettiin mallin 1 muuttujien sekä lähtötilanteen eGFR:n, CCI:n, ESRD-ajan ja diureettihoidon perusteella; (iv) mallia 3 säädettiin mallin 2 muuttujien sekä seerumin albumiinitason ja painoindeksin (BMI) mukaan; (v) mallia 4 säädettiin mallin 3 muuttujien ja kylmän iskemian ajan, PRA-tason, HLA-epäsopivuuden, transplantaatioiden määrän, TNF-alfa-, IL-6- ja CRP-tasojen mukaan.
Herkkyysanalyyseissä arvioimme myös yhteyden lähtötason resistiinitasojen ja kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden välillä. Koska kuolema toimivan siirteen kanssa ja siirteen menetys kilpailevat tapahtumista, kilpailevaa riskimallia käytettiin analysoimaan paremmin toimivan siirteen kuolemariskiä Fine and Gray -mallilla [28]. Mielenkiintoinen tapahtumamme oli kuolema toimivan siirteen kanssa, ja kilpaileva tapahtuma oli siirteen epäonnistuminen. Teimme myös alaryhmäanalyysejä kliinisesti merkityksellisissä potilasalaryhmissä ja interaktiotermien P-arvot laskettiin.
Vain 6 prosenttia tiedoista puuttui lopullisesta mallistamme; siksi meillä oli kaikki muuttujat 933 potilaalta (taulukko S6). Puuttuvia arvoja ei laskettu ensisijaisiin analyyseihin, vaan ne korvattiin herkkyysanalyyseissämme käyttämällä useita imputointimenettelyjä (luoen 5 tietojoukkoa) käyttämällä STATAn "mi"-komentosarjaa herkkyysanalyyseissä (taulukko S3). Noudatimme STROBE-ohjeita artikkelissamme (taulukko S7).
Tulokset Väestötiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Väestön keski-ikä SD oli 51–13 vuotta, 57 prosenttia oli miehiä, 21 prosenttia sairastaa diabetesta, 9 prosenttia sairastaa sepelvaltimotautia ja mediaaniaika siitä lähtien.munuainenelinsiirto kesti 72 kuukautta.
Potilailla, joilla oli korkein resistiinitertiili, oli merkittävästi alhaisempi jäännössiirteen toiminta, korkeammat tulehdusmerkkiaineet, alhaisemmat BMI- ja triglyseridipitoisuudet, ja he viettivät enemmän aikaa mihin tahansa munuaiskorvaushoitoon (eli pidempi ESRD-aika) kuin potilailla, joilla oli matalampi resistiinitertiili. (Pöytä 1).
Seerumin resistiinitasot osoittivat vahvan negatiivisen korrelaation eGFR:n kanssa (kuvio 1); heikommat negatiiviset korrelaatiot BMI:n, vatsan ympärysmitan ja triglyseriditasojen kanssa; ja niillä oli positiivisia korrelaatioita adiponektiinin, tulehdus- ja demografisten parametrien kanssa taulukon S1 mukaisesti.
Kuolleisuus
Kuvio 2 esittää yhteyden korkeampien seerumin resistiinitasojen 10 ng/ml:n lisäyksillä ja tulosten välillä. Seerumin resistiinitasot lähtötilanteessa olivat merkittävästi korkeammat potilailla, jotka kuolivat toimivaan siirteeseen verrattuna potilaisiin, jotka olivat elossa toimivan siirteen kanssa tutkimusjakson lopussa (mediaani[IQR]: 22[15–26] ja 19[14–14). 22] ng/ml). Potilaiden, joiden seerumin resistiinitertiili oli matalampi, eloonjäämiskäyrissä oli varhainen erottuminen vastineistaan korkeammassa seerumin resistiinitertiilissä (kuvio 3 paneeli a). 76 kuukauden mediaaniseurantajakson aikana kuoli 182 ihmistä; kuolleisuus toimivan siirteen yhteydessä oli 36/1000 potilasvuotta (95 prosentin luottamusväli: 31–42). Taulukossa S2 on esitetty karkeat kuolleisuusluvut resistiinitertiileillä ja tulokset.
Kuvion 4 paneeli A esittää seerumin resistiinin vahvan lineaarisen positiivisen yhteyden jatkuvana muuttujana ja kuolemanriskin käyttämällä murtopolynomeja ja kuutiosplaineja. Tämä analyysi on paljastanut, että jokainen 10 ng/ml korkeampi seerumin resistiinitaso liittyi 33 prosenttia korkeampaan kuolleisuusriskiin (HR [95 prosentin luottamusväli]: 1,33 [1,16–1,54]), ja tämä vahva yhteys pysyi laadullisesti samana jopa säädön jälkeen. hämmennystekijöille täysin säädetyssä mallissamme: HR (95 prosentin luottamusväli): 1,21 (1,01–1,46) (kuva 2, taulukko S3).
Verrattuna alimman seerumin resistiinitertiilitason potilaisiin, keskimmäisessä kolmanneksessa olevilla potilailla oli samanlainen kuolleisuusriski (HR [95 prosentin luottamusväli]: 1.01 [0.68–1,49]), kun taas potilailla jotka olivat korkeimmassa kolmanneksessa, osoittivat suuntausta korkeampaan kuolleisuusriskiin monimuuttujakorjatussa mallissa: HR (95 prosentin luottamusväli): 1,22 (0,82–1,84) (taulukko S4). Arvioimme myös yhteyden seerumin resistiinitason 10 ng/ml:n lisäyksillä ja kuolleisuusriskin välillä useissa potilasalaryhmissä käyttämällä monimuuttuja-sovitettuja Cox-regressioanalyysejä (kuva S2-paneeli A). Samanlaisia yhteyksiä seerumin resistiinipitoisuuden ja korkeamman kuolleisuusriskin välillä havaittiin lähes kaikissa alaryhmissä, vaikka interaktiotestit olivat tilastollisesti merkitseviä joissakin alaryhmissä, mikä osoitti vaikutuksen muuttumisen iän, BMI:n ja seerumin albumiinitasojen mukaan.
Herkkyysanalyysissä arvioimme seerumin resistiinipitoisuuksien ja kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden välisen yhteyden. Laadullisesti samankaltaisia assosiaatioita löydettiin käyttämällä vaihtoehtoisena tuloksena kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta (kuvat 2, 3-paneeli b, S2-paneeli b ja taulukot S2–S4). Samanlaiset tulokset havaittiin useiden imputaatioiden jälkeen (taulukko S3). Samanlaisia trendejä havaittiin kilpailevissa riskiregressiomalleissamme (taulukko S5).
Siirteen menetys
Potilailla, joilla oli alin seerumin resistiinitertiili, erottui varhain siirteen eloonjäämiskäyrässä vastaavista korkeammissa seerumin resistiinitertiileissä (kuvio 3 paneeli c). Siirteen menetyksiä oli 201, ja tapahtumatiheys oli 40/1000 potilasvuotta (95 prosentin luottamusväli: 35–46), mikä korreloi positiivisesti seerumin korkeampien resistiinitasojen kanssa (taulukko S2).
Kuvion 4 paneeli C osoittaa vahvan lineaarisen ja positiivisen yhteyden seerumin resistiinitason ja siirteen menettämisen riskin välillä käyttämällä murtopolynomeja ja kuutiosplineitä. Jokainen 10 ng/ml korkeampi seerumin resistiinitaso liittyi 71 prosenttia suurempaan siirteen menetyksen riskiin (HR [95 prosentin luottamusväli]: 1,71 [1,54–1,89]), ja tämä yhteys pysyi laadullisesti samana jopa sen jälkeen, kun sekaannuksia oli korjattu. täysin säädetty malli: HR (95 prosentin CI): 1,71 (1,49–1,96) (kuva 2, taulukko S3).
Verrattuna alimman seerumin resistiinitertiilitason potilaisiin, keskimmäisessä kolmanneksessa olevilla potilailla oli 53 prosenttia suurempi siirteen menetyksen riski (HR [95 prosentin luottamusväli]: 1,53 [0,99–2,36]), kun taas korkeimman kolmannen asteen potilailla tertiilillä oli kolminkertainen riski: HR (95 prosentin luottamusväli) 3,06 (2,03–4,60) monimuuttuja-oikaistuissa malleissa (taulukko S4). Samanlaiset tulokset havaittiin useiden imputaatioiden jälkeen (taulukko S3). Samanlaiset yhteydet korkeampien seerumin resistiinitasojen ja suuremman siirteen menetyksen riskin välillä havaittiin melkein kaikissa alaryhmissä (kuva S2-paneeli C).
Keskustelu
Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen havainnollinen kohorttitutkimus, joka osoittaa, että korkeammat seerumin resistiinitasot liittyvät riippumattomasti haittavaikutuksiin suuressa kohortissa vallitsevia.munuainenelinsiirron saajat. Oletimme, että korkeammat resistiinitasot liittyivät korkeampaan kuolleisuuden ja siirteen menetyksen riskiin. Yleisessä kohortissamme korkeampi seerumin resistiinitaso liittyi korkeampaan kuolleisuusriskiin sekä säätämättömissä että täysin säädetyissä malleissa. Jokainen 10 ng/ml seerumin resistiinipitoisuuden nousu liittyi 33 prosenttia korkeampaan kuolleisuusriskiin säätämättömissä malleissa ja 21 prosenttia korkeampaan kuolleisuusriskiin säätöjen jälkeen.
Seerumin resistiinitasot osoittivat vahvaa negatiivista korrelaatiota jäännössiirteen toiminnan kanssa ja heikosti positiivista yhteyttä tulehdusmerkkiaineisiin, kun taas seerumin resistiinin ja ruumiinpainon tai diabeteksen välillä ei havaittu yhteyttä. Kohonneille seerumin resistiinitasoille on kaksi mahdollista selitystämunuainenelinsiirron vastaanottajapopulaatio, johon sisältyy (i) heikentynyt resistiinin erittyminen munuaisten kautta ja (ii) sytokiinien aiheuttama lisääntynyt resistiinin synteesi. Samanlaisia yhteyksiä seerumin resistiinin, munuaisten toiminnan ja tulehduksen välillä on havaittu aikaisemmissa tutkimuksissa [29]. Axelsson et ai. [30] tutki resistiinin roolia 239 kroonista munuaistautia sairastavalla yksilöllä ja havaitsi resistiinin voimakkaita assosiaatioita GFR:n ja tulehdusmarkkerien kanssa. Malyszko et ai. [29] osoittivat, että hemodialyysipotilailla, joilla on jäännösmunuaisten toiminta, on merkittävästi alhaisemmat resistiinitasot kuin niillä, joilla ei ole jäännösmunuaisten toimintaa, mikä tukee hypoteesia, että resistiini erittyy munuaisten kautta. Tietojemme mukaan vain yhdessä tutkimuksessa on arvioitu näitä assosiaatioita munuaisensiirron saajilla [18]. 80 elinsiirron vastaanottajan joukossa Malyszko et ai. [18] havaitsivat, että resistiini liittyi sekä eGFR:ään että tulehdusmarkkereihin, kuten CRP ja IL-6. Marougan et al. [31], resistiini voisi olla mekaaninen linkki proteiini-energian haaskausoireyhtymän ja tulehduksen välillä, jossa potilailla, joilla on alhaisempi painoindeksi, on korkeampi tulehdustekijöiden taso sekä resistiinitasot. Tutkimuksessamme havaitsimme vain heikkoja assosiaatioita näihin tulehdusmarkkereihin, kun taas yhteys munuaisten jäljellä olevaan toimintaan oli näkyvämpi.
Kohortissamme oli myös vahva yhteys korkeamman seerumin resistiinitason ja korkeamman kuolinriskin välillä. Jokaiseen 10 ng/ml korkeampaan seerumin resistiiniin liittyi 17 prosenttia korkeampi kuolemanriski myös sen jälkeen, kun se oli mukautettu hämmentäviin tekijöihin, kuten sosio-demografisiin parametreihin, jäännösmunuainentoiminta, ravitsemukselliset/tulehdusparametrit, liitännäissairaudet ja siirtoon liittyvät yhteismuuttujat. Tuloksemme ovat samanlaisia kuin mitä äskettäin kuvattiin erityyppisissä heterogeenisissä populaatioissa meta-analyysissä, vaikka kaikki tutkimukset eivät havainneet resistiinin ja kuolleisuuden yhteyttä [32,33]. On olemassa useita erilaisia reittejä, jotka voivat selittää resistiinin ja kuoleman välisen yhteyden. Ensinnäkin seerumin resistiinin lisääntyminen voi johtaa kuolemaan kardiovaskulaaristen prosessien kautta. Prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa seurattiin 6 vuotta, Frankel et al. [34] havaitsivat, että korkeammat resistiinitasot liittyivät suurempaan sydämen vajaatoiminnan riskiin. Samanlaisia tuloksia löydettiin Weikertin et al. [15], joka havaitsi, että korkeimman resistiinikvartiilin potilailla oli kaksi kertaa suurempi sydäninfarktin riski verrattuna alimman kvartiilin potilaisiin. Useat tutkimukset ovat tutkineet resistiinin yhteyttä kuolleisuuteen potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, vaikka yhtäkään ei ole tehty munuaisensiirtopopulaatioissa. Spoto et ai. [35] tutki resistiinin yhteyttä sekä kaikista syistä että sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen 231 potilaalla, joilla oli ESRD. Vahvat yhteydet havaittiin seerumin resistiinin ja kuolleisuuden välillä, vaikka seerumin adiponektiini oli voimakas tämän suhteen vaikutuksen modifioija. Sitä vastoin Chung et ai. [36] raportoi, että alhaisin seerumin resistiinitaso liittyi korkeimpaan sairaalahoitoon hemodialyysipotilaiden keskuudessa. Eläintutkimuksissa Zhang et ai. [37] havaitsivat, että korkeammat resistiinitasot aiheuttivat sydänlihaksen toimintahäiriöitä ja että resistiinin erilaiset molekyyli- ja verisuonivaikutukset voivat johtaa sepelvaltimotautiin, munuaisvaurioihin sekä siirteen menettämiseen. Lisätutkimuksia tarvitaan seerumin resistiinin, sydän- ja verisuonitautien ja kuoleman välisen yhteyden taustalla olevien mekanismien määrittämiseksi.
Toinen uusi havainto tutkimuksessamme oli yhteys lisääntyneen seerumin resistiinipitoisuuden ja suuremman siirteen menettämisen riskin välillä populaatiossamme. Vaikka useat tutkimukset ovat tutkineet yhteyttä resistiinin jamunuainenaiempia tutkimuksia ei ole tutkittu resistiinin yhteyttä siirteen menettämiseen [38]. Kuten aiemmin mainittiin, seerumin resistiinitasot osoittavat vahvaa korrelaatiota tulehdusmerkkiaineiden kanssa ja niillä voi mahdollisesti olla tärkeä rooli endoteelin toiminnassa. Resistiini itsessään tehostaa tulehduksellisten sytokiinien synteesiä makrofageissa ja in vitro -kokeissa. Resistiinin on osoitettu liittyvän soluadheesiomolekyylien (VCAM, ICAM, MCP) korkeampaan ilmentymiseen [5,7]. Lisäksi Calabro et ai. [6] on havainnut, että lisääntyneillä resistiinitasoilla on annosriippuvainen yhteys sileän lihaksen proliferaatioon ja monosyyttien verisuonten infiltraatioon ihmisen aortan sileissä lihassoluissa. Lisäksi Verma et ai. [39] havaitsi, että resistiini stimuloi endoteliinin-1 ja typpimonoksidin vapautumista endoteelisoluissa. Resistiinin ja endoteliinin välistä yhteyttä{7}} tutkittiin myös kliinisessä tutkimuksessa. [40] Kaikki nämä verisuoni- ja tulehdusvaikutukset voivat johtaa endoteelin toimintahäiriöön, glomeruloskleroosiin ja tubulointerstitiaaliseen fibroosiin, mikä johtaa suurempaan siirteen menettämisen riskiin.
Löytöjemme mahdollinen kliininen merkitys munuaisensiirron saajille ei ole tässä vaiheessa heti selvä. Äskettäin in vitro -tutkimukset ovat ehdottaneet, että statiinien käyttö voisi alentaa resistiini- ja TNF-alfa-tasoja ja estää siirteen menetystä tai sydän- ja verisuonitauteja; hiljattain tehty kliininen tutkimus ei kuitenkaan tukenut tätä hypoteesia [41,42]. Toisaalta statiinit, kuten fluvastatiini, jotka alentavat resistiinipitoisuutta, ovat osoittaneet positiivisen vaikutuksen munuaisensiirtopopulaatioiden tuloksiin [7,43,44]. Toinen lupaava lääkeryhmä sisältää tiatsolidiinidionit, joiden on osoitettu estävän resistiinin synteesiä in vitro [45]. Vielä ei kuitenkaan ole osoitettu, että resistiinitasojen alentaminen lääkkeillä voi suoraan parantaa tuloksia munuaisensiirtopopulaatiossa.
Tutkimuksemme vahvuus sisältää laajan kohortin tutkimisenmunuainenelinsiirtojen vastaanottajat, suhteellisen pitkä seuranta-aika ja minimaaliset puuttuvat tiedot protokollan mukaisen tutkimussuunnitelman ja tiedonkeruun vuoksi. Lisäksi analyysimme osoittivat tärkeitä resistiini-kuolleisuus-assosiaatioon vaikuttavia tekijöitä, kuten jäännössiirteen toimintaa ja tulehdusmarkkereita. Parhaan tietomme mukaan tutkimuksemme on ensimmäinen, joka tutkii seerumin resistiinin yhteyttä kuolleisuuteen ja siirteen menettämiseen.munuainenelinsiirron saajat.
Tutkimuksemme tuloksia pitäisi lieventää joillakin mahdollisilla rajoituksilla. Yksi tämän tutkimuksen suurimmista rajoituksista oli, että seerumin resistiinitaso mitattiin vain kerran lähtötasolla; siksi meillä ei ollut kykyä seurata seerumin resistiinitasojen muutoksia ajan mittaan ja suorittaa ajasta riippuvaa analyysiä. Lisäksi meillä ei ole suoritettu seerumiresistiinimittauksia ennenmunuainenelinsiirtoa, joten emme voineet mukauttaa näitä arvoja malleissamme. Lisäksi vallitsevaa kohorttia on käytetty arvioimaan seerumin resistiinin ja tulosten välistä yhteyttä, mikä olisi voinut aiheuttaa valintaharhaa. Lisäksi meillä ei ole tietoa proteinuriasta, joka voisi olla tärkeä hämmentäjä. Lisäksi malleja voitiin säätää vain tunnistettujen sekatekijöiden mukaan, joista meillä oli saatavilla tietoja. Siksi emme voi sulkea pois jäännössekoitusta. Tietojen rajoitusten vuoksi emme voineet analysoida seerumin resistiinin ja syyspesifisen kuolleisuuden välisiä yhteyksiä.
Johtopäätökset
Suhteellisen suuressa ja nykyaikaisessa, lähes tuhannen joukossammemunuainenSiirteen saajilla havaitsimme, että seerumin resistiini osoitti kohtalaista tai voimakasta yhteyttä siirteen jäännöstoimintoon ja heikkoja korrelaatioita tulehdusmerkkiaineiden kanssa. Lisäksi raportoimme vahvoista, lineaarisista yhteyksistä seerumin resistiinitason ja kliinisten tulosten, kuten kuolleisuuden ja siirteen menetyksen, välillä. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, voivatko seerumin resistiinipitoisuutta vähentävät hoidot vaikuttaa suotuisasti tuloksiinmunuainenelinsiirron saajat.
Tekijyys
KN: osallistui tietojen analysointiin, tietojen tulkintaan ja käsikirjoituksen kirjoittamiseen. AU: osallistui tiedon keräämiseen ja käsikirjoituksen kirjoittamiseen. MEC: osallistui tiedon keräämiseen ja käsikirjoituksen kirjoittamiseen. AR: osallistunut dataan.
kerääminen ja käsikirjoituksen kirjoittaminen. CPK: osallistui tietojen tulkintaan ja käsikirjoituksen kirjoittamiseen. ZM: osallistui käsikirjoituksen kirjoittamiseen. CMR: osallistui käsikirjoituksen kirjoittamiseen. IM: osallistui tiedonkeruuun, osallistui tietojen tulkintaan ja käsikirjoituksen kirjoittamiseen. MZM: osallistui tiedonkeruuun, osallistui tietojen analysointiin, tietojen tulkintaan ja käsikirjoituksen kirjoittamiseen.
Rahoitus
Tätä tutkimusta tuki Valtion tutkimusrahaston (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KPHUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09), unkarilainenMunuainenSäätiö, Unkarin hypertensioyhdistys, Unkarin nefrologiayhdistys ja lääketieteen ehkäisysäätiö. MZM sai apurahoja kansalliselta kehitysvirastolta (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) tutkimus- ja teknologisen innovaation rahastolta, ja sitä tuki myös UnkariMunuainensäätiö.
Kiitokset
Kirjoittajat kiittävät potilaita ja henkilökuntaa Semmelweis-yliopiston transplantaatio- ja kirurgian osastolla, Budapest, Unkari
Viitteet
1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et ai. Resistiinihormoni yhdistää lihavuuden diabetekseen. Luonto 2001; 409: 307.
2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK, et ai. Ihmisen rekombinanttiresistiiniproteiinilla on taipumus aggregoitua muodostamalla molekyylien välisiä disulfidisidoksia. Biochemistry 2003; 42: 10554.360
3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Resistiiniperheen hormonien disulfidiriippuvainen multimeerinen kokoonpano. Tiede 2004; 304: 1154.
4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Resistiinin rooli liikalihavuudessa, insuliiniresistenssissä ja tyypin II diabeteksessa. Clin Sci (Lontoo) 2005; 109: 243.
5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD, et ai. Resistiinin mahdollinen rooli aterogeneesissä. Ateroskleroosi 2005; 182: 241.
6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistiini edistää sileän lihaksen solujen lisääntymistä aktivoimalla solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi 1/2 ja fosfatidyyli-inositoli 3- kinaasireittejä. levikki 2004; 110: 3335.
7. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistiini on ateroskleroosin tulehdusmerkki ihmisillä. levikki 2005; 111: 932.
8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Plasman resistiinipitoisuuksien, tulehduksellisten kemokiinien ja metabolisen oireyhtymän komponenttien välinen suhde aikuisilla. Metabolism 2008; 57: 494.
9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et ai. Seerumin resistiini (FIZZ3) -proteiini on lisääntynyt lihavilla ihmisillä. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.
10. Asano H, Izawa H, Nagata K, et ai. Plasman resistiinipitoisuus määräytyy resistiinigeenin yleisten varianttien perusteella ja liittyy metabolisiin ominaisuuksiin ikääntyneessä japanilaisessa populaatiossa. Diabetologia 2010; 53: 234.
11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D, et ai. Resistiini liittyy tulehduksen biomarkkereihin, kun taas kokonais- ja suurimolekyylipainoinen adiponektiini liittyy tulehduksen, insuliiniresistenssin ja endoteelin toiminnan biomarkkereihin. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.
12. Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Resistiini tulehduksellisissa ja rappeuttavissa reumasairauksissa. Resistiinin ja nivelreuman välinen suhde helpottaa etenemistä. Z Rheumatol 2013; 72: 594.
13. Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Leptiinin, adiponektiinin, resistiinin ja greliinin verenkierrossa olevat tasot tulehduksellisessa suolistosairaudessa. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.
14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin lisää lipidien kertymistä ja CD36:n ilmentymistä ihmisen makrofageissa. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 376.
15. Weikert C, Westphal S, Berger K, et ai. Plasman resistiinitasot ja sydäninfarktin ja iskeemisen aivohalvauksen riski. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.
16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Resistiinin yhteys sydämen vajaatoimintaan ja kuolleisuuteen potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti: tiedot sydän- ja sielututkimuksesta. J Card Fail 2011; 17:24.
17. Lee SH, Ha JW, Kim JS, et ai. Plasman adiponektiini- ja resistiinitasot kuolleisuuden ennustajina potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti: tiedot infarktin ennustetutkimusrekisteristä. Coron Artery Dis 2009; 20:33.