Erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin ja munuaisten toiminnan välisen suhteen arvioiminen Mendelin satunnaistamista käyttämällä japanilaisessa yhteisöpohjaisessa J-MICC-tutkimuksessa

TULOKSET

Taulukko 1 näyttää perustiedotCRP- ja eGFR-aineistojen ominaisuudet. Osallistujien keski-iät eivät eronneet merkittävästi CRP-aineiston (55,5; standardipoikkeama [SD], 9,6) ja eGFR-aineiston (55,1; SD, 9,2) välillä, ja lähes puolet koehenkilöistä oli naisia ​​molemmissa aineistoissa (CRP: 64,7 % ja eGFR: 53,4 %). Hs-CRP-tasojen ja eGFR:n mediaani- ja kvartiiliväli [IQR] oli 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) ja 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi LUONNOLLISTA ORGAANIISTA CISTANKSIUUTEtta, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUUNAISTEN TOIMINTAAN

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Instrumentaalimuuttujien ja perustason hs-CRP:n väliset assosiaatiot

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 ja 22,5), mikä osoitti, että kaksi IV:tä täytti merkityksellisyysoletuksen kriteerin. Neljä SNP:tä IVCRP:ssä ja kolme SNP:tä IVAsianissa selittivät 3,4 % ja 3,9 % hs-CRP:n vaihtelusta, vastaavasti.

Perinteinen hs-CRP:n ja eGFR:n välisen yhteyden analyysi

Ennen MR-analyysiä suoritimme tavanomaisen tilastollisen analyysin hs-CRP:n ja eGFR:n välisestä poikkileikkausyhteydestä. Niistä 1 598 osallistujasta, jotka olivat käytettävissä sekä hs-CRP:n että eGFR:n avulla, ln(hs-CRP) liittyi vahvasti ln(eGFR) -syötteeseen (= −0.{{10} }15; 95 %:n luottamusväli [CI], -0,024 - -0,007; P=3,26 × 10-4 ) sukupuolen, iän ja tutkimuskohteiden mukauttamisen jälkeen. Sirontakäyrä ln(hs-CRP)- ja ln(eGFR)-assosiaatiolle on esitetty kuvassa 2.

Kaksi näyte

MR-analyysi IVCRP:tä käyttämällä geneettisesti määritetty hs-CRP ei liittynyt merkitsevästi eGFR:ään IVW-menetelmässä (arvio ln(hs-CRP)=0.000; 95 % CI, −0.019 - 0.020; P {{10}}.97) (Kuva 1, mustat lohkot). IVW-menetelmän tuloksen mukaisesti syy-yhteyttä ei löydetty WM-menetelmässä (arvio ln(hs-CRP) 1 yksikköä kohti=−0.0{{ 39}}3; 95 % CI, −0.019 - 0,014, P=0.77) ja MR-Egger-menetelmä (arvio 1 yksikköä kohti ln(hs) -CRP)=-0,008; 95 % CI, -0,058 - 0,042 P=0,75); MR-Egger-menetelmällä arvioitu leikkauspiste oli todennäköisesti nolla (arvio, 0,003; 95 % CI, -0,011 - 0,016; P=0,71). IVRP:tä käyttävä sirontakaavio esitetään eKuvassa 3A

Kuva 1. Kahden otoksen MR-tutkimuksen tulokset käyttämällä kahta erilaista IVCRP:tä ja IVAsian-injektiota. Vaikutuskoot hs-CRP:n (X) ja eGFR:n (Y) väliseen syy-suhteeseen arvioitiin kolmella eri MR-menetelmällä. Arviot eGFR:stä esitetään log(hs-CRP) 1 yksikön lisäystä kohti. Punaiset lohkot ja kiinteät viivat osoittavat arviot ja 95 % CI:n IVAsianilla, kun taas mustat lohkot ja kiinteät viivat osoittavat arvioita ja 95 % CI:tä IVAsianilla. CI, luottamusväli; eGFR, arvioitu glomerulussuodatusnopeus; hs-CRP, korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini; IV, instrumentaalinen muuttuja; MR, Mendelin satunnaistaminen.

KESKUSTELU

Arvioimme geneettisesti määrätyn tulehduksen ja munuaisten toiminnan välistä syy-yhteyttä käyttämällä MR-lähestymistapoja japanilaisessa populaatiossa. Tässä tutkimuksessa käytimme neljää ja kolmea SNP:tä eri geneettisinä instrumentteina (IVCRP ja IVAsian). Kumpikaan kahdesta hs-CRP:n instrumentaalisesta muuttujasta ei liittynyt eGFR-tasoihin kahden näytteen MR-analyysissä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tässä populaatiossa ei ole merkittävää syy-yhteyttä hs-CRP:n ja eGFR:n välillä.

Havaitsimme, että ICCRP ei liittynyt merkitsevästi eGFR:ään, mikä viittaa siihen, ettei geneettisesti määrätyn tulehduksen ja munuaisten toiminnan välillä ole syy-yhteyttä. Tässä tutkimuksessa käytimme neljää SNP:tä (rs3093077, rs1205, rs1130864 ja rs1800947) CRP-geenissä instrumentaalimuuttujina. Aiemmassa tutkimuksessa kerrottiin, että nämä neljä SNP:tä valittiin joukoksi merkitseviä SNP:itä CRP-geenissä.17 Eräs aiemmista valkoihoisilla tehdyistä MR-tutkimuksista raportoi, että geneettisesti määritetty CRP ei liittynyt merkitsevästi kreatiniinipohjaiseen eGFR:ään (=0 0,004; 95 % CI, -0,01 - 0,02). Mielenkiintoista on, että tässä aiemmassa tutkimuksessa käytettiin samaa SNP-sarjaa (IVCRP) kuin tässä tutkimuksessa, ja IV:n vaikutuskoko eGFR:ään oli samanlainen kuin tässä tutkimuksessa havaittu. Siksi tämä geneettisesti määrättyjen CRP-tasojen ja eGFR:n välinen merkityksetön yhteys on todennäköisesti johdonmukainen eri etnisissä ryhmissä.

ICCRP:n SNP:t valittiin alun perin eurooppalaisista syntyperäisistä yksilöistä. Lisäksi tiedetään hyvin, että Aasian väestön CRP-taso oli alhaisempi kuin valkoihoisilla.31 Siksi yritimme kehittää aasialaisille spesifistä IV:tä ja valitsimme kolme löydettyä CRP:hen liittyvää SNP:tä (rs3093068, rs7553007 ja rs7310409). aiemmissa GWAS:issa aasialaisissa populaatioissa.18–20 Ei kuitenkaan havaittu näyttöä siitä, että IVAsian olisi liittynyt eGFR:ään tutkimuspopulaatiossa.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), tulokset olivat todennäköisesti empiirisesti todennettavissa merkityksellisyysoletuksen suhteen. Ottaen huomioon, että valitsimme tärkeimmät merkittävästi assosioituneet SNP:t CRP:n IV:iksi, jotka eivät liittyneet munuaisten toimintaan, geneettisesti määritetyn CRP:n vaikutus munuaissairauden riskiin voi olla suhteellisen rajallinen verrattuna tämän monimutkaisen sairauden moniin riskitekijöihin.32 ,33

Toinen MR-analyysin keskeinen oletus on poissulkemisrajoitusoletus.34 Tämä metodologinen tarkastelu esitti useita skenaarioita, jotka rikkoivat tätä oletusta (esim. riittämätön fenotyypin määritelmä ja ajassa vaihteleva altistuminen). Skenaarioissa, joissa fenotyypin määrittely ja mittausvirhe oli riittämätön, käytimme altistumismuuttujana hs-CRP-tasoja. Tämä on selkeä altistumisen määritelmä ja voi johtaa pienempään mittausvirheeseen verrattuna kyselylomakkeeseen perustuvaan fenotyypitykseen. LD:n esiintymisen skenaariossa suljemme huolellisesti pois jommankumman SNP:n LD:stä, mikä näyttää ratkaisneen ongelman riittävästi. Ajassa vaihtelevan altistumisen ja käänteisen syy-seuraussuhteen skenaariot liittyvät läheisesti toisiinsa ja ovat yleensä huolestuttavia retrospektiivisissä tapauskontrollitutkimuksissa, joissa altistumistiedot kerätään tulosten diagnosoinnin jälkeen. Kuten edellä, olemme käsitelleet nämä ongelmat asianmukaisesti, tai analyysillämme ei ole merkittäviä mahdollisuuksia vastata näihin skenaarioihin. Näiden skenaarioiden lisäksi horisontaalinen pleiotropia voi rikkoa poissulkemisrajoitusoletusta. IVAsian koostui SNP:istä paitsi CRP-geenissä myös HNF1A:ssa. Vaikka aiemmat tutkimukset ehdottivat, että HNF1A:n SNP:llä voi olla muita pleiotropioita, 35–37 herkkyysanalyysit (MR-Egger- ja WM-menetelmät) tässä tutkimuksessa osoittavat, että keskimääräinen horisontaalinen pleiotrooppinen vaikutus (tunnetaan nimellä suuntapleiotropia) ei vääristä IVW-arviota.

Tämän tutkimuksen tärkein vahvuus on se, että käytimme Aasian väestölle ominaista IV:tä. Koska CRP-taso on erilainen kussakin populaatiossa, IVAsianin rakentaminen voi tarjota mielekkään lähestymistavan kausaaliseen päättelyyn Aasian väestössä. Tässä tutkimuksessa on myös rajoituksia, joista on keskusteltava. Ensinnäkin loimme IVAsianin tässä tutkimuksessa, mutta tutkimme yhteyttä vain japanilaisessa populaatiossa. Siksi on epäselvää, onko tämä tulos johdonmukainen aasialaisten ryhmien välillä. Lisätutkimuksia tarvitaan tämän yhteyden tutkimiseksi muissa Aasian populaatioissa. Toiseksi IV:issä käytettyjen SNP:iden määrä oli pieni. Molemmat IV:t täyttivät IV:n relevanssioletuksen MR:ssä, mutta olivat suhteellisen heikkoja. Koska veren CRP-tasojen vaihtelu on suhteellisen pieni ja ihmisympäristöissä on useita muita CRP:n määrääviä tekijöitä, kuten bakteeri-infektiot tai muut tulehdustaudit, jotka eivät johdu perinnöllisistä CRP-tasoista, geneettisesti määrättyjen veren CRP-tasojen vaikutus voi olla rajoitettu ihmisen munuaissairauden kehittyminen. Mahdollisesti mitä suurempi SNP:iden määrä IV:ssä, sitä suurempi on altistuksen selitetty varianssi. Päinvastoin, SNP:iden lisääntyessä IV:ssä pleiotrooppiset vaikutukset myös lisääntyvät. Äskettäisessä artikkelissa tutkija ehdotti, että ei ollut tarvetta sulkea pois SNP:itä, joilla on pleiotrooppisia vaikutuksia.37,38 Tässä tutkimuksessa asetimme kuitenkin etusijalle SNP:iden valinnan CRP-geenissä selitysasteen (eli IV:n SNP:iden lukumäärän) sijaan. ). Tulevassa tutkimuksessa IV:n valinta on tärkeämpää. Kolmanneksi tutkimuksen otoskoko oli suhteellisen suuri aasialaisissa populaatioissa, mutta tämä otoskoko voi johtaa kahden näytteen MR:n rajoitettuun tehoon (eMaterials 1). Siksi tulos on validoitava suuremmassa tietojoukossa. Lisäksi on vaikea päätellä, ettei hs-CRP:n ja eGFR:n välillä ole syy-yhteyttä, koska perinteisessä analyysissä arvioitu kerroin sisällytettiin MR-menetelmien luottamusväliin. Yhteenvetona voidaan todeta, että nykyiset MR-analyysit tutkivat hs-CRP:n ja munuaisten toiminnan välistä syy-yhteyttä. Kahden näytteen MR-analyysimme kahdella eri IV:llä eivät tukeneet hs-CRP:n kausaalista vaikutusta eGFR:ään tässä populaatiossa.

KIITOKSET

Kirjoittajat haluavat kiittää Kyota Ashikawaa, Tomomi Aoita ja muita Genotyyppisen lääketieteen keskuksen RIKENin genotyyppitutkimuksen laboratorion jäseniä avusta genotyypin määrittämisessä. Kirjoittajat ovat kiitollisia Yoko Mitsudalle ja Keiko Shibatalle Nagoyan yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun ennaltaehkäisevän lääketieteen laitokselta teknisestä avusta ja kiitollisia myös tohtori Hideo Tanakalle Kishiwadan kaupungin kansanterveyskeskuksesta ja tohtori Nobuyuki Hamajimalle. Terveydenhuollon hallinnon laitos, Nagoyan yliopiston lääketieteellinen korkeakoulu J-MICC-tutkimuksen hoitamisesta entisinä päätutkijoina.

Tämän konsortion komitean jäsenet (J-MICC Study Group): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 ja Hiroto Narimatsu19 (jäsenet kirjoittajaluettelossa, paitsi 19 Cancer Control Division, Kanagawa Cancer Prevention Center ja Cancer Cancer Prevention Center , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japani) Rahoitus: Tätä tutkimusta tuki Grants-in-Aid for Scientific Research for Syövän prioriteettialueille [apurahanumero: 17015018] ja Innovative Areas [apurahan numero: 221S0001] ja JSPS KAKENHI Grants [apurahanumerot: 16H06277, 15H02524, 19K21461 ja 19K10659] Japanin opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede- ja teknologiaministeriöltä. Tätä tutkimusta tuettiin osittain BioBank Japan -projektin rahoituksella Japanin lääketieteellisen tutkimuksen ja kehityksen virastolta huhtikuusta 2015 lähtien ja opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede- ja teknologiaministeriöltä huhtikuusta 2003 maaliskuuhun 2015.

Tekijän panokset (nimet on annettava nimikirjaimilla): Kirjoittajien vastuut olivat seuraavat - KW valvoi tätä yhteistä kohorttitutkimusta; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW ja J-MICC Study Group suoritti tutkimuksen kussakin tutkimuspaikassa; RF-järjestetty data kustakin tutkimuksesta; AH- ja MN-järjestetty data geneettistä analyysiä varten; RF-käsitteellinen ja analysoitu data; RF kirjoitti alkuperäisen luonnoksen; AH, TN, KM, TC ja KW arvioivat käsikirjoituksen kriittisesti tärkeän henkisen sisällön suhteen; RF oli ensisijaisesti vastuussa lopullisesta sisällöstä; ja kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen. Eturistiriidat: Tohtori Nakatochi raportoi Boehringer Ingelheimin apurahoista lähetetyn työn ulkopuolella.

LIITE A. LISÄTIEDOT

Tähän artikkeliin liittyvät lisätiedot löytyvät osoitteesta https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

VIITTEET

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et ai. Geneettinen vaihtelu, C-reaktiivisen proteiinin tasot ja diabeteksen esiintyvyys. Diabetes. 2007; 56:872-878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktiivinen proteiini ja riski sairastua verenpaineeseen. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Tulehdus, aspiriini ja sydän- ja verisuonitautien riski näennäisesti terveillä miehillä. N Engl J Med. 1997; 336: 973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et ai. Tulehdukseen liittyvät mekanismit kroonisen munuaissairauden ennustamisessa, etenemisessä ja tuloksessa. J Immunol Res. 2018; 2018: 2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et ai. Seerumin albumiini ja erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini ovat riippumattomia kroonisen munuaissairauden riskitekijöitä keski-ikäisillä japanilaisilla henkilöillä: verenkiertoriski yhteisötutkimuksessa. J Atheroscler Thromb. 2016; 23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et ai. C-reaktiivisen proteiinin suhde krooniseen munuaissairauteen afrikkalaisamerikkalaisilla: Jacksonin sydäntutkimus. BMC Nephrol. 2010; 11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolinen oireyhtymä, C-reaktiivinen proteiini ja krooninen munuaissairaus ei-diabeettisilla, ei-hypertensiivisillä aikuisilla. Olen J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleroosi - tulehduksellinen sairaus. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et ai. C-reaktiivinen proteiini pahentaa epiteeli-mesenkymaalista siirtymää Wnt= -kateniini- ja ERK-signaloinnin kautta streptososiinin aiheuttamassa diabeettisessa nefropatiassa. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. D-vitamiinilisän vaikutus verenkierrossa olevan erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin tasoon: satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden meta-analyysi. Ravinteet. 2014; 6:2206–2216.