Keinotekoisten elinten asiantuntijat puhuvat keinomunuaisen kehityksen tilasta, haasteista ja mahdollisuuksista

Tällä hetkellä munuaisten vajaatoiminnasta on tullut merkittävä kansanterveysongelma maailmanlaajuisesti. Vuoden 2021 tietojen mukaan noin 4,7 miljoonaa potilasta saa munuaiskorvaushoitoa. Munuaisresurssien puutteen ja muiden tekijöiden vuoksi useimmat munuaisten vajaatoimintapotilaat saavat munuaiskorvaushoitoa hemodialyysillä ja peritoneaalidialyysillä, mutta molemmissa dialyysimuodoissa on haittapuolensa. Hemodialyysillä on huono elämänlaatu ja suhteellisen korkea kuolleisuus. Peritoneaalidialyysin elämänlaatu on korkea ja kuolleisuus suhteellisen alhainen, mutta kustannukset ovat korkeat, ja muutaman vuoden kuluttua peritoneaalidialyysipotilaat saattavat joutua siirtymään hemodialyysihoitoon esimerkiksi teknisen vian vuoksi. Edellä mainituista syistä ihmiset toivovat aina kehittävänsä keinotekoisen munuaisjärjestelmän, joka voi vapauttaa potilaat perinteisen dialyysin puutteista ja lisätä potilaiden autonomiaa, jotta he voivat nauttia normaalista elämästä ja työoikeuksista.

Klikkaa nähdäksesi cistanche tubulosa kapselit munuaissairauksiin

Nature Reviews Nephrology julkaisi 5. kesäkuuta 2023 Euroopan keinomunuaisten kehitystyöryhmän ja keinotekoisten elinten kehitystyöryhmän asiantuntijoiden kirjoittaman katsauksen. Tarkasteltuaan tekomunuaisten nykyiset prototyypit asiantuntijat jakoivat tekomunuaiset kahteen luokkaan, puettavat dialyysikoneet ja biokeinotekoiset munuaiset. Näillä kahdella keinomunuaisella on etunsa ja haittansa, ja mahdollisuudet ja haasteet ovat rinnakkain. Lisäksi uusi puoliläpäisevä kalvoteknologia auttaa keinomunuaisten kehitystä ja jopa parantaa olemassa olevaa hemodialyysitekniikkaa.

Käytettävä dialyysikone

Puettavien dialyysilaitteiden kipupiste on erittäin merkittävä, nimittäin dialysaatin regeneraatio. Esimerkkinä perinteisestä hemodialyysistä, 4 tunnin dialyysi vaatii 120-150l dialysaattia. Potilaat eivät voi kantaa niin paljon dialysaattia mukanaan. Siksi puettavan koneen tulee toteuttaa laite, joka regeneroi jatkuvasti dialysaattia suljetun kierron järjestelmässä.

Tällä hetkellä puettavissa dialyysikoneissa käytetyt dialysaatin regenerointilaitteet sisältävät yleensä kationinvaihtimia/kalvoja, kuten polystyreenihartseja. Ne poistavat kationeja, kuten kalium-, natrium- ja vetyioneja. Ja anionit poistetaan myös erilaisilla menetelmillä, kuten zirkoniumoksidi/polystyreeniemäksellä immobilisoiduilla metalli-ioneilla (kuten rauta tai lantaani) fosfaatin muuttamiseksi emäkseksi. Yllä olevalla menetelmällä voidaan säätää dialysaatin pH-arvoa ja näin palauttaa potilaan happo-emäs- ja ionitasapaino. Orgaanisten liuenneiden aineiden poistamisessa yleisesti käytetty menetelmä on aktiivihiilen adsorptio. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 81 prosenttia dialysaatissa esiintyvistä orgaanisista ureemisista liuenneista aineista on adsorboitunut aktiivihiileen, mukaan lukien proteiineihin sitoutuneet liuenneet aineet.

Aktiivihiiltä ei kuitenkaan voida käyttää urean poistamiseen, koska aktiivihiilen affiniteetti ureaan on melko alhainen ({{0}},1–0,2 mmol/g yleensä) ja urean saanto on muita korkeampi. orgaaniset ureemiset liuenneet aineet. Siksi poistamiseen on käytettävä muita menetelmiä, kuten entsymaattista hydrolyysiä, sähkökemiallista hajoamista ja adsorptiota.

1 Entsymaattinen hydrolyysi

Ureaasihydrolyysi on erittäin tehokas strategia, 30–50 g aktiivista ureaasia voi poistaa kokonaan 4 tunnin dialyysien aikana tuotetun urean. Kuitenkin urean hajoaminen tuottaa ammoniumia, joka on myrkyllisempää. Zirkoniumfosfaatti voi sitoa ammoniumia, mutta samaan aikaan zirkoniumfosfaatti voi myös poistaa kokonaan kalsium-, magnesium- ja kaliumionit dialysaatista, mikä vaatii uudelleeninfuusion. Tämä kuitenkin lisää dialyysilaitteen kokoa ja painoa. Jos uudentyyppinen puoliläpäisevä kalvo pystyy adsorboimaan vain ammoniumia, entsymaattista hydrolyysimenetelmää voidaan käyttää laajalti.

2 Sähkökemiallinen hajoaminen

Teoriassa sähkökemiallinen hajoaminen voisi mahdollistaa urean suoran muuntamisen typeksi ja hiilidioksidiksi. Nämä kaksi ainetta eivät ole myrkyllisiä ja ne voidaan päästää suoraan ilmakehään. Sähkökemiallisella hajoamismenetelmällä voidaan kuitenkin myös muuttaa veren kloridi-ioneja hypokloriitiksi, ja lisähapettuessa voi muodostua nitriittiä, nitraattia, ammoniumia jne. Lisäksi elektrolyysin vaatima jännite ja teho ovat kipupisteitä myös puettavissa dialyysikoneissa.

Muiden elektrodimateriaalien kokeileminen näyttää parantavan edellä mainittuja kipukohtia. Grafiitti, nikkeli-kupariseos ja titaanidioksidi ovat kaikki hyviä ratkaisuja. Neutraaleissa tai lievästi alkalisissa olosuhteissa yllä olevat elektrodit voivat hapettaa/elektrolysoida ureaa, jolloin muodostuu vähemmän myrkyllisiä aineita. Kuitenkin, pystyvätkö edellä mainitut elektrodit toimimaan paremmin monimutkaisissa ja vaihtelevissa ja käytetyissä dialysaattiympäristöissä, vaatii vielä lisää tutkimusta.

3 adsorptio

Tällä hetkellä adsorptio näyttää olevan paras menetelmä urean erottamiseen dialysaatissa. Adsorptio voidaan jakaa kemialliseen adsorptioon (kovalenttinen sidos) ja fysikaaliseen adsorptioon (vetysidoksen muodostama dipolivuorovaikutus), jossa kemiallinen adsorptio on stabiilia, palautumatonta mutta hidasta; fyysinen adsorptio on nopeaa mutta epävakaa. Tällä hetkellä jotkin seokset ja uudet materiaalit voivat parantaa yllä olevia kipupisteitä. Kitosaani on aine, joka adsorboi ureaa fysikaalisella adsorptiolla. Vaikka kitosaanin adsorption sitoutumisvoima on alhainen (vain 0,2 mmol/g), metalli-ionien, kuten kupari-ionien, kanssa kompleksin muodostamisen jälkeen sitoutumisvoima voi nousta arvoon 4,4 mmol/g.

Lisäksi polystyreenininhydriinistä, polyeetterisulfonista ja polyvinyylipyrrolidonista koostuva sekoitettu pohjakalvo (MMM) osoitti myös hyvää sitoutumisvoimaa. MMM:n adsorptioperiaate on kemiallinen adsorptio plus fysikaalinen adsorptio, jolla on suuri nopeus ja stabiilisuus. On syytä huomata, että MMM:n adsorptiokapasiteetti on suurin 70 asteessa. Siksi, kuinka saada MMM:stä suurempi adsorptiokapasiteetti 37 asteessa, on vielä tutkittava.

biokeinotekoinen munuainen

Biokeinotekoinen munuainen (BAK) on keinotekoinen munuainen, jossa yhdistyvät biologia ja fysikaalinen kemia. BAK sisältää munuaisten proksimaalisia soluja ja sillä on kuljetus-, aineenvaihdunta- ja hormonitoimintaa, jotka voivat jäljitellä ihmisen munuaistiehyiden toimintaa. Toisin kuin puettavat dialyysikoneet, BAK toimii osittain biologisin menetelmin (solut). Akuutista munuaisvauriosta (AKI) kärsivillä potilailla tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että BAK voi parantaa potilaiden eloonjäämisprosenttia. Suurin ongelma BAK:ssa on kuitenkin solujen hankinta ja varastointi. Jos hoitolaitokset tai niihin liittyvät yritykset eivät pysty ratkaisemaan yllä mainittujen solujen tuotantoa, kuljetusta, varastointia ja tehokasta jakelua, BAK:n saavutettavuus on aina heikko. Lisäksi on myös mahdollista tutkia, miten solujen elinikää voidaan pidentää BAK:n käytön kustannusten alentamiseksi.

Huomautuksia: Potilaan veri kulkee ensin perinteisten dialyysilaitteiden läpi albumiinin, pienten molekyylien ja proteiineihin sitoutuneiden ureemisten toksiinien poistamiseksi, minkä jälkeen se menee biologiseen reaktiolaitteistoon. Bioreaktiolaitteessa tubulussolut imevät takaisin ja kuljettavat osan aineista palauttaen albumiinia ja muita hyödyllisiä aineita kehoon vereen.

Lisäksi BAK:n haaste on miniatyrisointi. Tällä hetkellä puettava BAK on saavuttanut alkumenestyksen eläinmalleissa (munuaiset lampaat/siat). Munuaisettomassa lammasmallissa lampailla ei esiintynyt hylkimistä, ja onnistunut eloonjäämisaika oli yli 7 päivää. Sikamallissa BAK:n implantoinnin jälkeen siat eivät kokeneet hyljintää, ja parantava vaikutus oli ihanteellinen.

Uusi dialyysikalvo

Aivan kuten ilmailuteknologia parantaa lopulta siviiliteknologiaa. Äärimmäisiin olosuhteisiin suunniteltu keinotekoinen munuaisjärjestelmä (miniatyrisointi, alhainen energiankulutus, pieni määrä dialysaattia jne.) edisti lopulta dialyysikalvojen kehitystä ja jopa optimoi olemassa olevaa hemodialyysitekniikkaa.

1 polymeerikalvo

Pidentää dialyysilaitteen käyttöikää ja vähentää potilaiden tarvetta vaihtaa dialyysikoneen osia. Tutkijat ovat kamppailleet dialyysikalvojen biologisen yhteensopivuuden kanssa. Polymeerikalvot ovat tehokas idea. Polyvinyylialkoholilla ja kitosaanilla modifioitu polyvinylideenifluoridikalvo voi parantaa tehokkaasti biologista yhteensopivuutta. Toinen ajattelutapa on, että argatrobaanin tai hydrofiilisten aineiden lisääminen polysulfonikalvoon voi vähentää tromboosiriskiä ja lisätä hemodialyysin turvallisuutta.

2-nanometrinen piipohjainen kalvo

Perinteisillä piipohjaisilla kalvoilla on huono biologinen yhteensopivuus, lyhyt käyttöikä ja ne ovat alttiita veritulppien muodostumiselle. Elektronisen tekniikan, erityisesti fotolitografiakoneiden, kehittyessä nanopiipohjaisten kalvojen hienovalmistus ei kuitenkaan ole enää vaikeaa. Nanosilica-pohjaiset kalvot voisivat olla in vivo hemodialyysilaitteiden kynnyksellä. Vuonna 2022 nanopiipohjainen kalvohemodialysaattori istutettiin onnistuneesti sioihin. Tämä hemodialyysilaite voi suorittaa hemodialyysin automaattisesti. Sen kreatiniini- ja ureapuhdistumat vastaavat perinteisiä kuitudialysaattoreita, mutta veren virtausnopeus on vain 1/20. Veripumppua ei siis enää tarvita. Veren virtaus saavutetaan fysiologisella valtimo-laskimopaine-erolla. Lisäksi tämän tyyppisiin hemodialyyseihin voidaan integroida elektronisia antureita ja mikromoottorijärjestelmiä yhdistettynä 5 × 5 m2:n piisiruun, joka voi luoda moniparametrisen lääketieteellisen seurantajärjestelmän hemodialyysin tilanteen seuraamiseksi reaaliajassa, mikä on suotuisaa. yksilölliseen hoitoon.

3 ionia reabsorboitunut

AWEDI on ionit uudelleenabsorboitu, joka yhdistää ioninvaihtohartsin, ioninvaihtokalvon ja syötetyn jännitteen selektiivisen ionien uudelleenabsorption saavuttamiseksi, mikä jäljittelee tehokkaasti munuaistiehyiden toimintaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että AWEDI-järjestelmä voi tehokkaasti imeä takaisin natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumioneja ja jopa glukoosia. AWEDI-järjestelmällä on kuitenkin myös kolme haastetta. Ensinnäkin AWEDI-järjestelmällä on huono kyky poistaa ureemisia myrkkyjä, joiden molekyylipaino on > 180 Da; toiseksi ioninsiirron tehokkuus liittyy jännitteeseen. Jos jännite on liian korkea, vesi voi hajota muodostaen vetyä ja happea; jos jännite on liian alhainen, reabsorptiotehokkuus ei ole korkea; Lopuksi eri kiteiden ioniselektiivisyydessä on suuri ero (jopa 42 prosenttia), ja nämä erot liittyvät AWEDI:n kokoon, dialysaattipitoisuuteen, pH-arvoon ja jopa jännitteeseen.

Keinotekoisen munuaisen / puettavan dialyysilaitteen prototyyppi

Tällä hetkellä PAK:t ja WAK ovat kliinisessä tutkimuksessa käytettyjen tekomunuaisten / puettavien dialyysilaitteiden prototyyppejä, joista WAK on tunnetuin. WAK:n paino on noin 5 kg. Kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että WAK voi toimia yhtäjaksoisesti 4–8 tuntia tai jopa 24 tuntia. WAK voi tarjota tehokkaan ultrasuodatuksen 24 tunnissa, ja urean, kreatiniinin ja fosforin puhdistumanopeus on 17±10, 16±8 ja 15±9ml/min. Kuitenkin 24-h kliinisen tutkimuksen aikana liiallinen hiilidioksidikaasu dialysaatissa ja koagulaatio kehonulkoisessa kierrossa johtivat tutkimuksen ennenaikaiseen lopettamiseen.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Potilailla ei esiintynyt vakavia haittavaikutuksia. Vaikka jotkut potilaat kokivat epämukavuutta vatsassa, he helpottuivat dialysaatin tyhjennyksen tai ulostamisen jälkeen.

Toiset 4 PAK-prototyyppiä on julkaistu ja niihin liittyvä kliininen tutkimus on käynnissä. Näiden PAK-prototyyppien paino on kuitenkin suurempi tai yhtä suuri kuin 10 kg. Siksi se on siirrettävyyden kannalta samanlainen kuin WAK.

Yleensä tekomunuaisten ja BAK:n prototyypit ovat tulleet esiin peräkkäin. Vaikka haasteita on monia, lääketieteen ja muiden tieteenalojen edistyessä nämä haasteet ratkeavat yksi toisensa jälkeen. Lisäksi keinotekoisia elimiä voidaan lisätä mikroanturijärjestelmiin (kuten nestekuormituksen ja tiettyjen veren komponenttien seurantaan) ja yhdistää tekniikoihin, kuten tekoäly, yksilöllisen lääketieteellisen neuvon muodostamiseksi.

Viitteet:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et ai. Kannettavat, puettavat ja implantoitavat keinomunuaisjärjestelmät: tarpeet, mahdollisuudet ja haasteet. Nat Rev Nephrol. 2023 kesäkuuta 5.1–10.