Muistin uudelleenkonsolidoinnin ja uusiutumisen alkoholispesifinen transkriptiodynamiikka Osa 1

Uusiutumista, joka on kriittinen ongelma alkoholiriippuvuudessa, voidaan vaimentaa alkoholiin liittyvien muistojen katkeaminen. Muistojen uskotaan väliaikaisesti epävakaaksi, kun ne palautetaan uudelleenkonsolidointiprosessin aikana.

Alkoholiriippuvuuden ja muistin välinen suhde on kiivasta keskustelunaihe. Monet ihmiset uskovat, että alkoholin väärinkäyttö voi vahingoittaa aivojen toimintaa ja johtaa muistin menetykseen, mutta todellisuus ei ole niin yksinkertainen.

Alkoholi on hermomyrkky, ja liiallinen juominen voi vahingoittaa aivosoluja, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen ja mahdollisiin sairauksiin, kuten muistinmenetykseen. Kohtuullinen juominen voi kuitenkin auttaa muistia. Tutkimukset osoittavat, että yhden tai kahden lasillisen punaviiniä päivittäin juominen voi parantaa kognitiivisia ja muistikykyjä.

Punaviinin ainesosat voivat parantaa verisuonten terveyttä, parantaa verenkiertoa ja lisätä hapen saantia, mikä on erittäin tärkeää aivojen terveydelle. Lisäksi alkoholi voi stimuloida aivosoluja tuottamaan uusia hermosoluja, nopeuttaa hermojen uusiutumisprosessia ja parantaa aivojen yhteyksiä ja oppimiskykyä, mikä parantaa muistia. Mutta tämä toimii vain maltillisesti. Liiallinen juominen voi vahingoittaa aivoja.

Siksi, jos olet alkoholisti ja haluat parantaa muistiasi, on parasta lopettaa juominen tai vähentää juomaasi. Samalla voit varmistaa terveellisen ruokavalion myös syömällä enemmän muistia parantavia elintarvikkeita, kuten soijapapuja, kalaa, sitruunoita, vihreitä vihanneksia jne. ja suorittamalla oikeaa henkistä koulutusta, kuten uusien taitojen oppimista ja kirjojen lukemista. edistää aivojen toimintaa ja muistikykyä. Tämä ei ainoastaan ​​paranna alkoholistien terveyttä, vaan auttaa myös tekemään aivoista terveempiä ja parantamaan elämänlaatua. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Jauhetun lihan teho perustuu sen erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien happo, polysakkaridit, flavonoidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Tässä tarjoamme todisteita ainutlaatuisesta transkription dynamiikasta, joka tukee alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatiota. Hiiren paikanhoitomenetelmällä osoitamme, että alkoholin muistin haku lisää välittömän varhaisten geenien mRNA:n ilmentymistä dorsaalisessa hippokampuksessa ja mediaalisessa prefrontaalikuoressa ja että alkoholin etsintä poistuu haun jälkeisellä epäspesifisellä geenitranskription estolla, tai vähentämällä ARC-ilmentymistä käyttämällä antisense-oligodeoksinukleotideja.

Koska muistojen hakeminen luonnollisesta palkkiosta (sakkaroosista) kuitenkin lisäsi saman välittömän varhaisen geenin ilmentymistä, tutkimme alkoholispesifisiä transkription muutoksia käyttämällä RNA-sekvensointia.

Paljastimme ainutlaatuisen transkription sormenjäljen, jonka alkoholimuistot aktivoivat, koska sakkaroosimuistin haku ei muuttanut tämän plastisuuteen liittyvien geenien joukon ilmentymistä.
Tuloksemme viittaavat siihen, että alkoholimuistit voivat aktivoida kaksi rinnakkaista transkriptio-ohjelmaa: yksi on mukana muistin uudelleenkonsolidaatiossa yleensä ja toinen aktivoituu erityisesti alkoholi-muistin käsittelyn aikana.

JOHDANTO

Alkoholinkäyttöhäiriö (AUD) on haitallinen neuropsykiatrinen sairaus, jolla on vakavia lääketieteellisiä, sosiaalisia ja taloudellisia rasitteita [1], mutta saatavilla olevaa lääkehoitoa on rajoitetusti [2]. Lähes 70 prosentilla potilaista uusiutuminen ensimmäisen vuoden aikana [3], mikä merkitsee uusiutumista suureksi kliiniseksi haasteeksi.

Uusiutumisen laukaisee usein alkoholinhimo, jonka herättävät ympäristöt ja aiemmin alkoholiin liittyvät vihjeet [4]. Siksi alkoholiin liittyvää käyttäytymistä herättävien muistojen häiriön odotetaan vähentävän tai jopa estävän vihjeiden aiheuttamaa uusiutumista [5, 6].
Yhä enemmän hyväksytään, että hyvin konsolidoidut muistit voidaan aktivoida uudelleen noudettaessa.

Haetut muistit käyvät läpi tilapäisen epävakauden ja sitä seuraavan uudelleenvakauttamisen, jota kutsutaan uudelleenkonsolidaatioksi [7–11]. Siten muistin uudelleenaktivointi käynnistää väliaikaisen "uudelleenkonsolidaatioikkunan", joka kestää muutaman tunnin ja jonka aikana muisti on labiili tietyille manipuloinneille [7, 8, 11, 12].

Itse asiassa häiriön lääkemuistojen uudelleen konsolidoitumiseen osoitettiin heikentävän niiden myöhempää ilmentymistä ja vihjeiden aiheuttamaa uusiutumista, mikä tarjoaa mahdollisen strategian uusiutumisen ehkäisyyn [13, 14].

Vaikka uudelleenaktivoituneiden huumemuistien prosessoinnin taustalla olevat tarkat mekanismit eivät ole vielä karakterisoituneet, huume- ja alkoholimuistojen uudelleenkonsolidoinnin osoitettiin yleensä keskeyttävän NMDA [15–17] orbeta-adrenergisten reseptorien [17, 18] eston; tai estämällä proteiinisynteesiä [5, 10, 15].

Viimeaikaisten pelko- ja lääkemuistitutkimusten mukaan muistin uudelleen vahvistaminen vaatii proteiinisynteesin lisäksi myös geenitranskription [19]. Lisäksi tiettyjen välittömien varhaisten geenien (IEG:t), mukaan lukien Arc, joka koodaa aktiivisuuden säädeltyä sytoskeletoon liittyvää proteiinia ja transkriptiotekijää koodaavaa Egr1:tä (Zif268), transkriptio osallistui erilaisten muistityyppien uudelleenkonsolidaatioon [19–22], mikä merkitsi sitä, että samanlainen dynamiikka saattaa hallita alkoholimuistojen uudelleenkonsolidoitumista.

Samoin olemme aiemmin osoittaneet, että rapamysiinikompleksin 1 (mTORC1) mekaanisen kohteen esto, joka ohjaa dendriittiproteiinien [23] osajoukon synteesiä, häiritsi alkoholimuistojen uudelleenkonsolidoitumista[5], ja lisätutkimukset ovat osoittaneet, että se myös häiritsi pelkoon [24] tai nielemisen jälkeisiin ravintoaineisiin [25] liittyvien muistojen lujittaminen.

On kuitenkin myös näyttöä siitä, että jotkin alkoholin etsimisen taustalla olevista mekanismeista voivat poiketa niistä, jotka ohjaavat luonnollista palkkion etsimistä [5, 26–28]. Lisäksi on näyttöä siitä, että eri palkkioiden (mukaan lukien eri huumeiden väärinkäytön) muistot käsitellään eri tavalla [29–32].

Siksi alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatiolle voi olla ominaista ainutlaatuinen transkriptioprofiili.

Sellaisenaan pyrimme määrittämään transkription dynamiikan, joka on taustalla alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatiossa dorsaalisessa hippokampuksessa (DH) ja mediaalisessa prefrontaalikuoressa (mPFC) [5, 33, 34], aivoalueilla, jotka liittyvät alkoholin käyttöhäiriöön [35, 36] ja muodostumiseen. , säilyttäminen ja huumemuistojen ilmaiseminen [5, 37, 38].

TULOKSET

Alkoholimuistin uudelleen vahvistuminen riippuu de novo -geenitranskriptiosta DH:ssa

Vaikka on todettu, että alkoholimuistojen uudelleen vahvistaminen vaatii de novo -proteiinisynteesiä [5, 15], on edelleen epäselvää, onko se riippuvainen myös de novo -geenitranskriptiosta.

Siksi arvioimme geenitranskription roolia alkoholin muistin vahvistamisessa DH:ssa, aivoalueella, joka liittyy alkoholinkäyttöhäiriöön [35] ja osallistuu lääkemuistin muodostumiseen, säilyttämiseen ja ilmentymiseen [37, 38] muistin uudelleenkonsolidoinnin lisäksi [39, 40]. ].

Alkoholiin liittyvien muistojen muodostamiseksi käytimme alkoholin ehdollista paikkapreferenssiä (CPP) -paradigmaa.

Tätä paradigmaa on käytetty alkoholin sitä vahvistavien ominaisuuksien tutkimiseen sekä sellaisten muistojen prosessointiin ja ylläpitoon, jotka herättävät jyrsijöissä alkoholin etsinnän uusiutumisen [41, 42], erityisesti DH:ssa [43].

Hippokampuksen geenin transkription roolin arvioimiseksi alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatiossa muodostimme alkoholiin liittyviä muistoja alkoholi-CPP-menettelyssä ehdoittamalla CPP-laitteen yksi osasto alkoholiksi (kuvio 1A, kokeellinen suunnittelu).

Päivä sen jälkeen, kun CPP-testissä vahvistettiin vahva suosio alkoholipariosastolle, hiiret altistettiin uudelleen alkoholipariosastolle 3 minuutiksi alkoholiin liittyvien muistojen palauttamiseksi, kuten aiemmin osoitimme [44, 45].

Välittömästi muistin haun jälkeen aktinomysiini D:tä (4 µg/µl; 0,5 µl per puoli) tai vehikkeliä infusoitiin DH:hen [19]. Retentiotestissä, joka suoritettiin 24 tuntia myöhemmin, havaitsimme, että hiirillä, jotka saivat postretrial-aktinomysiini D:tä, ei havaittu alkoholi-CPP:tä, kun taas alkoholiin liittyvän osan suosio säilyi korkeana vehikkelillä hoidetuilla hiirillä (kuva 1B; katso kuva S1 yksittäisistä tiedoista). .

Siten geenin transkription estäminen DH:ssa, kun muistin haku johti alkoholi-CPP:n menettämiseen, mikä viittaa siihen, että alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatio vaatii denovo-geenin transkription DH:ssa.

Kuva 1 Transkription esto dorsaalisessa hippokampuksessa alkoholin jälkeisen muistin haku häiritsee alkoholin aiheuttaman paikkapreferenssin (CPP) ilmentymistä. Kaaviomainen esitys kokeellisesta suunnittelusta ja aikajanasta.

Aktinomysiini D:tä (4 µg/µl) infusoitiin kahdenvälisesti hiirten dorsaaliseen hippokampukseen välittömästi alkoholimuistojen hakemisen jälkeen. B Paikkatoivomuspisteet ilmaistuna keskiarvoina ± SEM alkoholipariosastossa vietetystä ajasta.

Hiiret, jotka osoittivat vahvaa alkoholia CPP:tä (t(17)=8.31, p < 0.0001) menettivät alkoholin paikkatoivomuksen muistin haussa sen jälkeen annettiin DH-sisäinen aktinomysiini-DH-infuusio, ei vehikkeli (sekoitusmalli ANOVA: Test X -hoito (F(1,16) {{10}.97, p < 0,01), post hoc: CPP-testi 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 ryhmää kohti).

Hippokampuksen geenin transkription roolin arvioimiseksi alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatiossa muodostimme alkoholiin liittyviä muistoja alkoholi-CPP-menettelyssä ehdoittamalla CPP-laitteen yksi osasto alkoholiksi (kuvio 1A, kokeellinen suunnittelu).

Päivä sen jälkeen, kun CPP-testissä vahvistettiin vahva suosio alkoholipariosastolle, hiiret altistettiin uudelleen alkoholipariosastolle 3 minuutiksi alkoholiin liittyvien muistojen palauttamiseksi, kuten aiemmin osoitimme [44, 45].
Välittömästi muistin haun jälkeen aktinomysiini D:tä (4 µg/µl; 0,5 µl per puoli) tai vehikkeliä infusoitiin DH:hen [19]. Retentiotestissä, joka suoritettiin 24 tuntia myöhemmin, havaitsimme, että hiirillä, jotka saivat postretrial-aktinomysiini D:tä, ei havaittu alkoholi-CPP:tä, kun taas alkoholiin liittyvän osan suosio säilyi korkeana vehikkelillä hoidetuilla hiirillä (kuva 1B; katso kuva S1 yksittäisistä tiedoista). .

Siten geenin transkription estäminen DH:ssa, kun muistin haku johti alkoholi-CPP:n menettämiseen, mikä viittaa siihen, että alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatio vaatii denovo-geenin transkription DH:ssa.

Alkoholiin liittyvien muistojen hakeminen aiheuttaa ajasta riippuvan Arc- ja Egr1-arvojen lisääntymisen, mutta ei Bdnf-mRNA-ilmentymistä DH:ssa ja mPFC:ssä

Seuraavaksi arvioimme, muuttaako alkoholin muistin haku niiden geenien ilmentymistä, jotka ovat aiemmin olleet osallisena muistin uudelleenkonsolidaatiossa, eli aktiivisuuden säätelemän sytoskeleton-assosioituneen proteiinin (Arc) [5, 22, 46, 47], transkriptiotekijän Egr1:n (tunnetaan myös nimellä Zif268) [19, 48] ja aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (Bdnf)[49] DH:ssa ja mPFC:ssä, aivojen alueilla, jotka ovat osallisena lääkemuistien lujittamisessa [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Arc-, Egr1- ja Bdnf-mRNA-ilmentymisen arvioimiseksi alkoholin muistinhaun jälkeen koulutimme ensin hiiret alkoholi-CPP:lle (kuvio 2A, B). 24 tuntia myöhemmin hiiret altistettiin uudelleen alkoholipariosastolle (noutoryhmä) tai niitä käsiteltiin (ei hakuryhmää).

Päätimme olla altistamatta kontrollieläimiä uudelleen suolaliuoksella yhdistetylle asiayhteydelle estääksemme alkoholiin liittyvien muistojen hakemisen, joille on ominaista myös muutokset IEG:iden ilmenemisessä [46, 47, 50–52] tai Pavlovian-inhiboiva alkoholimuisti, koska suolaliuoksen parillinen osasto liittyy alkoholin puuttumiseen. Aivokudokset kerättiin viidessä eri ajankohdassa muistin hakemisen jälkeen, ja kohde-mRNA-tasot analysoitiin.

For more information:1950477648nn@gmail.com