Muistin uudelleenkonsolidoinnin ja uusiutumisen alkoholispesifinen transkriptiodynamiikka Osa 4

Arcin lisäksi havaitsimme, että Egr1:n, mutta ei Bdnf:n, mRNA-tasot kasvoivat DH:ssa ja mPFC:ssä alkoholin muistinhaulla.

Ajan myötä ihmiset saavat vähitellen uuden ymmärryksen unohtamisen mysteeristä. Tässä prosessissa uuden teknologian muistinhaku on vähitellen tullut tutkimuksen hotspot.

Joten onko alkoholin muistin haun ja muistin suorituskyvyn välillä suhdetta? Tule nyt katsomaan! Ensinnäkin meidän on tehtävä selväksi: alkoholin muistin haku ei ole erillinen tekniikka. Se on tekniikka, joka vaikuttaa aivojen hermosoluihin alkoholin kautta. Tämä prosessi voi aktivoida joitain "nukkuvia" muistoja aivoissa, jolloin voimme päivittää nämä muistot.

Toiseksi meidän on tiedettävä, että muistin parantaminen ei vain anna meille mahdollisuutta "muistaa" enemmän asioita, vaan se on prosessi, jossa haetaan ja rekonstruoidaan muistoja eri tavoin. Tämä prosessi voi auttaa meitä paremmin vahvistamaan ja ymmärtämään oppimaansa tietoa, mikä parantaa muistiamme.

Siksi voimme päätellä, että alkoholin muistin haun ja muistin suorituskyvyn välillä on suhde. Kun käytämme tätä tekniikkaa aiempien muistojen purkamiseen uudelleen alkoholin juomisen jälkeen, olemme käymässä läpi näiden muistojen vahvistamisprosessia, mikä parantaa muistiamme jossain määrin.

Tietenkin meidän on myös huomattava, että alkoholin muistin haku ei ole pitkäkestoinen ja luotettava tekniikka muistin parantamiseksi. Jos haluamme säilyttää erinomaisen muistin pitkään, meidän on jatkuvasti vahvistettava ja parannettava muistiamme päivittäisen opiskelun ja elämän avulla yhdistettynä muihin muistinharjoittelutekniikoihin.

Tässä prosessissa meidän on säilytettävä optimistinen asenne koko ajan, jotta voimme paremmin stimuloida oppimismotivaatiotamme ja muistipotentiaaliamme. Kohtataan siis aktiivisesti muistiharjoittelua, olkaamme hellittämättä oma itsemme ja edetään rohkeasti muistin jatkuvan parantamisen tiellä! Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi merkittävästi parantaa muistia, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi liha voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta nyt parantaaksesi lyhytaikaista muistia

Lisääntynyt Egr1-mRNA-ilmentyminen on aiemmin liitetty pelko- ja huumemuistojen uudelleenkonsolidaatioon [19, 21, 48, 61], mikä lisää mahdollisuutta, että tällä transkriptiotekijällä on myös rooli alkoholimuistojen uudelleenkonsolidaatiossa.

Vaikka Bdnf:n rooli muistin uudelleenkonsolidaatiossa on edelleen kiistanalainen [19, 49], Bdnf-induktion tiedetään olevan ratkaisevan tärkeä muistin hankinnassa ja sukupuuttoon oppimisessa [19, 62]. Siten Bdnf-ilmentymän muutoksen puute tutkimuksessamme voisi viitata siihen, että muistin hakumenettelymme ei käynnistänyt ekstinktio-oppimista rinnakkain muistin haun kanssa.

Lisäksi raportoimme äskettäin, että vaikka alkoholimuistin haku sinänsä ei lisää Bdnf:n mRNA-tasoja DH:ssa, kasvutekijän ilmentyminen nousi, kun noutoa seuraa aversiivinen vastaehkäisy, joka esti uusiutumisen [44], mikä viittaa Bdnf:n monimutkaiseen rooliin. alkoholin muistidynamiikassa.

Tuloksemme osoittavat, että IEG-ilmentymisen lisääntyminen ei ole ainutlaatuista alkoholiin liittyvien muistojen uudelleenkonsolidaatiolle.

Itse asiassa ARC ja EGR1 osallistuivat aiemmin useiden erityyppisten muistojen, mukaan lukien pelkomuistojen [19, 46, 47, 62], tunnistusmuistojen [21] ja eri huumeisiin liittyviin muistoihin [20, 22, 61], yhdistämiseen.

Kuitenkin on myös yhä enemmän todisteita siitä, että jotkin alkoholin etsimisen taustalla olevat mekanismeista voivat poiketa luonnollista palkkionhakua hallitsevista [5, 27, 28, 63]. On myös todisteita siitä, että muistot erilaisista palkinnoista (ja erityisesti erilaisista lääkkeistä) käsitellään eri tavalla [29–32]. RNAseq-analyysituloksemme todellakin paljastivat alkoholin muistin haun aiheuttaman ainutlaatuisen transkription.

Tarkemmin sanottuna löysimme 44 geeniä DH:sta ja erilaisen 9 geenin sarjan niistäPFC, jotka osoittivat merkittäviä muutoksia alkoholimuistin haun jälkeen. Lisätietojen validoinnin jälkeen keskityimme yhteen geeniin mPFC:ssä (Fkbp5) ja kolmeen geeniin DH:ssa (Adcy8, Scl8a3 ja Neto1) ja havaitsimme, että sakkaroosiin liittyvien muistojen haku ei vaikuttanut niiden ilmentymiseen.

Tämä viittaa siihen, että toisin kuin Arc ja Egr1, näillä neljällä spesifisellä geenillä ei todennäköisesti ole yleistä roolia palkintomuistojen käsittelyssä, mutta niillä voi olla pikemminkin valikoiva rooli alkoholimuistojen käsittelyssä.

Mielenkiintoista on, että nämä neljä geeniä liittyivät aiemmin alkoholinkäyttöhäiriöön ja oppimiseen ja muistiin. Näin ollen Fkbp5 koodaa FK506 Binding Protein 5 -proteiinia, joka on stressineuroendokriinisen järjestelmän säätelijä [64].

FKBP5-variantit moduloivat alkoholin vieroitusoireyhtymän vakavuutta [65] ja ennustavat alttiutta runsaaseen juomiseen ihmisillä [66–68]. Fkbp5:n deleetion osoitettiin lisäävän alkoholin vieroitusoireita [65] ja alkoholin juomista [67] hiirillä, kun taas proteiinin farmakologinen esto vähensi kohtalaista alkoholin kulutusta ja CPP:n palautumista hiirillä [69] ja vähensi alkoholin juomista stressaantuneilla urosrotilla [70].

Adcy8-mRNA:n, joka koodaa adenylaattisyklaasia 8:aa (AC8), joka katalysoi cAMP:n muodostumista vasteena kalsiumin sisäänvirtaukselle ja joka on äskettäin merkitty mahdolliseksi alkoholin saannin säätelijäksi [28, 71], tasot laskivat pitkäaikaisten alkoholistien verisoluissa [72].

Adcy8:n poistamisen on aiemmin osoitettu vähentävän alkoholin juomista ja lisäävän herkkyyttä alkoholin rauhoittaville vaikutuksille hiirillä [73]. Lisäksi krooninen altistuminen alkoholille rotilla lisäsään Scl8a3:n koodaaman proteiinin, liuenneen aineen kantajaperheen 8 (natrium/kalsiumvaihdin), jäsenen 3 (NCX3) aivoekspressiota [74, 75].

Alkoholinkulutus rotilla liittyi myös neuropiliinitolloidin kaltaista 1:tä (NRP1) koodaavan Neto1:n [76] vähentyneeseen aivorunkoon, joka on NMDA-reseptorikompleksin komponentti [77].

Tämä proteiini osallistuu synaptiseen uudelleenorganisaatioon ja siirtymiseen hippokampuksessa [78] ja sitä tarvitaan spatiaaliseen oppimiseen ja muistiin [77].

Näin ollen löydömme osoittavat, että pelkkä alkoholimuistojen hakeminen, jopa ilman alkoholin farmakologisia vaikutuksia, vaikuttaa näiden geenien ilmentymiseen. Niiden erityinen rooli alkoholimuistin palautumisessa ja uusiutumisessa on kuitenkin vielä testattavana.

Esillä olevan tutkimuksen rajoitus on se, että RNA-seq-määritys suoritettiin massa-mPFC- ja DH-kudoksilla, eikä yksittäisillä soluilla, jotka aktivoitiin muistin haulla. Erityisesti viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että muistot yleensä [79, 80] ja erityisesti alkoholiin liittyvät muistot [32, 81, 82] koodataan aktivoimalla hermosoluja, jotka koostuvat pienestä määrästä hermosoluja, jotka voidaan tunnistaa hermosolujen aktivaatiomarkkerien avulla. esim. cFOS) [80].

Itse asiassa samankaltaisia ​​IEG (cFOS) -aktivaatiokuvioita löydettiin noutamalla operanttikäsiteltyä alkoholia ja makeita palkintomuistoja mPFC:stä ja muista mesolimbisistä alueista rotan aivoissa [32, 81]. Siten on mahdollista, että RNA-seq-määrityksen suorittaminen selektiivisesti muistinhaulla aktivoidulle hermosoluryhmälle olisi tuottanut tarkempia tuloksia.

Yhteenvetona löydöksemme viittaavat siihen, että alkoholin muistin haku indusoi kaksi rinnakkaista transkriptio-ohjelmaa. Yksi ohjelma, joka välitetään yhteisten oppimisen ja muistin molekyylimekanismien, mukaan lukien IEG:t Arc ja Egr1, kautta, on sitoutunut muistojen yhdistämiseen yleensä.

Toista alkoholin muistinhaun käynnistämää transkriptioohjelmaa ohjaavat geenit, jotka edistävät erityisesti alkoholiin liittyvää käyttäytymistä. Tämä alkoholimuisteja käsittelevä kaksoisprosessointimalli nostaa esiin mahdollisuuden, että eri muistojen muistin uudelleenkonsolidaatiossa voi olla samanlaisia ​​kaksoiskäsittelyn molekyylimekanismeja, joissa jotkin komponentit ovat yhteisiä useiden muistien kesken ja toiset ovat ainutlaatuisia kullekin muistityypille.

Tätä hypoteettista mallia on vielä arvioitava testaamalla, vaikuttaako näiden geenien manipulointi alkoholin ja sakkaroosin muistin uudelleenkonsolidaatioon eri tavalla. Jos näin on, saattaa olla mahdollista pyrkiä palkitsemiskohtaisiin molekyylikohteisiin patogeenisiin muistoihin, kuten riippuvuuteen, liittyvien häiriöiden hoitamiseksi sen sijaan, että häirittäisiin suuria molekyylimekanismeja, jotka ovat välttämättömiä monille toiminnoille alkoholin muistin uudelleen vahvistamisen lisäksi.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT

Katso lisätiedoista lisätietoja laitteesta, lääkkeistä ja reagensseista, oligodeoksinukleotidien (ODN) suunnittelusta ja valmistuksesta, Westernblot- ja qRT-PCR-analyyseistä sekä RNA-seq-kirjaston valmistelusta.

Eläimet

Uros- ja naaraspuoliset C57BL/JRccHsd-hiiret (25–30 g), joita pidettiin 3–4/häkki, kasvatettiin Tel-Avivin yliopiston eläinlaitoksessa (Israel), ja niitä pidettiin alle 12 tunnin valo-pimeä-syklin (valot päällä klo 7.00), ruokaa ja vettä saatavilla adlibitum.

Kokeissa, joihin sisältyi sakkaroosipaikan hoito, ruoan saantia rajoitettiin 6 tuntia ennen harjoittelua hiirten motivaation lisäämiseksi kerätä sakkaroosipellettejä. Tämä lyhyt ruokapulan kesto perustuu havaintoihin, että päiväsaikaan 2–6 tunnin paasto ei vaikuta ruokintakäyttäytymiseen [83] eikä aiheuta merkittävää muutosta aineenvaihdunnan markkereissa [84], mikä minimoi ravinnonrajoituksen vaikutukset sinänsä. .

Hiiret punnittiin kahdesti viikossa painonpudotuksen hallitsemiseksi. Kaikki kokeelliset protokollat ​​ovat Tel Avivin yliopiston Institutional Animal Care and Use -komitean ja NIH:n ohjeiden (eläinten hyvinvointitakuunumeroA5010-01) hyväksymiä ja niiden mukaisia. Kaikki ponnistelut tehtiin käytettyjen eläinten määrän minimoimiseksi.

Käyttäytymismenettelyt

Paikan ilmastointi

Alkoholisoitu paikka mieltymys (CPP): Kaikki hiiret totutettiin päivittäisiin ip suolaliuosinjektioihin 3 päivän ajan.

Perustesti (päivä 1): Ensimmäisenä päivänä liukuovi vedettiin sisään ja hiirten annettiin tutkia vapaasti koko laitetta 30 minuutin ajan. Alkoholipaikan hoito (päivät 2–9): Harjoittelu aloitettiin 24 tuntia perustestin jälkeen yhdellä istunnolla annetaan päivässä 8 päivän ajan liukuoven ollessa kiinni. Päivinä 3, 5, 7 ja 9 hiiret saivat alkoholia (1,8 g/kg, 20 % tilavuus/tilavuus; ip) ja ne suljettiin välittömästi parilliseen osastoon 5 minuutiksi.

Tämän annoksen ja käsittelyn keston osoitettiin aiemmin tuottavan alkoholin aiheuttamaa CPP:tä [42, 85]. Vuorottelupäivinä (eli päivinä 2, 4, 6 ja 8) hiiret saivat suolaliuosta ja ne suljettiin parittomaan osastoon samaksi ajaksi kuin alkoholin käsittelypäivänä.

Parilliset osastot tasapainotettiin. Paikkatoivomustesti 1 (päivä 10): Paikkatoivomustesti oli kuten perustason testissä on kuvattu, ja se käytettiin indeksoimaan alkoholi-CPP [41]. Etusija määriteltiin alkoholipariosastossa vietetyn ajan prosentuaalisen lisäyksenä paikkatoivomustestin 1 aikana verrattuna perustestiin.

Muistin haku (päivä 11): Ennen tätä vaihetta hiirille määritettiin erilaiset koeolosuhteet (sovitettiin CPP-pisteisiin ja sukupuoleen). Muistinhakuistunnon aikana hiiret suljettiin alkoholipariosastoon 3 minuutiksi ja palautettiin sitten kotihäkkeihinsä. Kontrollihiiriä käsiteltiin lyhyesti. Paikkatoivomustesti 2 (päivä 12): Hiirille suoritettiin paikkapreferenssitesti, joka oli identtinen paikkatoivomustestin 1 kanssa.

Sakkaroosi CPP: Sakkaroosin esikoulutus (päivät 1–6): Päivinä 1–3 hiiret totutettiin keräämään 5–6 sakkaroosipellettiä (45 mg, Dustless PrecisionPellets, Bio-Serv, Frenchtown, NJ, USA) kotihäkkeihin. . Päivinä 4–6 hiiriä koulutettiin keräämään 3 pellettiä tyhjään pleksilasilaatikkoon 30-minuuttien aikana. Hiiret, jotka keräsivät vähemmän kuin kuusi pellettiä (yhdeksästä pelletistä kolmen päivän aikana) sakkaroosikoulutuksen aikana, suljettiin pois kokeesta (2 hiirtä 32:sta).

Perustesti (päivä 7): Seitsemäntenä päivänä CPP-kammion liukuovi vedettiin sisään ja hiirten annettiin tutkia koko laitetta 30 minuutin ajan. Tässä otettiin käyttöön myös alkoholi-CPP-menettelyssä kuvattu puolueeton laite/puolueton määritysmenetelmä. Sakkaroosipaikan hoito (päivät 8–15): Harjoittelu aloitettiin 24 tuntia perustestin jälkeen yhdellä istunnolla päivässä 8 päivän ajan liukuvasti. ovi kiinni. Päivinä 9, 11, 13 ja 15 hiiret sijoitettiin parilliseen osastoon, ja minuuttia myöhemmin kolme sakkaroosipellettiä levitettiin lattialle.
Hiiret palautettiin kotihäkkeihinsä 15 minuuttia myöhemmin. Toisina päivinä (eli päivinä 8, 10, 12 ja 14) hiiret sijoitettiin parittomaan osastoon 15 minuutiksi ilman häiriöitä.

Parilliset lokerot tasapainotettiin. Paikkatoivomustesti 1 (päivä 16): Paikkatoivomustesti oli kuten perustason testissä on kuvattu, ja sitä käytettiin indeksoimaan sakkaroosi-CPP. Etusija määriteltiin sakkaroosipariosastossa vietetyn ajan prosentuaalisen lisäyksenä paikkatoivomustestin 1 aikana verrattuna perustestiin. Muistin haku (päivät 17): Sakkaroosimuistin hakumenettely oli identtinen alkoholin muistin hakumenettelyn kanssa (katso yllä). ).

Oligodeoksinukleotidin (ODN) validointi

Arc antisense ODN (AS-ODN) ja sekoitettu ODN (SCR-ODN) (Sigma-Aldrich, Rehovot, Israel) noudattivat aiemmin kuvattuja ohjeita [56, 86].

Arc AS-ODN toiminnallinen validointi. Arc AS-ODN (2 nmol/µl, 0,5 µl, 0,25 µl/min) infusoitiin DH:hen toisella pallonpuoliskolla ja SCR-ODN (2 nmol/µl, { {9}},5 µl, 0,25 µl/min) infusoitiin toiseen pallonpuoliskoon (sivut olivat vastapainossa). Kaksi tai neljä tuntia myöhemmin hoidetut hiiret tutkivat tuntematonta kontekstia (CPP-osasto, katso laitteen kuvaus, yllä) 5 minuutin ajan uutuudesta riippuvan ARC-ilmentymisen indusoimiseksi. Hiiret lopetettiin tuntia myöhemmin (eli 3 tai 5 tuntia ODN-infuusion jälkeen), aivokudokset kerättiin ja ARC-proteiinitasot arvioitiin Western-blotalyysillä (kuva S4).

Leikkaus ja intrahippokampaalinen mikroinfuusio Leikkaus ja mikroinfuusio suoritettiin aiemmin kuvatulla tavalla [42, 87].

Leikkaus. Stereotaksiset leikkaukset tehtiin isofluraanipuudutuksessa. Hiiret asetettiin stereotaksiseen kehykseen (RWD Life Science, Shenzhen, Kiina) ja kahdenväliset ohjauskanyylit (C235G-2.6, 26G; Plastics One Inc., Roanoke, VA, USA) suunnattiin DH:lle seuraavat koordinaatit (−2 mm bregman takana, ±1,3 mm mediolateraalinen, −1,45 mm ventraalisesti kallon pinnasta). Kanyylit kiinnitettiin hammasakryylillä. Ohjauskanyyliin työnnettiin vastaavat nukkekanyylit (Plastics One Inc., Roanoke, VA, USA) ja niiden päällä oli pölykuppeja, jotta injektoripaikka pysyi peitettynä ja puhtaana roskista. Hiirten annettiin toipua 7–10 päivää ennen alkoholi-CPP-harjoitusta.

Hippokampuksen sisäiset infuusiot. Aktinomysiini D (4 µg/µl, 0,5 µl per puoli, 0,25 µl/min, DMSO:ssa) [19] tai vastaava tilavuus vehikkeliä mikroinjektoitiin DH:hen välittömästi muistin haun jälkeen . Aktinomysiini D:n infuusion hippokampukseen samanlaisessa pitoisuudessa osoitettiin häiritsevän muistin uudelleen vakiintumista [19]. Arc AS-ODN tai kontrolli SCR-ODN (2 nmol/µl, 0,5 µl/sivu, 0,25 µl/min; PBS:ssä) mikroinjektoitiin DH:hen 4 tuntia 2 tuntia ennen tai 4 tuntia muistin hakemisen jälkeen.

Pölykupin ja nuken kanyylien poistamisen jälkeen suoritettiin mikroinfuusio 2 minuutin aikana hereillä oleville hiirille käyttämällä injektiokanyylejä (33 G; Plastics One Inc., Roanoke, VA, USA), jotka ulottuivat 0,5 mm ohjaimen yli. Kanyylin kärki. Injektiokanyylit jätettiin paikoilleen vielä 2 minuutiksi. Infuusion jälkeen nuken kanyylit työnnettiin ohjauskanyyliin, kiinnitettiin pölykupilla, ja eläimet palasivat kotihäkkeihinsä. Kanyylien sijainnit varmistettiin kresyylivioletilla värjättyjen paraformaldehydillä kiinnitetyn kudoksen 30 μm:n paksuisissa koronaaleissa.

Tietojen analysointi

Place preference was assessed as the percentage of time spent in the alcohol/sucrose-paired compartment, relative to the total test time. Mice that spent >75 % ajasta kummassakin osastossa perustestin aikana jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle (9/267). CPP:n muodostuminen varmistettiin vertaamalla CPP-pisteitä lähtötilanteen ja CPP-testin 1 välillä, ja se analysoitiin parillisen t-testin avulla. Koska CPP:n ilmentyminen (eli muistin muodostus) vaaditaan muistin palauttamiseen, tiedot hiiristä, jotka eivät osoittaneet CPP:tä (vähintään 5 %:n lisäys perustason ja testin 1 välillä), suljettiin pois kokeesta (48/258).

Alkoholi-CPP muistin uudelleenkonsolidaatioon häiritsemisen jälkeen analysoitiin sekamallin ANOVA:lla, jossa oli koehenkilöiden välinen hoitokerroin (Actinomycin D tai ODN) ja koehenkilöiden sisäinen testitekijä (CPP-testi 1, CPP-testi 2). Merkittävät vuorovaikutukset analysoitiin Opiskelija–Newman–Keuls post hoc -testillä. Western blotimmunoreaktiivisten ARC-proteiinitasojen tiheydet normalisoitiin GAPDH-tasoihin ja analysoitiin yksisuuntaisella ANOVAlla, jossa oli kohteiden välinen hoitokerroin, mitä seurasi Dunnettin post hoc -testi. qRT-PCR-mRNA:n ilmentymistiedot normalisoitiin Gapdh:ksi ja ilmaistiin prosentteina kontrolliryhmän ilmentymisestä.

Tiedot kaikista geeneistä kullakin aivoalueella analysoitiin yksisuuntaisella ANOVA:lla, jossa oli kohteiden välinen hoitokerroin, minkä jälkeen kullekin geenille tehtiin Dunnettin testi verrokkiryhmästä (ei hakua) saatuihin tietoihin verrattuna. RNA-seq:lle yhdistämme kudoksia 3 eläimestä kutakin replikaattia kohden ja valmistimme seuraavan määrän toistoja: 3 dorsaalista hippokampusta (DH) varten - ei noutoa, 2 DH-hakua varten, 3 prefrontaalista aivokuorta (PFC) - ei noutoa ja 2 ( PFC) -haku. RNA:n täydellisen eristämisen jälkeen Trizolilla luotiin sekvensointikirjastot kehittämällämme menetelmällä [88].

Kirjastoille suoritettiin 50 bp:n yksipään sekvensointi IlluminaHiseq 2000:lla. FastQC:llä varmistettuaan sekvensointitietojen laatua, lukemat kartoitettiin mm9-referenssigenomiin käyttämällä Bowtie2:ta [89] ja merkittiin Tophat2:lla [90].

Geeneihin kartoitetut lukemat kvantifioitiin FeatureCountsilla [91]. Jätimme pois Rn45s:n, Lars2:n, Rn4.5s:n, Cdk8:n, Zc3h7a:n ja neitokondrion kromosomin välttääksemme yliamplifioituneiden geenien määrät, jotka voisivat vääristää kirjaston normalisoitumista aiemmin kuvatulla tavalla [92]. DESeq2:ta [58] käytettiin tunnistamaan differentiaalisesti ekspressoituneet geenit (DEG) Retrieval-ryhmässä verrattuna No Retrieval -verrokkiryhmään merkitsevyysraja-arvolla säädetyllä p-arvolla (p(adj) < 0.05).

TIETOJEN SAATAVUUSRNA-seq-tiedot ovat saatavilla NCBI Gene Expression Omnibus -sivustossa osoitteessa https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi (GSE205586) ja arvostelijatunnus: knyfwwiorbutvuv.

VIITTEET

1. Collins PY, Patel V, Joestl SS, March D, Insel TR, Daar AS, et ai. Maailman mielenterveyden suuria haasteita. Luonto. 2011; 475:27–30.

2. Heilig M, Egli M. Alkoholiriippuvuuden lääkehoito: kohdeoireet ja kohdemekanismit. Pharmacol Therap. 2006; 111:855–76.

3. Sinha R. Uusia löydöksiä biologisista tekijöistä, jotka ennustavat riippuvuuden uusiutumisen haavoittuvuutta. Curr Psychiatry Rep. 2011;13:398.

4. Litt MD, Cooney NL, Morse P. Reaktiivisuus alkoholiin liittyviin ärsykkeisiin laboratoriossa ja kentällä: himon ennustajia hoidetuilla alkoholisteilla. Addiction.2000;95:889–900.

5. Barak S, Liu F, Ben Hamida S, Yowell QV, Neasta J, Kharazia V, et ai. Alkoholiin liittyvien muistojen rikkominen mTORC1-estämisellä estää uusiutumisen. Nat Neurosci.2013;16:1111–7.
6. Milton AL. Juoma, huumeet ja häiriöt: muistin manipulointi riippuvuuden hoitoon. Curr Opin Neurobiol. 2013;23:706–12.

7. Nader K, Hardt O. Yksi standardi muistille: uudelleenkonsolidoinnin tapaus. NatRev Neurosci. 2009;10:224–34.

8. Dudai Y. Konsolidointi: uudelleen keskittymisen etu. Curr Opin Neurobiol. 2006;16:174–8.

9. Przybyslawski J, Sara SJ. Muistin uudelleenkonsolidointi sen uudelleenaktivoinnin jälkeen. Behav.Brain Res. 1997;84:241–6.

10. Nader K, Schafe GE, Le Doux JE. Pelkomuistot vaativat proteiinisynteesiä amygdalassa, jotta se palautuu uudelleen noudon jälkeen. Luonto. 2000; 406:722–6.

For more information:1950477648nn@gmail.com