Muistin uudelleenkonsolidoinnin ja uusiutumisen alkoholispesifinen transkriptiodynamiikka Osa 3

Käyttämällä DESeq2:ta [58] tunnistimme joukon 44 geeniä, joiden ilmentymistasot olivat merkittävästi muuttuneet DH:ssa, ja 34 geeniä oli säädelty ylöspäin ja 10 geeniä alasäädelty (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

Viime vuosina tutkijat ovat havainneet, että geeneillä on tärkeä vaikutus ihmisten terveyteen ja kehitykseen. Niistä geenien alasäätely liittyy moniin terveysongelmiin, kuten syöpään, ahdistuneisuushäiriöihin, masennukseen jne. Samaan aikaan on myös tutkimuksia, jotka osoittavat, että geenien alasäätely voi vaikuttaa ihmisten muistiin.

Meidän on kuitenkin myös nähtävä, että ihmisillä on vahva sopeutumiskyky ja he voivat parantaa geenien ilmentymistasoaan eri menetelmin, mikä parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjä.

Ensinnäkin hyvän terveyden ylläpitäminen voi auttaa meitä vähentämään geenien heikkenemisen todennäköisyyttä. Tämä sisältää terveellisten ruokailutottumusten ylläpitämisen ja epäterveellisten elämäntapojen, kuten tupakoinnin ja alkoholin väärinkäytön, välttämisen. Lisäksi säännöllinen fyysinen aktiivisuus ja asianmukainen henkinen harjoittelu voivat myös parantaa muistia ja parantaa kognitiivisia kykyjä.

Toiseksi positiivisen emotionaalisen tilan ylläpitämisellä voi olla myös positiivinen vaikutus geenien ilmentymiseen. Tutkimukset osoittavat, että positiivinen tunnetila voi auttaa vähentämään stressiä, lievittämään masennuksen oireita sekä parantamaan muistia ja ajattelukykyä.

Lisäksi jotkut pienet tottumukset päivittäisessä elämässä voivat myös vaikuttaa geenien ilmentymiseen. Esimerkiksi tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä oikea määrä unta että altistuminen luonnolliselle ympäristölle voivat edistää geenien ilmentymistä. Siksi voimme parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjämme muuttamalla elämäntapojamme ja tapojamme.

Lyhyesti sanottuna ihmisen muistia ja kognitiivisia kykyjä voidaan jatkuvasti parantaa ja ylläpitää aktiivisen elämäntavan ja terveellisten tapojen avulla. Vaikka geenien alasäätelyllä voi olla joitain haitallisia vaikutuksia elämäämme, niin kauan kuin reagoimme ennakoivasti, voimme edetä tasaisesti tiellä kohti terveyttä, pitkäikäisyyttä ja onnellisuutta. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Jauhetun lihan teho perustuu sen erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien happo, polysakkaridit, flavonoidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Havaitsimme lisäksi, että mPFC:ssä 9 geenin ilmentyminen muuttui merkittävästi (3 oli säädeltyä ylöspäin ja 6 alasäätelyä); mikään näistä geeneistä ei mennyt päällekkäin niiden DH-geenien kanssa, jotka osoittivat muuttunutta ekspressiota (kuvio 5C).

Keskityimme sitten geeneihin, jotka olivat aiemmin mukana muisti- ja/tai riippuvuustutkimuksissa. Näin ollen arvioimme RNA-seq:n havaitsemien kiinnostavien geenien noudon jälkeisiä ilmentymismuutoksia suorittamalla kvantitatiivisen käänteistranskriptaasi-polymeraasiketjureaktio (qRT-PCR) -analyysin aivonäytteistä, jotka oli kerätty eri eläinerästä viidessä ajankohtana alkoholimuistin jälkeen. haku. Kaiken kaikkiaan testasimme 10 geeniä DH:ssa ja 2 geeniä mPFC:ssä (taulukko S2).

Havaitsimme, että alkoholimuistin haku johti Adcy8:n (koodaa adenylaattisyklaasia 8:aa) ja Slc8a3:n (koodaa liuenneen aineen kantajaperhettä 8 (natrium/kalsiuminvaihtaja), jäsen 3) mRNA:n ilmentymisen vaimentamiseen ja Neto1:n (koodaa neuropiliiniä (NRP) ja tolloidin (TLL) kaltainen 1) ilmentyminen DH:ssa (kuvio 5E-G), samoin kuin Fkbp5-ilmentymisen (koodaa FK506:ta sitovaa proteiinia 5) säätelyä mPFC:ssä.

Aiempien qRT-PCR-tulostemme (kuvio 2) mukaisesti Arc- ja Egr1-ilmaisut osoittivat DHand-mPFC:ssä sekä RNA-seq:ssä (taulukko S2) muistinhaulla tapahtuvaa noususäätelyä. Lopuksi erittäin samankaltaiset tulokset saatiin käyttämällä uudempaa referenssigenomia, mm10 (kuva S6).

Seuraavaksi testasimme, vaikuttiko alkoholittomien, sakkaroosiin liittyvien muistojen, kuten Arc- ja Egr1-mRNA:n ilmentymisen yleinen lisääntyminen (kuvio 6A, B), haettaessa tiettyjen geenien ilmentymiseen alkoholimuistoja haettaessa.

Kuten kuvioista 6C–F näkyy, sakkaroosimuistin haku ei vaikuttanut Adcy8:n, Slc8a3:n, Neto1:n ja Fkbp5:n mRNA:n ilmentymiseen, vaikka suuntaus kohti Neto1-mRNA:n lisääntynyttä ilmentymistä havaittiin 10 minuutin sakkaroosimuistin haun jälkeen, eli päinvastaiseen suuntaan kuin alkoholin muistin haun aiheuttama vähentynyt mRNA:n ilmentyminen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä kokeet tunnistivat ainutlaatuisen transkription dynamiikan, joka laukaisi alkoholin muistin haun, mikä ei ole yleistä muistoille luonnollisesta palkkiosta, nimittäin sakkaroosiin liittyvistä muistoista.

KESKUSTELU

Osoitamme tässä, että alkoholiin liittyvien muistojen konsolidointi vaatii de novo -geenitranskription ja että alkoholin etsintä voidaan häiritä estämällä transkriptiota alkoholin muistin hakemisen jälkeen.

Tärkeää on, että löydöksemme viittaavat siihen, että vaikka joidenkin geenien muuttunut ilmentyminen on todennäköisesti yleinen mekanismi usean tyyppisten muistojen uudelleenkonsolidaatiossa, alkoholiin liittyvien muistojen käsittelylle on myös ominaista ainutlaatuinen transkriptioprofiili.

Havaitsimme, että joko alkoholimuistojen tai luonnolliseen palkkioon (sakkaroosiin) liittyvien muistojen hakeminen laukaisi samanlaisia ​​​​lisäyksiä IEG-kaaren ja Egr1:n mRNA-ilmentymiseen DH:ssa ja mPFC:ssä.

Sitä vastoin RNA-seq-analyysi paljasti geenien alajoukon (Adcy8, Slc8a3 ja Neto1 DH:ssa ja Fkbp5 niissä PFC), joiden ilmentyminen muuttui selektiivisesti alkoholin hakemisen, mutta ei sakkaroosin palkkiomuistin vaikutuksesta, mikä nosti kiehtovan mahdollisuuden, että alkoholi -liittyneillä muistoilla, jotka laukaisevat relapsin, on ainutlaatuiset molekyylimekanismit, jotka voivat häiritä niitä valikoivasti.

Osoitamme, että ARC:n laskusäätely pian alkoholimuistin hakemisen jälkeen poistaa alkoholin etsimisen (alkoholin CPP:n ilmaisun), mikä osoittaa hippokampuksen ARC-ilmentymisen kriittistä roolia alkoholimuistojen uudelleenkonsolidaatiossa. Kaari on aCREB-säädelty IEG, jonka hermosolujen aktiivisuus indusoi nopeasti ja jonka tiedetään säätelevän synaptista plastisuutta ja välittävän muistin muodostumista [56].

Aiemmin osoitimme, että ARC-proteiinisynteesiä säätelevän translaatiokoneiston estäminen häiritsi alkoholimuistin uudelleen vakiinnuttamista ja esti uusiutumisen alkoholin etsimiseen ja juomiseen rotan itseannosteluparadigmassa [5]. Itse asiassa Arc on kuvattu avaintekijäksi huumeisiin [5, 13, 22] ja pelkoon [46, 47] liittyvien muistojen uudelleen vahvistamisessa.

Havaitsimme, että Arc-mRNA-ilmentyminen saavutti huippunsa 30 minuutin kuluttua alkoholin muistin hausta ja palasi lähtötasolle seuraavan 30 minuutin sisällä, mitä seurasi ohimenevä ARC-proteiinitasojen nousu, huippunsa 1 tunti muistin haun jälkeen.

Tämä ohimenevä ARC-dynamiikka viittaa siihen, että alkoholin muistin haku indusoi nopeaa mRNA:n [59] ja proteiinin [60] hajoamista. Näin ollen havaitsimme, että alkoholin muistin uudelleenkonsolidaatio häiriintyi, kun tyrmäsimme ARC:n ilmentymisen 1 h, mutta ei 3 tai 9 tunnin muistinhaun jälkeen.

On hyväksyttyä, että "uudelleenkonsolidaatioikkuna" kestää ~5–6 tuntia, koska 5–6 tuntia muistin palauttamisen jälkeen tehdyt manipulaatiot eivät vaikuttaneet kohdennettuun käyttäytymiseen [7, 10, 11]. Tuloksemme viittaavat siksi siihen, että uudelleenkonsolidaatioikkuna voi olla kapeampi kuin 5 tuntia, ainakin silloin, kun ARC-proteiinin ilmentymisen lisääntymissäätelyä tarvitaan muistin uudelleen vakauttamiseksi.

Tämä havainto korostaa ajatusta, että noudon jälkeisen muistilabiteetin kesto vaihtelee kokeellisissa olosuhteissa riippuen manipulaatioista ja kiinnostavista molekyylitapahtumista.

Vaikka paikallistimme ARC:n kausaalisen roolin alkoholimuistin uudelleenkonsolidaatiossa DH:hen, aivoalue, joka oli aiemmin osallisena kontekstuaalisten lääkemuistojen uudelleenkonsolidaatiossa [39, 40, 48, 50], Arc- ja Egr1-mRNA-ilmentyminen myös lisääntyi mPFC:ssä.

Sekä prelimbiset että infralimbiset prefrontaaliset osa-alueet on liitetty lääkemuistin uudelleenkonsolidaatioon [33, 34], mikä viittaa siihen, että mPFC on ehdokas aivoalue, joka säätelee alkoholin etsintöä uudelleenkonsolidaatiomekanismien kautta.

Nykyinen löytömme on yhdenmukainen aiemman havainnollamme ARC-proteiinin lisääntyneistä tasoista tällä aivoalueella alkoholin muistin haun jälkeen operantissa alkoholin itseannostelumenettelyssä [5].

For more information:19450477648nn@gmail.com