Huomautus muuttuvasta alttiudesta, lauman immuniteettikynnyksestä ja tartuntatautien mallintamisesta

Abstrakti

COVID{0}}-pandemian kehittymistä on ollut erittäin vaikea ennustaa tartuntatautien matemaattisten mallien avulla. Vaikka on osoitettu, että herkkyyden vaihteluilla on vaimentava vaikutus keskeisiin määriin, kuten ilmaantuvuushuippuun, lauman immuniteettikynnykseen ja pandemian lopulliseen kokoon, tätä monimutkaista ilmiötä on lähes mahdotonta mitata tai määrittää määrällisesti, ja se on edelleen epäselvä. kuinka sisällyttää se mallintamiseen ja ennustamiseen. Tässä työssä osoitamme, että mallinnuksen näkökulmasta herkkyyden vaihtelu yksilötasolla vastaa murto-osaa θ populaatiosta, jolla on "keinotekoinen" steriloiva immuniteetti. Johdamme myös uusia kaavoja lauman immuniteettikynnykselle ja pandemian lopulliselle koosta ja osoitamme, että nämä arvot ovat huomattavasti pienempiä kuin klassisten kaavojen ennustetaan vaihtelevan herkkyyden läsnä ollessa. Erityistapauksessa SARS-CoV-2 on tähän mennessä epäilemättä vaihteleva herkkyys, joka johtuu sekä rokotteita että aiempia infektioita vastaan ​​heikentyneestä immuniteetista, ja löytöjämme voidaan käyttää mallien yksinkertaistamiseen huomattavasti. Jos tällaisia ​​vaihteluita oli myös ennen ensimmäistä aaltoa, kuten useat tutkimukset osoittavat, nämä havainnot voivat auttaa selittämään, miksi SARS-CoV-2:n alkuaaltojen suuruus oli suhteellisen alhainen verrattuna siihen, mitä voisi ovat odottaneet vakiomallien perusteella.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

1. Esittely

Kermackin ja McKendrikin [1–3] perusteoksista lähtien infektiotautien leviämisen mallintamiseen käytetään osastollisia matemaattisia malleja (kuten SIR, SEIR jne.). Näissä kirjoissa esiteltiin muun muassa tähän mennessä kuuluisa R0--arvo ja osoitettiin, että toisin kuin ihmisen intuitio, tartuntataudit eivät koskaan tartuta koko väestöä, olivatpa ne kuinka tarttuvia tahansa. Sen sijaan ilmaantuvuus alkaa vähentyä, kun palautuneiden osuus saavuttaa niin kutsutun "lauma-immuniteettikynnyksen", jolle he päättelivät kuuluisan kaavan. Ennen SARS-CoV-2-pandemiaa ei kuitenkaan ollut luotettavat tiedot uudesta viruksesta (ihmisissä), joilla tätä ennustetta voitaisiin testata. Valitettavasti näin on pääosin edelleenkin, koska esim. sulkemiset ja vapaaehtoinen eristäytyminen (joita mallit eivät pysty ennustamaan) vaikuttivat merkittävästi leviämiseen. Tästä huolimatta tiedot sellaisista paikoista, kuten Ruotsista, jotka eivät pystyneet pysäyttämään yhteisössä leviämistä, osoittavat, että matemaattisilla malleilla on taipumus yliarvioida aallon suuruus suuren epidemian aikana [4]. Useiden tekijöiden tiedetään vaimentavan mallikäyriä. Yksi tällainen esimerkki on muuttuva susceptibiliteetti, katso esim. Ch. 1 ja 3 kohdassa [5] sekä artikkelit [6–9]. Muuttuvalla herkkyydellä tarkoitamme tässä (ajassa muuttumattomia) eroja yksilöiden välillä tartunnan todennäköisyydessä, kun otetaan huomioon tietty altistuminen virukselle, toisin kuin yksittäiset vaihtelut ajan myötä. Samanlaisia ​​tuloksia on saatu numeerisesti myös muille heterogeeneille, kuten iän ja aktiivisuuden osalta [10]. Kummallista kyllä, vaihteleva tarttuvuus (superlevittäjät) ei vaikuta leviämiseen suuren epidemian aikana [11]. Joka tapauksessa tällaiset johtopäätökset tehdään heurististen argumenttien avulla tai yksinkertaisesti testaamalla asiaankuuluvia malleja, ja näiden ilmiöiden taustalla olevat mekanismit ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Erityisesti, koska herkkyyden vaihtelua on käytännössä mahdotonta mitata, on epäselvää, kuinka se sisällytetään tehokkaasti malleihin, minkä vuoksi tulevien COVID-19-aaltojen tai seuraavan pandemian ennustaminen on edelleen suuri haaste.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Konkreettisesti oletetaan, että uusi tartuntatauti, jonka tartuntadynamiikkaan liittyy suurta vaihtelua tarttuvuudessa ja/tai herkkyydessä, tuodaan hyvin yhdistetyssä verkossa, kuten suuressa kaupungissa, ja oletetaan, että suuri taudinpurkaus on tapahtumassa. Tämän jälkeen voidaan arvioida R0 eli karkea arvio yhden tartunnan aiheuttamien uusien infektioiden keskimääräisestä määrästä varhaisten tapausten tietosarjoista käyttämällä esim. EpiEstim [12] tai [13]. Kontaktien jäljitystutkimuksella voidaan myös arvioida sukupolven aika Generation, joka on toinen parametri, jota tarvitaan SIR-mallin suorittamiseen. Tällaisessa skenaariossa voidaan kysyä, onko yksinkertaisen SIR-simuloinnin tulos hyvä ensimmäisen kertaluvun likiarvo siitä, mitä on tulossa, ilman ei-lääketieteellisiä interventioita. Onko kaava (1) hyvä indikaattori siitä, milloin voimme odottaa taudinpurkauksen alkavan väistyä? Ruotsista COVID{7}}-pandemian aikana saatujen tietojen perusteella vastaus näyttää olevan ei, katso [4], jossa osoitetaan, että ilmaantuvuus väheni odottamatta seroepärevalenssitasoilla, jotka ovat paljon alhaisempia kuin (1) ennusti. Aiemmista tätä aihetta koskevista teoreettisista tutkimuksista artikkeli, joka on lähimpänä vastausta yllä oleviin kysymyksiin, on Britton et. al. [10], jossa kirjoittajat osoittavat, että aktiivisuusmallien vaihtelut voivat merkittävästi alentaa lauman immuniteettikynnystä verrattuna klassiseen arvioon, joka perustuu kohtaan (1). Vanhempi julkaisu, jolla on samanlainen viesti, on [14]. Nämä johtopäätökset ovat kuitenkin empiirisiä havaintoja, jotka perustuvat malleihin, jotka on rakennettu ottamaan huomioon väestön heterogeenisyyden. Tätä vaimennusvaikutusta ei ole matemaattisesti todettu ja on epäselvää, miten ja missä määrin erilaiset heterogeenisyydet ilmenevät. Erityisesti on epäselvää, kuinka lauman immuniteettikynnystä voidaan ennustaa tarkemmin. Huomautamme, että SARS-CoV-2:n tapauksessa useiden tekijöiden, kuten geneettisen, ristireaktiivisen immuniteetin ja synnynnäisen immuniteetin, on osoitettu aiheuttavan vaihtelua herkkyydessä [15–18].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Uusia panoksia

Tässä työssä todistamme matemaattisesti, että herkkyyden vaihteluilla on vaimentava vaikutus mallikäyriin, kun taas tarttuvuuden vaihteluilla ei ole (niin kauan kuin se ei korreloi edellisen kanssa, katso [7]). Vielä tärkeämpää on, että havaitsemme myös, että (yleensä tuntematon) jakauma, joka kuvaa herkkyyden vaihtelua, ei ole tarpeen tarkkaan mallintamiseen. Tarkemmin osoitamme, että herkkyysheterogeeninen malli käyttäytyy lähes identtisesti standardin (homogeenisen) SIR-mallin kanssa, jossa osalla väestöstä on steriloiva immuniteetti ja että herkkyysjakauman tarkka muoto vaikuttaa vain steriloivan immuniteetin tasoon. On tärkeää korostaa, että tämä immuniteetti on olemassa vain matemaattisen mallin yksinkertaistamisessa, eikä sitä pidä sekoittaa joidenkin yksilöiden todelliseen steriloivaan immuniteettiin. Toisin sanoen, vaikka kaikki ovat alttiita virukselle (jossain määrin), väestötasolla näyttää siltä, ​​että osalla väestöstä on steriloiva immuniteetti. Kutsumme tällaista immuniteettia, jota tarvitaan tarkkaan matemaattiseen mallintamiseen, nimellä "Artificial Sterilizing Immunity" (ASI) ja sitä osaa populaatiosta, jolla se on θ. Niin kauan kuin θ voidaan arvioida saatavilla olevista tiedoista, osoitamme, että todellinen immuniteettikynnys on todellakin alempi kuin (1) ennustaa. Oikea kaava muuttuvan herkkyyden esiintyessä annetaan kaavalla

ja pandemian lopullinen koko on myös kutistunut samalla kertoimella (1 − θ). Osoitamme myös numeerisesti, että muut populaation heterogeenisyydet, kuten Britton et. al. [10], niillä on analoginen vaikutus, ja siksi tämän artikkelin havaintoja voidaan käyttää vähentämään merkittävästi tuntemattomien määrää realistisemmassa heterogeenisemmässä taudin leviämismallissa.

2 Tartuntatautien matematiikan leviämisdynamiikka

Matemaattisten tulosten selittämiseksi annamme ensin yleiskatsauksen perusmallin toiminnasta. SIR on lyhenne sanoista Susceptibles, Infectives ja Recovered, ja se on yksinkertaisin muoto matemaattisessa epidemiologiassa käytetystä "osastomallista" (katso esim. [19] tämän alan johdannosta). Mallissa S, I ja R ovat ajan t funktioita, ja havainnollistaaksemme, miten nämä liittyvät toisiinsa, otamme käyttöön myös (redundantin) funktion ν, joka kuvaa ilmaantuvuutta eli uusien tartunnan saaneiden määrää joka päivä (ei pidä sekoittaa I:llä, joka kuvaa esiintyvyyttä). ν(t):n kaava on algoritmin ytimessä, ja alussa meillä on yksinkertaisesti ν(t)=I(t), jossa on vakio, joka määrittää kuinka monta uutta tapausta on keskimäärin tarttuva syntyy päivän aikana. Jos a on keskimääräisen ihmisen päivittäisten mahdollisesti tartuntakontaktien keskimääräinen määrä ja p on todennäköisyys, että tällainen kontakti todella johtaa tartuntaan, niin=ap. Kun alttiiden määrä vähitellen pienenee, joudumme muokkaamaan tätä kertomalla vielä herkän väestön osalla. Jos kokonaispopulaatio on N, tämä murtoluku on S(t)/N ja kaava tulee

Muiden yhtälöiden asettamiseksi tarvitsemme myös sukupolviajan Tgeneration, eli keskimääräisen ajan, joka kuluu tartunnasta toipumiseen. Loput yhtälöt ovat sitten

missä σ {{0}}/Tsukupolvi ja 0 ilmaisee erilaistumista. Yhtälöt ovat intuitiivisesti helppoja ymmärtää, ilmaantuvuus vedetään jatkuvasti S:stä ja lisätään I:hen, ja samaan aikaan syntyy toipuvien yksilöiden virta, jotka lähtevät I:stä nopeudella σI ja näkyvät sen sijaan R:ssä.

Kuva 1. Toipuneen R:n ja esiintyvyyden I kaaviot. (a) Kaaviot toipumisesta (osuutena kokonaisväestöstä) eri SIR-malleille ja kiinteälle arvolle R0=1.66. Ensin näytämme standardin SIR:n, sitten S-SIR:n ja lopuksi SIR:n, jossa on keinosterilointiimmuniteetti (ASI) parametreilla (8). Huomaa, että ne alkavat lähes identtisesti, mutta kaksi jälkimmäistä taipuvat alaspäin paljon aikaisemmin kuin ensimmäinen, mikä ylittää klassisen lauman immuniteettikynnyksen (HIT), kun taas kaksi toista pysyvät tiiviisti yhdessä ja tasoittuvat klassisen HIT:n alapuolelle. (b) Vastaavat käyrät esiintyvyydestä I (kaaviot on esitetty itsenäisesti kuvassa 2).

SIR ja sen laajennukset ovat deterministisiä siinä mielessä, että jos suoritamme sen kahdesti, tulos on sama. Tällaisten mallien uskotaan toimivan hyvin suurten epidemioiden aikana, joissa pätee suurten lukujen laki [5, 11]. Kaikki havaintomme koskevat tätä tilannetta; mallintamiseen esim. alkuvaiheen tai kodin vaihteiston, käytetään muun tyyppisiä malleja. Luonnollisin alkuehto uudelle taudille on asettaa I(0)=n missä n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Nykyaikaiset COVID-mallit-19

Ammattimaisten mallinnusryhmien käyttämät nykyaikaiset mallit sisältävät yleensä paljon enemmän osastoja kuin SIR, esimerkiksi liittyvät ikäjakaumaan, vaihteleviin aktiivisuustasoihin, maantieteellisiin alueisiin, osastoja tehohoitoa tarvitseville henkilöille ja osastoja ihmisille, jotka kuolevat. Esimerkiksi Imperial Collegen COVID{{0}} vastaustiimin [20] jäsenten julkaiseman mallin juurella on perus-SIR (katso s. 9 sekä S2-kuva julkaisun [ lisämateriaalissa) 20]), ja sama pätee tunnetun ruotsalaisen mallinnustiimin käyttämään malliin [21], joka onnistui sovittamaan teho-osaston täyttömäärät ja kuolemat suurella tarkkuudella ensimmäisen aallon aikana Ruotsissa. Jälkimmäinen malli ottaa huomioon myös erilaiset alueet ja niiden väliset vuorovaikutusmallit, mutta alueen sisäinen dynamiikka on yksinkertainen SEIR. On myös yleistä lisätä osasto E kohtaan "Exposed", joka sisältää inkubointiajan (kuten todellakin tehdään kahdessa yllä olevassa esimerkissä). Kuitenkin, kuten tulemme osoittamaan osiossa 4, tällä on rajallinen vaikutus yleiseen käyttäytymiseen. Tällä tarkoitamme, että jokaiselle SEIR:n parametriarvojoukolle (R0, inkubaatioaika jne.) on mahdollista saada lähes identtinen käyrä SIR:n kanssa (ja päinvastoin), jos saamme muuttaa parametria arvoa hieman. Koska näiden parametrien tarkkaa arvoa ei koskaan tiedetä, tämä tarkoittaa, että käytännön tarkoituksiin voidaan yhtä hyvin luottaa SIR:iin kuin SEIRiin, ainakin yleisten trendien ymmärtämiseksi. Esimerkiksi kuvassa 3 on esimerkki SEIR- ja SIR-arvoista, joiden R0--arvot eroavat 1 %:n verran, ja kaaviot ovat lähes identtiset. Esimerkiksi pandemian lopullinen koko eroaa alle 1,5 %. Lisäksi osastoilla, jotka liittyvät vakavasti sairaisiin ja kuolemiin, on myös marginaalinen vaikutus yleiseen käyttäytymiseen yksinkertaisesti siksi, että vain pieni osa tartunnan saaneista päätyy näihin osastoihin. Tämän perusteella väitämme, että ymmärtääksemme yleisen kokonaiskäyttäytymisen, josta olemme kiinnostuneita, riittää tutkia yksinkertaisempaa SIR-mallia. Muita yrityksiä ennustaa/mallintaa SARS-CoV-2 käyttämällä SIR/SEIR-tyyppisiä malleja, katso esim. [22, 23].

Sitä vastoin muuntyyppisillä heterogeenisuuksilla, kuten vaihtelevilla aktiivisuustasoilla ja erilaisilla vuorovaikutusmalleilla ikäryhmien välillä, on huomattava vaimentava vaikutus mallikäyriin. Esimerkiksi Britton et. al. [10]:n ilmaantuvuushuippu on noin 35 % pienempi kuin standardi SIR, kun otetaan huomioon analogiset syöttöparametrit. Tämä on yhdenmukainen julkaisun [10] havaintojen kanssa, jossa lauman immuniteettikynnyksen havaitaan laskevan noin 30 % ikä-aktiivisuusmallissa verrattuna SIR:ään perustuvaan ennusteeseen (1). Tätä käsitellään tarkemmin kohdassa 4.2. Myös muuttuvalla herkkyydellä on suuri vaikutus, mutta tätä on jo käsitelty johdannossa ja sitä analysoidaan tarkemmin osiossa 3.

2.2 Mallin ja todellisuuden välinen ristiriita?

On vaikea määrittää, kuvaavatko kehittyneemmät mallit tarkasti COVID-viruksen leviämistä{0}}, koska aina voidaan väittää, että ei-lääkehoidolla (NPI) sekä vapaaehtoisilla käyttäytymismuutoksilla on ollut suuri vaikutus. Varmaa vastausta vaatimatta Ruotsin tapaus on mielenkiintoinen sen rento strategian vuoksi, joka lisäksi pidettiin lähes vakiona vuosina 2020–2021. Erityisesti kouluja pidettiin auki, ihmisiä, jotka eivät pystyneet työskentelemään kotoa, kannustettiin menemään töihin, tartunnan saaneiden kotitalouksien perheenjäseniä pakotettiin työskentelemään tai käymään koulua, eikä laajalle levinnyt kasvomaskien käyttöä koskaan otettu käyttöön, mikä teki maasta ihanteellisen mallien ja todellisten tietojen vertailua varten. Riittämättömän testauksen vuoksi tapausten aikasarjan arvo on rajallinen, mutta verinäytteistä tehdyt seroprevalenssimittaukset antavat arvokasta tietoa, koska on todettu, että useimmat COVID{5}}-sairaat ihmiset kehittävät myös vasta-aineita [ 24] ja että nämä vasta-aineet säilyvät vähintään 9 kuukautta [25, 26]. Ruotsin kansanterveysviraston [27] julkaisemat tulokset osoittavat, että noin 11 %:lla oli ollut COVID{13}} Tukholman alueella vuoden 2020 ensimmäisen aallon jälkeen, mikä nousi noin 22 %:iin helmikuussa 2021 toisen aallon jälkeen. Myös ruotsalaisessa sairaalahenkilöstössä (ei käyttänyt kasvonaamaria) esiintyvyys oli noin 20 % [26] ensimmäisen aallon jälkeen, mikä on linjassa tartunnan saaneista kotitalouksista muualla [28].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Kuitenkin malli Sjo¨din et. ai., johon viitattiin aiemmin, ennustaa tartunnan saaneiden ihmisten kumulatiiviseksi lukumääräksi noin 30 % ensimmäisen aallon jälkeen, vaikka oletetaan, että kontaktien määrä vähenee 0–59-vuotiailla 56 % ja 98 %. 60–79-vuotiaat (tämä koskee skenaariota d, joka sovitti tarkasti teho-osaston läsnäolon ja kuoleman, katso kuva 2b, kun otetaan huomioon, että Tukholman alueella on 2,4 miljoonaa asukasta). Samalla linjalla Britton et. al. [10] arvioi, että tauti voi tasaantua noin 43 prosenttiin tartunnan saaneista muutamassa kuukaudessa. Vaikka kirjoittajat korostavat, että tämä ei ole todellinen ennuste, se perustuu realistisiin COVID-parametreihin{13}}. Kuuluisa Imperial Collegen raportti 9 [29] ennusti 81 %:n tartunnan saaneiden "ei tee mitään" -skenaariossa, joka perustuu kehittyneempään niin sanottuun "agenttipohjaiseen malliin", joka käsittelee myös kotitalouksien kontakteja erikseen. Raportin taulukon 3 mukaan kuolemien määrää ja teho-osaston huippukapasiteettia voidaan vähentää 50 % ja 81 % tehokkaimmassa NPI-skenaariossa, mikä ylittää varmasti Ruotsissa toteutetun. Helmikuusta 2021 lähtien, jolloin alkuperäinen Wuhan-kanta oli laskussa [30], nämä supistetut ennusteet yliarvioivat todellisen luvun noin kertoimella 4 (kuolemat) ja 10 (ICU) (kun se käännetään suoraan Tukholman lääniksi).

Kuva 2. S-herkkien S-käyrät, jotka vastaavat kuvan 1 kolmea kaaviota. Kuten kuvassa 1, sininen musta ja vaaleanpunainen on normalisoitu N:llä jakamalla. Musta käyrä näyttää siten osuuden kokonaisväestöstä alttiita virukselle. Huomaa, että kun pandemia on ohi, noin 68 % on edelleen alttiita, mikä on jyrkkä vastakohta klassiselle SIR:lle, joka tasoittuu noin 34 prosenttiin. Vaaleanpunainen käyrä alkaa olettaen, että 57 %:lla on keinotekoinen sterilointiimmuniteetti, ja siten sen alkuarvo on 43 % (tämä luku valittiin kaavalla (8)). Huomaa, että vaaleanpunainen käyrä näyttää täsmälleen samalta kuin musta paitsi pystysuora käännös, joka havainnollistaa tämän artikkelin tärkeimpiä havaintoja. S-SIR-mallissa on kolme alaryhmää S1, S2 ja S3, jotka vastaavat p1=1 (merkitty "super-alttiiksi"), p2=0.1 (merkitty "normaaliksi") ja p{{ 17}}.02 (merkitty "hyvin suojattu"). Tässä olemme normalisoineet kunkin vastaavan alaryhmän ihmisten lukumäärällä, joten kaikki käyrät alkavat 1:stä. Huomaa, kuinka hajonta kahdessa jälkimmäisessä alaryhmässä tasoittuu heti, kun se tasoittuu superherkässä ryhmässä.

Tarkoituksena ei ole kritisoida mitään tiettyä mallia, ja selvästikään Ruotsin tapaus ei yksinään voi todistaa mallien olevan oikeita tai vääriä, kuten alussa mainittiin. Todellisen ruotsalaisen datan ja yllä kuvattujen eri mallitulosten välisen massiivisen ristiriidan perusteella on kuitenkin perusteltu kysymys, onko "nykymalleilla" taipumusta yliarvioida merkittävästi pandemian leviämistä yhteiskuntaan ja lopullista kokoa. Pidämme todennäköisenä, että vastaus on kyllä, ja lisää tukea tälle hypoteesille annetaan [4]. Tässä artikkelissa osoitamme, että muuttuva herkkyys on yksi tekijä, joka vaikuttaa tähän ilmiöön.

2.3 Esiimmuniteetti, superlevittimet ja muut epähomogeenisuudet

Kuinka voimme muuttaa yhtälöjärjestelmiä (3) ja (4) käyrien vaimentamiseksi? Yksinkertaisin vaihtoehto on olettaa, että tietyllä osalla θ väestöstä on jonkinlainen steriloiva immuniteetti, jotta he eivät voi saada viruksen tartuntaa. Matemaattisesti tämä saavutetaan helposti päivittämällä alkuehdot

missä ω {0}} − θ on alun perin herkän murto-osa. Tämä ei kuitenkaan ole kovin realistista, koska immuniteetti ei yleensä ole binäärinen eli joko 0 % tai 100 % (ns. steriloiva immuniteetti). Hypoteesi, jonka mukaan jotkut ihmiset ovat herkempiä kuin toiset, on sitten paljon uskottavampi kuin binaarinen immuniteetti. Erityisessä SARS-CoV{5}}-tapauksessa hypoteesia, jonka mukaan tietyillä henkilöillä oli jonkinlainen esi-immuniteetti, ehdotettiin useissa julkaisuissa selitykseksi ainakin joidenkin mielestä odottamattoman lieville alkuinfektioaalloille. esimerkki [31]. Tässä artikkelissa luetellaan myös useita tutkimuksia, jotka osoittavat, että joillakin ihmisillä oli a priori T-soluimmuniteetti. Siitä lähtien eri artikkeleissa on osoitettu erilaisia ​​mekanismeja, jotka tekevät tietyistä henkilöistä enemmän tai vähemmän alttiita SARS-CoV-tartunnalle-2, esim. [15–18]. On myös hyvin todettu, että tarttuvuustasot vaihtelevat dramaattisesti, kuten aiemmin mainittiin (katso esim. [32]). Lisäksi tämä ei näytä olevan korreloimaton sen kanssa, kuinka sairaita he tulevat; monet henkilöt, joilla on erittäin suuri viruskuorma, ovat jopa oireettomia. Tämän valossa todennäköisin oletus on, että tapa, jolla virus pääsee ihmiseen, vaihtelee suuresti.

Jotta COVID{0}}:n tai minkä tahansa tartuntataudin leviämisestä olisi realistisempi malli, on järkevää jakaa S- ja I-osastot useisiin alaosastoihin S1, . . ., SJ ja I1, . . ., IK, jossa kussakin osastossa olevilla ihmisillä on erilainen herkkyys/tarttuvuus. Jos haluat nähdä, kuinka luodaan vastaava yhtälöjärjestelmä taudin leviämiselle, muista, että a oli yhden henkilön päivittäisten kontaktien määrä. Annamme nyt pjk:n olla todennäköisyys, että tällainen kontakti johtaa siirtymiseen, kun Sj:n yksilö kohtaa yhden Ik:ssä. Ryhmästä Sj tuleva ilmaantuvuus νj tulee tällöin

(vrt. (3)). Koska emme oleta, että tarttuvuuden ja herkkyyden välillä ole korrelaatiota, uusien tartuntatautien kokonaismäärä ν1 + . . . + νJ jaetaan sitten ryhmien I1, . . ., IK niiden suhteellisen koon mukaan. Muut yhtälöt kohdassa (4) voidaan helposti muokata tähän uuteen vektoriasetukseen, viittaamme kohtaan Sec. 1 S1-tiedostossa saadaksesi lisätietoja. Seuraavassa osiossa analysoimme tämän yhtälöjärjestelmän käyttäytymistä, ja osiossa 4 käsittelemme myös muita laajennuksia, kuten SEIR ja muuttuvat aktiivisuustasot.

3 Tärkeimmät tulokset

Tämän tutkimuksen pääkohta on, että edellä mainitun tyyppiset laajennukset sekä SIR:iin että SEIR:iin tuottavat kokonaiskäyrät, jotka eroavat vain marginaalisesti perus-SIR:stä, kun otetaan huomioon, että siihen sisältyy keinosterilointiimmuniteetin (ASI) taso. Ensinnäkin S1-tiedoston osion 1 yksityiskohtien asettamisen jälkeen todistamme lauseessa 1.1, että I:n jakamisella eri alaosastoihin ei ole minkäänlaista vaikutusta, mikä tukee edelleen [8, 9, 11] päätelmiä. Toisin sanoen "superlevittimien" olemassaolo ei vaikuta millään merkittävällä tavalla taudin leviämisen dynamiikkaan. Poistamalla tämä monimutkaisuuskerros, yhtälö (6) yksinkertaistuu

jossa pj on tartunnan todennäköisyys, kun ryhmän Sj herkkä kohtaa "keskimääräisen" tarttuvan yksilön. Viittaamme yhtälöihin (14)-(16) S1-tiedostossa täydelliseen yhtälöjärjestelmään, jonka nimeämme S-SIR:ksi "Susceptibility-Stratified SIR". On hyvin outoa tosiasia, että S:n jakoa alaosastoihin ei voida, toisin kuin I, matemaattisesti pelkistää yksinkertaisemmaksi yhtälöjärjestelmäksi. Kuitenkin, ja tämä on tämän artikkelin keskeinen tulos, voimme todistaa matemaattisesti, että S-SIR:n yleinen käyttäytyminen (prevalenssin I ja palautuneen R:n suhteen) eroaa vain marginaalisesti perus-SIR:stä (3) ja (4), kun se otetaan mukaan. ASI alkuehtoihin, kuten teimme kohdassa (5). Tämä on lauseen 2.1 ydin, joka löytyy S1-tiedoston osiosta 2. Annetut todennäköisyydet p1, . . ., pJ, lause tarjoaa myös kaavat sopiville välityskertoimen arvoille (käytetään ilmaantuvuuden ν laskemiseen kohdassa (3)) ja keinotekoisen steriloinnin immuniteetin θ (käytetään alkuolosuhteissa (5)) arvoille seuraavasti:

missä ω {0}} − θ ja wj on alun perin Sj:hen kuuluvan populaation murto-osa; wj=Sj(0)/N. Yksinkertainen esimerkki näistä tuloksista löytyy S1-tiedoston osiosta 1.3. On tärkeää olla varovainen tulkittaessa θ=1 − ω osa ihmisistä, joilla on todella steriloiva immuniteetti, koska todellisuudessa θN-immuuni- ja ωN-herkkäjakoa ei ole olemassa, minkä vuoksi me ovat valinneet lyhenteen ASI; keinotekoinen steriloiva immuniteetti. Näitä tuloksia havainnollistetaan kuvissa 1 ja 2. Huomaa erityisesti, että melko yllättävää kyllä, heti kun haavoittuvimmasta herkkyysryhmästä (merkitty superherkiksi kuvassa 2) uusien tartunnan saaneiden yksilöiden määrä loppuu, tartunta kaikissa muissa ryhmissä lakkaa. hyvin. Tämä käyttäytyminen on tyypillistä. Katso S1-tiedosto S1-kuvasta samanlaisesta esimerkistä eri arvoilla. Olemme havainneet saman ilmiön myös SEIR-mallinnuksessa ja myös otettaessa mukaan esim. eri ikäryhmiä ja vaihtelevia aktiivisuustasoja seuraavien [10]; mallit, joissa on monia tällaisia ​​kerroksia, tuottavat ulostuloa, joka ei näytä olevan käytännössä erotettavissa SIR:n lähdöstä ASI:lla, eli (3)–(5). Jätämme numeeriseksi havainnon, jota käsittelemme edelleen osiossa 4. Erityisesti ottaen huomioon yhteiskunnan arvioitu ASI θ -taso, on matemaattisesti mahdotonta tehdä johtopäätöksiä siitä, kuinka suuri osa θ:sta johtuu iän ja käyttäytymisen epähomogeenisuudesta. ja kuinka paljon johtuu herkkyyden vaihteluista. Muuten, jokaisen artikkelin lopussa [1–3] Kermack ja McKendrick korostavat, että heidän mallinsa heikkous on, että he olettavat tasaisen herkkyyden, jota he pitävät monissa tapauksissa epärealistisena. Näyttää kuitenkin siltä, ​​että he eivät koskaan päässeet käsittelemään tätä ongelmaa, emmekä ole löytäneet tiukkaa matemaattista analyysiä siitä, kuinka tämä tilanne tulisi käsitellä muualta kirjallisuudesta. Erityisesti kaava 1 − 1/R0 lauma-immuniteettikynnykselle (HIT), joka johtuu heidän peruspapereistaan, voi hyvinkin olla epätarkka, kuten [10] ehdottaa. Tulevassa osiossa johdamme tästä kaavasta tarkennetun version, jossa otetaan huomioon ASI.

3.1 R0:n ja lauman immuniteettikynnyksen kaavat

On helppo nähdä, että sukupolven Tsukupolvi (esitetty alla (3)) osuu yhteen tartunnan saaneen yksilön keskimääräisen tartunnanajan kanssa. Koska on tartuntaprosentti, päättelemme, että R0 =-sukupolvi standardille SIR:lle (3) ja (4), olettaen, että populaatio on täysin herkkä. Kuitenkin ASI θ:n läsnä ollessa todellinen tartuntaprosentti on vain (1 − θ) ja näin ollen oikea kaava R0--arvolle tulee

Yllä oleva arvo R{{0}} on arvo, jonka esim. EpiEstim [12] tai [13] arvioisi mallin (3) ja (4) generoimasta reaaliaikaisesta sarjasta alkuarvolla. tiedot (5). Matemaattisesti R0 määritellään uusien infektioiden lukumääräksi, jonka yksi tartunnan saanut henkilö saa aikaan ennen kuin taudin aiheuttama immuniteetti alkaa muodostua. (Tämän laskemiseksi ratkaise ensin I 0 (t) {{10}} −σI(t), annettu I(0)=1, muistaen, että σ {{13} }/Tsukupolvi ja integroi sitten tuloksena saatu insidenssi ν, kuten (3) antaa, pitäen S(t) kiinteänä S(0)=ωN.) Samoin nähdään, että tehollinen R-arvo, merkitty Re(t), yllä olevassa mallissa on

Termillä "laumaimmuniteetti" on useita merkityksiä [33]. Matemaattisessa epidemiologiassa, kun otetaan huomioon tietty malli ja uusi virus, lauman immuniteettikynnys määritellään tartunnan saaneiden ja toipuneiden kokonaismääräksi, joka tarvitaan Re(t0)=1 saavuttamiseen. Siitä asti kun

(muista (4)), näemme, että tämä osuu samaan pisteeseen, jossa tartuntaaalto alkaa luonnollisesti väistyä. Tämän jälkeen tuontitapaukset eivät aiheuta uusia taudinpurkauksia. Merkitsemme tätä arvoa HIT:llä.

SIR-mallissa oletetaan, että yksilöt sekoittuvat homogeenisesti ja että toipuneilla yksilöillä on suojaavia vasta-aineita (eli steriloiva immuniteetti). Vaikka tiedetään, että vasta-aineet vähenevät ajan myötä, ainakin SARS-CoV-2:n osalta, tämä väheneminen tapahtuu paljon hitaammin kuin taudinpurkauksen kesto [25], joten jälkimmäinen oletus on perusteltu keskustelun kannalta. lauman immuniteettikynnystä lyhyemmässä ajassa. Haluamme kuitenkin korostaa, että heikkeneminen tarkoittaa sitä, että lauman immuniteetti ei ole koskaan vakaa, vaan se haihtuu ajan myötä, ja näin ollen se, että lauman immuniteetti saavutetaan tietyn aallon aikana, ei estä tulevia aaltoja, jotka voivat johtua joko vasta-aineiden väheneminen tai uusien varianttien ilmaantuminen. Oletetaan nyt, että SIR-malli, jolla on tietty ASI-taso, kuvaa tarkasti tiettyä epidemiaa. Lauman immuniteettikynnys HIT on sitten yhtä suuri kuin S(0)/N − S(t0)/N, missä t0 on aikapiste, jolloin lauman immuniteettikynnys saavutetaan, joka löytyy ratkaisemalla Re(t{{10}})=1. Toisin sanoen HIT on ero herkkien osuuden S(t0)/N hetkellä t0, kun lauman immuniteetti saavutetaan, ja herkkien osuuden välillä. SIR-mallissa, jossa on ASI, ratkaisemalla Re(t0)=1 saadaan yhtälö S(t0)/N=1/

Tsukupolvi, ja niin päätämme

jossa käytimme aikaisempaa kaavaa (9) R0:n määritelmänä. Tämä on johdannon yhtälössä (2) esitetty lauman immuniteettikynnyksen kaava. Se merkitsee, että klassinen kaava (1), joka on annettu esimerkiksi EpiEstimin arviolle R0, yliarvioi lauman immuniteettikynnyksen. Vielä tärkeämpää on, että sen avulla voimme ennustaa HIT:n, koska ASI-parametri θ=1 − ω voidaan arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella. Se, että klassinen kaava voi olla harhaanjohtava, on tuotu esiin aiemmin [14], ja uudempi panos, joka osoittaa, että HIT voi olla merkittävästi pienempi kuin arvo (1), on [10]. Nämä teokset havainnollistavat tätä yksinkertaisesti testaamalla malleja, joihin liittyy heterogeenisuutta (ensisijaisesti sosiaalisia sekoittumismalleja, ei muuttuvaa herkkyyttä), ja siksi se tarjoaa vain vähän ohjeita HIT:n todelliseen arviointiin. Kaava (2) on tietojemme mukaan ensimmäinen kerta, kun tälle efektille on annettu matemaattinen kaava. Yhteenvetona totean, että olemme päättäneet uuden kaavan lauman immuniteettikynnykselle mallissa SIR, jossa on ASI. Koska luvun 3 tulokset viittaavat siihen, että tämä on hyvä approksimaatio herkkyyskerroitetun SIR:n suhteen, tästä seuraa, että yllä oleva kaava pätee myös tähän malliin, ω:n (8) antamalla. Osassa 4 osoitamme numeerisesti, että sama johtopäätös näyttää pätevän myös muihin heterogeenisyyksiin, ja näin ollen kaava voi olla parempi vaihtoehto lauma-immuniteettikynnyksen arvioimiseen yleisemmin (olettaen, että θ:n arvo voidaan päätellä saatavilla olevista tiedoista ). On ratkaisevan tärkeää huomata, että (10) pätee olettaen, että immuniteetti saavutetaan luonnollisella leviämisellä. Rokotuksen lauman immuniteettikynnys annetaan edelleen klassisen kaavan (1) mukaan (olettaen, että rokote antaa steriloivan immuniteetin), joka on esitetty S1-tiedoston kohdassa 1.2. Tämä osoittaa, että rokottamalla on vaikeampi saavuttaa laumaimmuniteettia, mutta näiden tulosten vakiinnuttamiseksi käytännössä tarvitaan enemmän työtä.

3.2 Vaimennus ja pandemian lopullinen koko

Kuten aiemmin mainittiin, useat työt ovat osoittaneet, että vaihtelevalla herkkyydellä on esiintyvyyttä vaimentava vaikutus. Yllä olevien tulosten perusteella tämä voidaan nyt ilmaista määrällisesti. Oletetaan, että ð~S; ~ minä; ~ RÞ on ratkaisu SIR:ään homogeenisessa ja täysin herkässä populaatiossa (siis ~Sð{0}}Þ ¼ N), ja olkoon ~a vastaava lähetysnopeus. Kun ASI θ:n kiinteä arvo on annettu, on helppo nähdä, että ðS; I; RÞ ¼ ðo~S; o~I; o~ RÞ on ratkaisu (3)–(5), missä ω=1 − θ ja a ¼ ~a=o. Näin ollen ASI:n vaikutus ei ole oikeastaan ​​mitään muuta kuin standardien SIR-käyrien skaalaamista. Huomaa, että uudelleenskaalaus ei muuta R0:n arvoa, joka kaavasta (9) johtuen saadaan sukupolvella ¼ ~aTgeneration molemmissa tapauksissa. On hyvin tunnettua, että pandemian lopullinen koko ~p ¼ ~ Rð1Þ=N tavallisessa SIR:ssä (sekä SEIR:ssä) saadaan ratkaisemalla 1

Näin ollen yhdessä päätuloksemme kanssa, joka koskee herkkyyskerroitetun SIR:n pienentämistä SIR:ksi ASI:n avulla, päättelemme, että yllä oleva ratkaisu π on hyvä likiarvo pandemian lopulliselle koosta S-SIR:lle, jonka ω antaa (8) .

4 Laajennus yleisempiin malleihin

Kun kyseessä on COVID{0}}-kaltainen sairaus, jossa lyhyt itämisaika ja vielä lyhyempi tartuntajakso, SIR-mallinnuksen ja SEIR-mallin välillä on vain marginaalinen ero, ja siksi uskomme, että tämän artikkelin keskeiset johtopäätökset ulottuvat myös tähän malliin. Samoin olemme havainneet numeerisesti, että kehittyneemmät SEIR-mallit, joissa otetaan huomioon vaihtelevat ikä- ja aktiivisuustasot, käyttäytyvät aivan kuten SIR, jos sisällytämme ASI:n. Jätämme näiden havaintojen muodollisen todentamisen avoimeksi olettamukseksi ja tyydymme näyttämään esimerkkejä.

4.1 SEIR

SEIR:llä on R0:n lisäksi kaksi avainparametria, nimittäin Tinfectious ja Tinkubation, joista ensimmäinen on keskimääräinen aika, jonka henkilö on tarttunut, ja jälkimmäinen on aika siitä, kun henkilö saa tartunnan, siihen asti, kun hän tulee tartunnan saaneeksi. Arviot näistä vaihtelevat, seuraamme tässä Britton et. al. [10] ja aseta Tinkubaatio=4 ja Tinfectious=3. Siitä seuraa, että sukupolven aika on yhtä suuri

jossa sukupolviaika on keskimääräinen aika, joka kestää henkilön saamisesta tartunnan saamiseen, kunnes tämä henkilö tartuttaa muita (katso yhtälö (5) lisämateriaalissa kohtaan [30] saadaksesi muodollisen johdannaisen). Huomaa, että tämä on yhdenmukainen edellisissä osioissa valitun Tsukupolven kanssa. Syy siihen, miksi SEIR ja SIR antavat lähes identtisen tulosteen COVID-19:lle, on se, että molemmat määräytyvät ensisijaisesti Generation- ja R0-arvojen perusteella. Suuren taudinpurkauksen aikana ei ole väliä, onko henkilö sairas 7 päivää ja tartuttaa R0 ihmistä näiden 7 päivän aikana vai käykö hän inkubaatiossa 4 päivää ja tartuttaa sitten R{{11} } henkilöä jäljellä olevien 3 päivän aikana. Esimerkkinä tarkastellaan kuviota 3(a); näemme hyvin samanlaisen käyttäytymisen valitsemalla parametrit SIR:lle ja SEIR:lle yllä olevien kaavojen mukaisesti (kun R0 on kiinteä). Lisäksi sallimalla vapaat parametrit, SIR voidaan saada toimimaan lähes identtisesti SEIR:n kanssa (jopa ilman ASI:tä). Tämän väitteen tueksi ei lähes täydellinen päällekkäisyys sinisen ja mustan käyrän välillä kuviossa 3, mikä saatiin pitämällä Regeneraatio kiinteänä ja modifioimalla R0:ta yhdellä prosentilla. Koska syöttöparametrien tarkkaa arvoa ei todellisuudessa tunneta, väitämme, että sillä ei ole merkitystä, käytetäänkö SIR:ää vai SEIR:ää, ainakin SARS-CoV-2 ja samankaltaisten virusten mallintamiseen. Siksi tämän artikkelin havaintojen tulisi ulottua myös SEIR:ään, vaikka emme ole pystyneet vahvistamaan tätä matemaattisesti.

4.2 Heterogeeniset mallit

Muuttuva herkkyys ei ole ainoa populaation heterogeenisyyden tyyppi, joka voi ilmetä ASI:na makrotasolla. Teoksessa [10] kirjoittajat kehittävät heterogeenisen SEIR-mallin, jossa otetaan huomioon vaihtelevat vuorovaikutusmallit eri ikäryhmien välillä sekä se, että kussakin ikäryhmässä ihmisillä on vaihteleva määrä kontakteja. Otimme käyttöön heidän mallinsa ja etsimme sitten SIR:lle parametreja ASI:n kanssa, jotka tuottaisivat samanlaisen lähdön. Tulos näkyy kuviossa 3(b). Ero on taas niin hieno, että sitä olisi käytännössä mahdoton havaita. Tästä lähtien se, mikä matemaattisissa malleissa saattaa näyttää tietyltä populaation (esi)immuniteetin tasolta, voi itse asiassa olla sekoitus erilaisia ​​populaatioiden heterogeenisuuksia, joissa muuttuva herkkyys on vain yksi ainesosa.

Kuva 3. Approksimaatiot SIR:llä ASI:n kanssa. (a) SEIR, jossa on R0=1.66 ja Tinfectious + Tinfective=7 (sininen), SIR, jolla on sama R0 ja T-sukupolvi=7 (punainen), ja lopuksi SIR 1 % alhaisemmalla R0, sama Tsukupolvi (musta). (b) Ikä-aktiivisuus kerrostettu SEIR R{{10}}.66 ja Tinfectious + Tinfective=7 (sininen); SIR käyttää samaa Tsukupolvi, mutta ASI 25% ja hieman eri R0 (musta).

5 Keskustelu

Voi olla monia syitä, miksi tietyt ihmiset ovat muita alttiimpia uuden viruksen aiheuttamille infektioille, aina synnynnäisestä ja mukautuvasta immuniteetista ristireaktiiviseen immuniteettiin muiden tunnettujen virusten kanssa sekä geneettisiin eroihin. Uudelle taudille ei todennäköisimmin ole steriloivaa esi-immuniteettia eli yksilöitä, jotka ovat täysin immuuneja ilman, että heillä olisi koskaan ollut virusta. Tämän tutkimuksen keskeinen kohta on, että yksilöllisen immuniteetin sterilointia ei tarvita, jotta voidaan havaita, mikä näyttää steriloivalta immuniteetilta populaatiotasolla, jonka olemme luoneet ASI:ksi; keinotekoinen steriloiva immuniteetti. Osoitamme matemaattisesti, että ASI:n saamiseksi tarvitsemme vain kohtalaista herkkyyden vaihtelua. Lisäksi osoitamme numeerisesti, että muun tyyppiset populaation heterogeenisyydet, kuten vaihtelevat sosiaaliset sekoittumismallit, ilmenevät myös ASI:na.

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Tämän julkaisun havainnot eivät rajoitu SARS-CoV:hen-2, vaan periaatteessa osoittavat, että klassiset kaavat lauman immuniteettikynnykselle ja tartuntatautien leviämismallit, joiden juuret ovat Kermackin ja McKendrickin kuuluisassa artikkelissa [1 ] eivät pysty mallintamaan mitään tartuntatauteja, joiden herkkyys vaihtelee suuresti, ja niitä on muutettava osiossa 3.1 kuvatulla tavalla. Karja-immuniteettikynnyksen HIT-arviointi on ratkaisevan tärkeää tehokkaan taudintorjuntahallinnan ja -suunnittelun kannalta. Esimerkiksi, jos yhteiskunta päättää sulkeutua ennen kuin HIT saavutetaan, on lähes varmaa, että tauti ilmaantuu uudelleen, ellei voittoa tavoittelemattomia instituutioita ylläpidetä loputtomiin. Klassinen kaava (1) on edelleen hyvin käytössä huolimatta siitä, että sen tiedetään luottavan useisiin liian yksinkertaistaviin oletuksiin, jotka voivat johtaa virheelliseen merkintään. Olemme laatineet uuden kaavan, jonka todistamme pätevän, kun muuttuvaa herkkyyttä on olemassa. Koska osoitamme, että yksinkertaistettu mallimme, SIR ja ASI, näyttää myös olevan hyvä korvike malleille, jotka sisältävät vaihtelevia sosiaalisia sekoittumismalleja, on mahdollista, että (2) pätee yleisemmin kuin mitä pystymme todistamaan matemaattisesti.

Viitteet

1. Kermack WO, McKendrick AG. Panos epidemioiden matemaattiseen teoriaan. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Sisältää matemaattisia ja fyysisiä papereita. 1927; 115(772):700–721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Avustuksia epidemioiden matemaattiseen teoriaan II. Endeemisen ongelma. Proceedings of the Royal Society of London Series A, joka sisältää matemaattisia ja fyysisiä papereita. 1932; 138(834):55–83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Avustuksia epidemioiden matemaattiseen teoriaan III. Lisää tutkimuksia endeemisyysongelmasta. Proceedings of the Royal Society of London A-sarja, joka sisältää matemaattisia ja fysikaalisia artikkeleita. 1933; 141(843):94–122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle´r C. COVID-19 mallinnuksen tulos vs. todellisuus Ruotsissa Virukset 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Matemaattiset työkalut tartuntatautien dynamiikan ymmärtämiseen. Julkaisussa: Mathematical Tools for Understanding Infectious Disease Dynamics. Princeton University Press; 2012

6. Gerasimov A, Lebedev G, Lebedev M, Semenycheva I. COVID-19-dynamiikka: heterogeeninen malli. Kansanterveyden rajat. 2021; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Miten populaation heterogeenisyys alttiudessa ja tarttuvuus vaikuttaa epidemian dynamiikkaan. Journal of Theoretical Biology. 2014; 350:70–80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Miller JC. Epidemian koko ja todennäköisyys populaatioissa, joilla on heterogeeninen tarttuvuus ja herkkyys. Physical Review E. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Miller JC. Huomautus epidemian lopullisten kokojen johtamisesta. Bulletin of Mathematical Biology. 2012; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. Matemaattinen malli paljastaa populaation heterogeenisyyden vaikutuksen lauman immuniteettiin SARS-CoV:lle-2. Tiede. 2020; 369(6505):846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F, et ai. Superlevittimien rooli SARS-CoV:n-2 mallintamisessa. Tartuntatautien mallinnus (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P, et ai. Parempi päättely ajassa vaihtelevista lisääntymisluvuista tartuntatautiepidemioiden aikana. Epidemiat. 2019; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. Uusi kehys ja ohjelmisto ajassa vaihtelevien lisääntymislukujen arvioimiseksi epidemioiden aikana. American Journal of epidemiology. 2013; 178(9):1505–1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Lauman immuniteetti: peruskäsite ja merkitys kansanterveyden immunisointikäytännöissä. American Journal of epidemiology. 1971; 94(3):179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M, et ai. Ihmisen rinovirusinfektio estää SARS-CoV-2-replikaation hengityselinten epiteelissä: vaikutukset COVID-19-epidemiologiaan. Tartuntatautien lehti. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S, et ai. Aiemmin olemassa oleva ja de novo humoraalinen immuniteetti SARS-CoV-2:lle ihmisillä. Tiede. 2020; 370(6522):1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. Genomialue, joka liittyy suojaan vakavaa COVID-tautia vastaan-19, on peritty neandertalilaisilta. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021; 118(9). https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia, et ai. Ristireaktiiviset muisti-T-solut liittyvät suojaukseen SARS-CoV-2-infektiota vastaan ​​COVID-19-kontakteissa. Luontoviestintä 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matemaattiset mallit epidemiologiassa. Springer; 2019

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A, et ai. COVID-viruksen-19 vaikutus sekä lieventämis- ja tukahduttamisstrategiat alhaisen ja keskitulotason maissa. Tiede. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨m Å, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A, et ai. COVID-19 terveydenhuollon kysyntä ja kuolleisuus Ruotsissa vastauksena ei-lääketieteellisiin lieventämis- ja tukahduttamisskenaarioihin. Kansainvälinen epidemiologian lehti. 2020. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md. Nazmul, et ai. Matemaattinen mallinnus ja Covid{1}} -ennuste Texasissa, Yhdysvalloissa: ennustemallianalyysi ja taudinpurkauksen todennäköisyys. Katastrofilääketiede ja kansanterveysvalmius (2021): 1–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar, et ai. Rokotteen tehokkuus ja sars-cov-2-hallinta Kaliforniassa ja meillä istunnon aikana 2020-2026: Mallintamistutkimus. Tartuntatautien mallinnus 7.1 (2022): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E, et ai. Humoraalinen immuunivaste SARS-CoV-2:lle Islannissa. New England Journal of Medicine. 2020; 383(18):1724–1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et ai. Immunologinen muisti SARS-CoV-2:lle arvioitu enintään 8 kuukauden ajan tartunnan jälkeen. Tiede. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Kasvattu immunitet 9 månader jälkeen. Danderydsin sairaalan lehdistötiedote. Verkkoosoite: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Påvisning av antikroppar efter genomgången COVID-19 i blodprov från o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Dean NE. SARS-CoV-2 -tartunta kotitalouksissa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. JAMA verkko auki. 2020; 3(12):e2031756–e2031756. https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et ai. Raportti 9: Ei-lääketieteellisten interventioiden (NPI) vaikutus COVID-19-kuolleisuuden ja terveydenhuollon kysynnän vähentämiseen. Imperial College London. 2020; 10(77482):491–497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle´r C. Matemaattinen mallinnus ehdottaa jo olemassa olevaa immuniteettia SARS-CoV:lle-2. medRxiv. 2021.

31. Doshi P. Covid-19: Onko monilla ihmisillä jo olemassa oleva immuniteetti? Bmj. 2020; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Mu¨hlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J, et ai. Tartunnan arvioiminen SARS-CoV-2-infektion aikana. Tiede. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Fine P, Eames K, Heymann DL. "Lauman immuniteetti": karkea opas. Kliiniset tartuntataudit. 2011; 52 (7): 911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399