Vaikeasti sairaiden ME/CFS-potilaiden kattava tutkimus

Uniprofiilit ja kognitiiviset testit paljastivat erottuvia häiriöitä. Alempi aamukortisolitasoja muutoksia heidän vuorokausirytminsä havaittiin potilailla sekä vasta-aine ja antigeenimittaukset eivät osoittaneet todisteita yleisten virus- tai bakteeripatogeenien aiheuttamista akuuteista infektioista.

Nämä tulokset korostavat kiireellistä tarvetta kehittää molekyylidiagnostisia testejä ME/CFS:lle. SisäänLisäksi pitkien COVID- ja ME/CFS-oireiden välillä oli silmiinpistävää samankaltaisuutta, mikä viittaaettä ME/CFS:n mekanismia ja hoitoa koskevat tutkimukset voivat auttaa ehkäisemään ja hoitamaan pitkiä COVID-viruksiaja päinvastoin.

Avainsanat:vaikea ME/CFS; elämänlaatu; kliiniset oireet; nukkua; kognitiiviset testit; laboratoriokokeet;virusinfektio; vasta-aine ja antigeeni; pitkä COVID; akuutin jälkiseuranta SARS-CoV-2-infektio (PASC)

1. Kroonisen väsymysoireyhtymän hoidon käyttöönotto

Myalginen enkefalomyeliitti/krooninen väsymysoireyhtymä(ME/CFS) on krooninen kompleksisairaus, jolle on ominaista hellittämätön väsymys, rasituksen jälkeinen huonovointisuus, unihäiriöt,kognitiivinen heikentyminen ja ortostaattinen intoleranssi. Tämä heikentävä sairaus tunnetaanvaikuttaa 836:sta000 2,5 miljoonaan ihmiseen pelkästään Yhdysvalloissa, jasuurin osa potilaista jää diagnosoimatta. Potilaat raportoivat usein oireiden alkamisestavirusinfektion kanssa. ME/CFS-potilaiden on havaittu olevan toiminnallisempiaheikentynyt kuin ne, joilla on vakavia sairauksia, kuten syöpää, sydänsairauksia ja nivelreumaaniveltulehdusja niiden ennuste on edelleen huono. Kliinisen taudin vakavuudesta huolimattataudin etiologia ja patofysiologia ovat edelleen epäselviä. Tähän mennessä,ei ole saatavilla validoitua biomarkkeria diagnoosia varten eikä FDA:n hyväksymää lääkettähoitoon.

Arviolta 25 prosenttia ME/CFS-potilaista kärsii valitettavasti vakavastifyysisesti koteihinsa tai sänkyihinsä. Nämä vakavasti sairaat potilaat kärsivätäärimmäisestä päivittäisestä väsymyksestä, vakavista vammoista ja muista heikentävistä oireista. Netarvitsevat usein kotiapua ja tukea, joka on mukautettu nimenomaisesti heidän tarpeisiinsa. Vakavasti sairastuneita potilaita tutkitaan kuitenkin harvoin, osittain vaikeuksien vuoksipääsy kliinisiin hoitolaitoksiin. Erittäin vakavan potilaan henkilökohtainen kertomusesitellään tässä erikoisnumerossa. Pienentääkseen merkittävää eroa tarpeiden välillävakavia potilaita ja heidän saamaansa terveydenhuoltoa, on kiireesti kartoitettava paremminnäiden potilaiden kliiniset tilat ja löytää taustalla olevat biologiset poikkeavuudetaiheuttaa oireita. Lisäksi kun tila huononee, todennäköisyys, ettäBiomarkkerit voidaan tunnistaa taudin lisääntymiselle tutkimalla vakavasti sairaita potilaita.Täällä suoritimme vakavasti sairastuneen potilastutkimuksen (SIPS), joka sisälsi kattavan tutkimuksenkliinisten oireiden tutkimus ja kliiniset laboratoriotutkimukset vakavasti sairaiden kohortin kohdallapotilaat ja kontrollit.

Ensin kyselylomakkeilla arvioitiin potilaidenelämänlaatua, terveydentilaa ja oireita. Toiseksi potilaiden päivittäinen toiminta, uniprofiilia ja kognitiivista kapasiteettia seurattiin ja tutkittiin niiden oireiden arvioimiseksiobjektiivisesti. Kolmanneksi kliiniset laboratoriotestit sekä virusten antigeeni- ja vasta-ainetestitja bakteeripatogeenejä saatiin. Lisäksi tehdään useita omiikkatutkimuksiasuoritettiin näiden potilaiden biologisilla näytteillä molekyylien allekirjoitusten tunnistamiseksivakavan ME/CFS:n, ja tulokset raportoidaan muualla.

2. Materiaalit ja menetelmät kroonisen väsymysoireyhtymän hoitoon

2.1. OsallistujatPotilaat

tunnistettiin tutkimukseen olemassa olevasta, ja enimmäkseen kotiin sidottuista henkilöistäsänkyyn sidottu, ME/CFS hoiti ja diagnosoi potilaita tutkijoiden klinikallatutkimuksesta ja niistä, jotka on lähetetty tutkijoille, jotta he voivat osallistua tutkimukseenopiskella. Tutkimuspaikkojen ME/CFS-kliinikot tunnistivat aluksi mahdolliset koehenkilöt, jotkaolivat todennäköisimmin mukana tässä tutkimuksessa potilastietojen seulonnan kauttanäistä potilaista. Seuraavaksi potilailta (18–70-vuotiaat) arvioitiin ME/CFS-kriteerit verkossa taipuhelimella. He suostuivat, jos he täyttivät kansainväliset konsensuskriteerit (ICC)ME/CFS:lle, oli kotimatkalla (eli vietti yli 14 tuntia päivässä istuen jamakuuasennossa potilaan tai hoitajan ilmoittamana) ja sai matalan pistemääränfyysinen tila (eli SF-36fyysisen toiminnan pisteet ja Karnofsky PerformanceTilaindeksiolivat molemmat alle 70). Ne eivät myöskään saa täyttää poissulkemiskriteerejä.Suostuneille potilaille annettiin sitten Fitbit-laite varmistaakseen, että he täyttivätistumisen tarve. Täydellinen verenkuva viimeisten 3–6 kuukauden ajalta pyydettiinanemiaa ei ole (hematokriitti > 34 prosenttia). Yksityiskohtainen sisällyttäminen ja poissulkeminenPotilaiden kriteerit on lueteltu kohdassa

2.1.1. Terveet kontrollit arvioitiin sisällytettäväksi tutkimukseen sen perusteella, että he täyttivät kaikkisisällyttämiskriteerit ja joilla ei ole poissulkemiskriteerejä (osio2.1.2). 

Nämä hallintalaitteet onolla 18–70-vuotias, hänellä ei ole ICC:n määrittelemää ME/CFS-diagnoosia tai aktiivista sairautta(akuutti tai krooninen), päivittäinen istuma-aikaPienempi kuin tai yhtä suuri kuin14 h, SF-36 fyysisen toiminnan pisteetSuurempi tai yhtä suuri kuin70 jailman poissulkemiskriteerien ehtoja.Kaikki potilaat ja kontrollihenkilöt hyväksyttiin. Rajoitetaan käytettävissä olevaan rahoitukseen,Tähän tutkimukseen osallistui 20 vakavasti sairasta ME/CFS-potilasta ja 10 tervettä kontrollia.

2.1.1. Vaikeasti sairaiden ME/CFS-potilaiden sisällyttäminen ja poissulkeminenKriteeri

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä 18–70 vuotta mukaan lukien;

2. Heillä on oltava ME/CFS-diagnoosi ICC-kriteerien mukaisesti;

3. Subjects must be homebound and spend >14 h päivässä istuen ja makuuasennossasijainti (mitattu FitBitillä ja potilas-/perheraportti);

4.SF-36 fyysisen toiminnan pisteet < 70;="">

5.Pystyy antamaan tietoinen suostumus

4.Potilaat, joiden HCT:n tiedetään < 34 mg/dl.

4.SF-36 fyysisen toiminnan pisteetSuurempi tai yhtä suuri kuin70.

4.Potilaat, joiden HCT:n tiedetään < 34 mg/dl.

2.2. Tiedonkeruu kyselylomakkeistaTerveystilaa ja elämänlaatua koskevat kyselylomakkeet.

Havaittu terveydentilaPotilaiden ja kontrollien elämänlaatua ja elämänlaatua arvioitiin useilla eri sarjoillakyselylomakkeita, eli SF-36, Karnofsky Performance Status, Potilaiden raportoimat tuloksetMittaustietojärjestelmän (PROMIS) laitteet(mukaan lukien väsymys, kipuKäyttäytyminen, kipuhäiriöt, unihäiriöt ja uneen liittyvä heikentyminen), PittsburghUnen laatuindeksi (PSQI)ja kyselylomake levottomat jalat -oireyhtymästä (RLS). Potilaiden yleisten oireiden arviointi. Potilaat arvioitiin käyttämällä 7:n sarjaaoireisiin liittyvät kysymykset, jotka kattoivat ICC:ssä mainitut yleiset oireet ja IOM. Tekstipohjaiset vastaukset muutettiin 79 numeerisiksi tai kategorisiksimittaukset, jotka osoittavat, oliko koehenkilöllä jokin tietty vamma/oire, tai kvantifiointihäiriön/oireen aste. Nämä ryhmiteltiin sitten 12 oireeseenluokkiin, jotka edustivat ME/CFS:n viittä ydinoiretta vuoden 2015 IOM-diagnostiikassakriteeri [1] (eli väsymys, rasituksen jälkeinen huonovointisuus, unihäiriöt, kognitiiviset häiriöt,ja ortostaattinen intoleranssi) ja 7 muuta yleistä oheisoirettaIOM:n tai ICC:n kriteereissä (eli kipu, hermoston häiriö, flunssan kaltaiset oireet ja/taialttius virusinfektioille, maha-suolikanavan vajaatoiminta, termostaattisen tehon menetysstabiilisuus ja/tai äärimmäisten lämpötilojen sietokyky, hengitysvammat jasukuelinten toimintahäiriöt). Lisäksi kunkin 3 vaikeinta oirettapotilas kirjattiin.

2.3. Tietojen kerääminen potilaiden aktiivisuudesta, unen seurannasta ja kognitiivisista testeistäToiminnan seuranta.

Potilaille annettiin Charge HR (FitBit, Inc., SanFrancisco, CA, USA) kahden viikon ajan. Tämä laite dokumentoi potilaan toiminnan ja jatkuvansyke varmistaaksesi, että potilaat täyttivät istumisvaatimuksen. Mitat,mukaan lukien aktiiviset minuutit, unen kesto, unipisteet, uniaika, poltetut kalorit, matka, lattiat, askelmat ja leposyke, haettiin R-paketilla fifitbitScraperja summataan päivittäiseen keskiarvoon.Unenvalvonta. Potilaille tehtiin yöunen profilointitutkimus. Ei-invasiivinenunimonitori oli Sleep ProfilerAdvanced Brain Monitoringista (Carlsbad, CA, USA) ja koostui 3-lyijy-EEG:stä, kuorsaus (ääni)ilmaisimesta, aktiivisuus-/liiketunnistimestaja silmän liiketunnistin. Yön EEG:n ja muut signaalit tarkastelivatopiskeluhenkilökuntaa. Kolmekymmentäviisi mittausta uni-arkkitehtuurista ja jatkuvuudesta (esimuniaika, unen tehokkuus ja unilatenssi) ja sydän-hengityssignaalit (esim. pulssi).ja kuorsaus) analysoitiin ja verrattiin vahvistettuihin normatiivisiin vaihteluväliin. Sen jälkeen unihäiriöt tunnistettiin ja niitä verrattiin unen EEG-biomarkkereihinliittyvät kroonisiin sairauksiin tai neurologisiin sairauksiin. Kognitiiviset testit ja laajennettu EEG. WebNeuro Tests (Brain Resource Group, SanFrancisco, CA, USA)Käytettiin arvioitaessa potilaiden kognitiivista suorituskykyäja säätimet. Neljä erilaista kognitiivista kykyä (eli huomio, sokkelo, muisti jatunteiden tunnistaminen) arvioitiin. Tulokset pisteytettiin normatiivisen kohortin mukaanaiheita kansainvälisessä Brain Resource -tietokannassa (BRID). Normalisoidut pisteet(Z-pisteet) ja vastaavat vaikutukset (esim. Z-pisteet £{2}} viittaavat kliiniseen merkitykseen)raportoitiin WebNeuro Reportissa (versio: WebNeuro Short 3.1.5). Kliininen/tutkimustasoEEG-laite oli myös Advanced Brain Monitoringin 24-kanava Stat X24. KaksikymmentäPäässä olevia elektrodeja seurattiin tässä tutkimuksessa. Laajennettu EEG-seuranta oliyhdistettynä potilaiden ja kontrollien kognitiiviseen testiin. Ennen koetta tai sen jälkeen,15 minuuttia EEG:tä tarkkailtiin standardikontrollina. Neljän testin aikana: huomio,sokkelo, muisti ja tunteet, EEG:tä tarkkailtiin samanaikaisesti.

2.4. Kliiniset laboratoriotestit

Kliinisiä testejä varten jokaiselta koehenkilöltä kerättiin enintään 160 ml vertakliiniset testit. Kaikilta ME/CFS-potilailta otettiin verinäytteitä tutkimuksen aikanaryhmä vieraili kohteen kotona ja suoritti fyysisen kokeen. Näytteitä kerättiinkaikilta terveiltä kontrollihenkilöiltä heidän klinikalla vierailunsa aikana. Virtsa yli 24-h ja sylkikoehenkilöiltä kerättiin myös näytteitä. Vähentääksesi testitulosten vaihteluatutkimuspopulaatiosta kaikki näytteet kerättiin samana päivänä potilaan aikananimittäminen. Näytteet lähetettiin rutiini- ja erikoiskliinisiin laboratorioihin. Kaikki kliinisetlaboratoriot ovat CLIA-hyväksyttyjä.Testit valittiin aiempien ME/CFS-tutkimusten tulosten perusteella(Taulukko S1).Näihin sisältyi täydellinen verenkuva ja erilainen, kattava aineenvaihduntapaneeli,standardi lipidipaneeli, asyylikarnitiiniprofiili, orgaanisten happojen virtsaanalyysi, hormonit (mukaan lukienkortisoli, kilpirauhasta stimuloiva hormoni/kilpirauhashormonit (TSH/T3/T4), follikkelia stimuloivahormoni ja luteinisoiva hormoni (FSH/LH), testosteroni, estrogeeni jaarginiini vasopressiini), vitamiinit (B7/biotiini, B12/folaatti, D, metyylimalonihappo), valikoitukemialliset analyytit ja sairauden biomarkkerit, lymfosyyttien alajoukot ja luonnolliset tappajasoluttoiminto. Syljen kortisolin seurantaa testattiin jokaiselle koehenkilölle neljänä ajankohtanapäivä: 30 minuuttia aamuherätyksen jälkeen, keskipäivällä, iltapäivällä ja yöllä. Kaikki nämä testit olivatsuoritti Quest Diagnostics (Secaucus, NJ, USA).

2.5. Patogeenien vasta-aineiden ja antigeenien testit

Lisäksi testattiin virusten ja bakteerien vasta-aineita ja antigeenejätaudinaiheuttajia (taulukko S2). Viruksia vastaan ​​suoritettiin IgG- ja IgM-vasta-aineiden testitQuest Diagnosticsissa, joka sisälsi Herpes simplex -virukset 1 ja 2 (HSV1/2, HHV1/2),Epstein-Barr-virus (EBV, HHV4),Sytomegalovirus(CMV, HHV5), ihmisen herpesvirus 6ja 7 (HHV6/7) ja kädellinenErytroparvovirus1 (Parvovirus B19, B19).Quest Diagnosticsissa tehtiin Lymen taudin vasta-ainetestit, joihin sisältyi IgGja IgM-vasta-ainetestit ja Western blot. Western blotin osaltaBorrelia burgdorferiIgM katsottiin positiiviseksi, jos kaksi kolmesta vyöhykkeestä oli läsnä; IgG harkittiinpositiivinen, jos viisi kaistasta 10 oli läsnä. Lisäksi Ceres Nanotrap -antigeenitestit(Ceres Nanosciences, Manassas, VA, USA) suoritettiin havaitsemiseksiBorreliaUlkopintaproteiini A (OspA) -antigeeni. Mycoplasma keuhkokuumeIgG- ja IgM-vasta-aineet testattiinkirjoittanut Quest Diagnostics.Bartonellatestit suoritettiin Galaxy Diagnosticsissa (ResearchTriangle Park, NC, USA), joka sisälsi PCR-testinBartonellakokoveren lajit,seerumi ja veriviljelmät 8 päivän, 14 päivän ja 21 päivän kohdalla. Lisäksi immunofluoresenssi-määritystä (IFA) käytettiin IgG:n määrittämiseenBartonella henselaejaBartonella Quintana,ja tuloksiatiittereilläSuurempi tai yhtä suuri kuin1:256 katsottiin positiiviseksi analyysin kannalta.

Kerätyt biologiset näytteet arkistoitiin myös geenien jatkotutkimuksia varten,proteiinit, metaboliitit ja mikrobit, joita esiintyy vakavasti sairailla ME/CFS-potilailla.

2.6. Tietojen analysointi

Vertaa SIPS-potilaiden elämänlaatua ja potilaan ilmoittamaa terveydentilaaja kontrollit, käytettiin Wilcoxon signed-rank -testiä. Visualisoida läheisyys/etäisyysSF-36 SIPS-näytteiden, yleisen CFS:n ja muiden asiaan liittyvien sairauksien joukossa tSNE olikäytetään (toteutettu R-paketissa Rtsne) projisoimaan SF-36-pisteet kahteen ulottuvuuteen.

SIPS:n 12 oireluokan vakavuuden ja esiintymistiheyden kvantifioimiseksimääritimme toiminnallisesti kullekin luokalle kuormituspisteet, jotka voisivat tehdä yhteenvedon95 oireenmukaista mittausta kaikista kyselylomakkeista. Ensin yhtenäistimme valikoimat jamittausten suunnat.

Standardoinnin jälkeen kaikki mittaukset vaihtelivatarvosta 0 arvoon 1, ja suurempi arvo osoitti oireen pahenemista. Nimenomaan vartenkvantitatiivisia fenotyyppejä, käytimme kaavaa x−min(x)/max(x)−min(x) skaalata uudelleenkunkin mittauksen arvot ja käänsi suuntansa, jos terveiden kontrollien keskiarvooli suurempi kuin SIPS-potilaiden keskiarvo. Binäärisille fenotyypeille, joissa 1 on ilmoitettujoilla oli oireita, arvot painotettiin oireiden esiintymistiheydelläpotilaita. Laskimme kunkin oireluokan kuormituspisteet laskemalla keskiarvonluokkaan määritettyjä standardoituja mittauksia.

Taakkapisteet visualisoitiinR-paketin lämpökartalla, ja yksilöt ryhmiteltiin hierarkkisesti heidän mukaansaEuklidiset etäisyydet.Fitbit-mittauksille ja kognitiivisille testeille STEN (Standard Tens) -pisteet, Studentint-testi tehtiin sen testaamiseksi, onko SIPS-potilaiden välillä merkittävää eroaja säätimet. Yksipuolinen Fisherin tarkka testi suoritettiin sen testaamiseksi, onko merkittävääsuurempi määrä potilaita, joilla on kliinisesti merkitsevästi alhainen STEN-pistemäärä neljän tyypin osaltakognitiiviset kyvyt.

Jokaisessa kliinisessä testissä, joissa erilaiset raaka-arvot tuskin seurasivat normaaliajakamista, teimme Box-Cox-muunnoksen sopimaan terveyskontrollien arvoihinnormaalijakaumaan. Bootstrapt-testi tehtiin myös kliinisille kokeilletuottaap-arvot ja FDR:t laskettiin myös.Kuuden kuukauden pituisen COVID-hoidon jälkeen jäljellä olevien oireiden esiintyvyydestä raportoitiintuoreessa tutkimuksessahaettu artikkelin liitteestä ja kuvasta 11a javerrattuna vastaaviin SIPS-potilaiden oireisiin.Kaikki analyysit ja visualisointi suoritettiin R-ohjelmalla.

3. Tuloksetkroonisen väsymysoireyhtymän hoidosta

Tulokset sisältävät potilaan ilmoittaman terveydentilan ja oireet (osio3.1), Toiminta,unen seuranta ja kognitiiviset testit (osio3.2), Kliiniset laboratoriotutkimukset(osio3.3), ja antigeeni- ja vasta-ainetestit virus- ja bakteeripatogeeneja vastaan ​​(osio3.4). Kaikkialla kuvatut tulokset perustuivat koko kohortin tietoihin, ellei toisin mainita. 

3.1. Potilaan ilmoittama vakavasti sairaan terveydentila ja oireet

3.1.1. Potilaiden väestötiedot ja elämänlaatu

Tutkimuskohteiden demografiset tiedot on esitetty taulukossa1. SIPS:ssäpotilailla sairauden kesto vaihteli 2,4 vuodesta 50 vuoteen, keskiarvolla14,5 vuotta. Vaikka kaikki potilaat olivat kotona, puolet heistä tarvitsi huomattavastiapua ja säännöllistä sairaanhoitoa, ja 35 prosenttia oli vammaisia ​​ja tarvitsi erityistä hoitoa jaapua, kuten Karnofsky-asteikko osoittaa.

Pöytä 1.Vaikean myalgisen enkefalomyeliitin/kroonisen väsymyksen väestötiedot ja elämänlaatuoireyhtymäpotilaat (ME/CFS) ja terveet kontrollit

SF-36-tulokset osoittivat, että SIPS-potilailla oli huomattavasti alhaisemmat pisteet verrattunaterveillä kontrolleilla (taulukko1 ja kuva1a). Erityisesti pisteet fyysisessätoimintakyky (PF), fyysisestä terveydestä johtuvat roolirajoitukset (RP), yleinen terveys (GH), elinvoimaisuus/energia/väsymys (VT) ja sosiaalinen toimintakyky (SF) olivat kummallakin erittäin alhaisiaalle 20. Kuten kuvassa1a, verrattuna yleisten potilaiden pisteisiinME/CFS, jokainen näistä viidestä asteikosta oli edelleen alentunut merkittävästi SIPS-potilailla.Tämä on myös yhdenmukainen muiden julkaistujen ME/CFS:n elämänlaatua koskevien tutkimusten kanssa. vartenexample, in the phase 3 trial of rituximab (Rituxan), the average PF score was >30 vartenpotilaat (35.2± 21.9 ja 32.5± 19.1 hoidetuille ja lumelääkeryhmille, vastaavasti), kun taas tässä tutkimuksessa PF-pistemäärä oli<15 in="" the="" severely="" ill="" patients="" (13.3="">± 12.8). Meidäntulokset viittaavat siihen, että vakava sairaus oli heikentänyt näiden elämänlaatua huomattavastisairaita potilaita, jopa enemmän kuin yleinen ME/CFS-potilaspopulaatio.

Kuvio 1.Vaikeasti sairaiden myalgisen enkefalomyeliitin/kroonisen väsymysoireyhtymän (ME/CFS) elämänlaadun vertailuja muut vakavat sairaudet. (a) SF-36 pisteet vakavasti sairastuneiden potilaiden (SIPS) potilaiden, yleisten CFS-potilaiden ja terveiden potilaidensäätimet. Verrattuna yleiseen CFS-potilaspopulaatioon, fyysisen toiminnan pisteet (PF), roolirajoitukset johtuvatfyysinen terveys (RP), yleinen terveys (GH), elinvoima/energia/väsymys (VT) ja sosiaalinen toimintakyky (SF) olivat merkittävästi alhaisemmat.(b) tSNE of SF-36 SIPS-pisteet, yleinen CFS ja muut sairaudet. T2D-tyypin II diabetes, HT-hypertensio,CHF - kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, COPD - krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, MSC - tuki- ja liikuntaelimistön vaivat, BPHhyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu, AMI - anteriorinen sydäninfarkti ja OA - nivelrikko. ElämänlaatupisteetSIPS-potilaat erottuivat selvästi kontrolleista, mikä korreloi positiivisimmin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kanssa(CHF) ja eniten korreloi kliinisen masennuksen kanssa.

Toisaalta tunneongelmien (RE) aiheuttamat roolirajoitukset olivat paljon pienemmätSIPS-potilailla, joita seuraa mielenterveys/emotionaalinen hyvinvointi (MH).näytti olevan samanlainen kuin yleinen ME/CFS (kuva1a). Seuraavaksi vertasimme SIPS:n SF-36-pisteitä muiden sairauksien arvoihin vuonnaYhdysvallat. Tulokset osoittivat, että SIPS:n SF-36-pisteet erosivat hyvin toisistaanYhdysvaltain yleinen väestö sekä muut sairaudet (kuva1b). Verrattunamuihin merkittäviin sairauksiin vakavasti sairailla ME/CFS-potilailla oli alhaisemmat pisteet kuudessakahdeksan asteikkoa, paitsi RE ja MH (kuva S1a). Lisäksi näiden sairauksien joukossaSIPS-potilaiden elämänlaatupisteet korreloivat positiivisimmin CongestiveinSydämen vajaatoiminta (r = 0.63) ja eniten korreloi kliinisen masennuksen kanssa(r = −0.33) (Kuva S1b).

3.1.2. Potilaan ilmoittama terveydentila

Useita kyselylomakkeita annettiin arvioidakseen terveydentilanpotilaita. Käytettiin viittä PROMIS-instrumenttia, jotka mittasivat fyysisiä,henkistä ja sosiaalista hyvinvointia potilaan näkökulmasta. Kuten taulukosta näkyy2, verrattunakontrollien kanssa vakavasti sairaat potilaat ilmoittivat merkittävästä väsymyksestä, unihäiriöistä,uneen liittyvä heikentyminen, kivun kokemus (kipukäyttäytyminen) ja kivun häiriöttoimintaan (kivun häiriöt).

Samoin Pittsburgin unen laatuindeksin (PSQI) tulosten analyysi osoittimerkittävästi huonompi unen laatu, enemmän unihäiriöitä ja huonompi globaali PSQIpotilailla verrattuna kontrolleihin. Lisäksi neljällä potilaista (20 prosenttia) oli todennäköistä LevotontaJalkaoireyhtymä (RLS).

3.1.3. Potilaiden yleisten oireiden arviointi

Tiedot erityisistä oireista, joiden tiedetään korreloivan ME/CFS:n kanssasaatiinkäyttämällä standardoitua kyselylomaketta. Tulokset on esitetty kuvassa S2a, osoittaen onkopotilaalla tai vertailuhenkilöllä oli erityinen vamma tai sen aste. KuvaS2b näyttää näiden oireiden hierarkkisen klusterin potilaiden välillä, missä oireitaunihäiriöihin liittyvät ja kipuun liittyvät oireet ryhmitellään yhteen. Nämäyksittäiset oireet ryhmiteltiin sitten 12 oireluokkaan, jotka mainittiinME/CFS:n IOM:n ja ICC:n kuvauksissa. Yksi erittäin sairaista potilaista oliei kyennyt täyttämään kyselylomaketta, eikä sitä sisällytetty jatkoanalyysiin.

Kuten kuvasta näkyy2a, kaikilla potilailla oli väsymystä, unihäiriöitä ja rasituksen jälkeisiä oireitahuonovointisuus, ja hänellä oli joko kognitiivinen vajaatoiminta (19/19 tai 100 prosenttia) tai ortostaattinenintoleranssi (15/19 tai 79 prosenttia), tai molemmat. Siksi kaikki potilaat täyttivät IOM ME/CFS:ndiagnoosikriteerit. Muita oireita ovat kipu, neurosensoriset häiriöt, flunssan kaltaisetoireet ja/tai alttius virusinfektioille, maha-suolikanavan toimintahäiriöt,Virtsaelinten vajaatoiminta ja hengityselinten vajaatoiminta.

Erityisesti 100 prosenttia potilaista(19/19) kärsii merkittävästä kivusta ja 89 prosentilla (17/19) oli herkkyys valolle,melu, tärinä, haju, maku ja kosketus (kuva S2a).Seuraavaksi tarkastelimme vaikeiden potilaiden kolmea vaikeinta vaikeinta oireita(Kuva2b). Potilaiden ilmoittamia oireita olivat väsymys (85 prosenttia), kipu (65 prosenttia),kognitiivinen heikentyminen (50 prosenttia), ortostaattinen intoleranssi (45 prosenttia), unihäiriö (35 prosenttia), rasituksen jälkeinenhuonovointisuus (30 prosenttia), hermoston häiriö (30 prosenttia), ruoansulatuskanavan vajaatoiminta (30 prosenttia), flunssakuten oireet (15 prosenttia) ja termostaattisen stabiilisuuden menetys (5 prosenttia). Väsymys ja rasituksen jälkeinen50 prosenttia ja 20 prosenttia arvioivat pahoinvoinnin yleisimmäksi vaikeimmaksi oireeksi.potilaiden osalta

Kuva 2.Yleiset oireet vakavilla ME/CFSP-potilailla.

(a)SIPS-potilaiden oireiden samankaltaisuus ja vaihtelu

ja(b)SIPS-potilaiden kolme suurinta ongelmaoiretta.

3.2. Vaikeiden ME/CFS-potilaiden aktiivisuus, unen seuranta ja kognitiiviset testit

Tutkimukseen osallistuneet vakavasti sairaat potilaat olivat kotona ja viettivät yli 14 tuntiapäivässä istuen ja makuuasennossa potilaan tai hoitajan ilmoittamana. Vastaanottajaseurata objektiivisesti vakavasti sairaiden potilaiden fyysistä toimintaa, potilaille tarjottiinFitBit-laitteella. SIPS-potilaiden päivittäisten askelten mediaani oli 912, mikä olimerkittävästi alhaisempi kuin terveillä kontrolleilla sekä raportoidut arvot vuodestaaiemmat tutkimukset Yhdysvaltain väestöstä, ja samanlaisia ​​tuloksia nähtiin päivittäinetäisyys, käytettyjen FL-kerrosten lukumäärä ja poltetut kalorit. Nämä tulokset vahvistivat, ettätauti rajoitti vakavasti potilaiden liikkuvuutta.

Uneen liittyvät ongelmat, kuten unettomuus, unihäiriöt ja virkistävä uni,ovat ME/CFS:n keskeisiä oireita. Potilaiden yöunet olivatvalvotaan non-invasiivisella uniprofiloijalla (Advanced Brain Monitoring). Nukkumisaika jaTehokkuus, uniarkkitehtuuri, latenssit, jatkuvuus, kuorsaus ja sydän tarkasteltiintutkimushenkilöstön toimesta ja analysoitu verrattuna vahvistettuihin normatiivisiin vaihteluväliin. Uniprofiilissa tunnistettiin viisi parametria, joissa yli 50 prosenttia potilaista,mittaukset olivat jatkuvasti normaalin alueen ulkopuolella, eli joko yksinomaannormaalialueen alarajan alapuolella tai ylärajan yläpuolella. Kuva3a näyttäänämä viisi parametria ja niiden potilaiden prosenttiosuudet, joiden parametrit putosivatnormaalit alueet. Vaikeasti sairaista potilaista 75 prosentilla oli epätavallisen suurempi määräheräämisistä (herääminen/hSuurempi tai yhtä suuri kuin30 s), 65 prosentilla oli epätavallisen pidempi hereilläoloaika unen jälkeenalkaminen (herätys unen alkamisen jälkeen), ja 50 prosentilla unitehokkuus (unitehokkuus) oli allenormaali alue. Lisäksi EEG-profiili paljasti, että 70 prosentilla potilaista prosenttiosuudetStage R (REM) oli normaalin alueen alapuolella, ja päinvastoin 90 prosentilla potilaistaN1-vaiheen prosenttiosuudet olivat normaalin alueen yläpuolella. Havaitut korkeat prosenttiosuudetVaihe N1 ja alhaiset prosenttiosuudet vaiheesta R olivat yhdenmukaisia ​​toistuvien heräämisen kanssanäillä potilailla havaitun unen aikana. 

Kognitiiviset poikkeavuudet ovat yleisiä ME/CFS:ssä, joihin kuuluu huono huomio jakeskittyminen, hidas tiedonkäsittely ja heikentynyt muistin rekisteröinti ja konsolidointi. Potilaiden ja kontrollien kognitiivinen suorituskyky arvioitiinkäyttämällä WebNeuro-testejä (Brain Resource Group). Neljä erilaista kognitiivista kykyä – tarkkaavaisuus,sokkelo, muisti ja tunteiden tunnistaminen – arvioitiin ja verrattiin vakiintuneisiinnormaalit alueet. 

Kun verrataan potilaita verrokkeihin, merkittävin eroon suurempi määrä SIPS-potilaita, joilla oli ongelmia tunteiden tunnistamisessa,joissa heidän pistemääränsä olivat normaalin alueen ulkopuolella (94 prosenttia potilaista vs. 40 prosenttia potilaistasäätimet,p = 0.005). Erityisesti potilaiden reaktioaika oli merkittävästi pidempikuin onnen ja vihan hallintalaitteet (p {{0}},015 ja 0,007).Lisäksi potilailla oli enemmän keskittymisongelmia kuin kontrolleilla (81 prosenttia potilaistapotilaat vs. 40 prosenttia kontrolleista,p = 0.043). Sitä vastoin SIPS-potilailla ei esiintynyt amerkittävä ero muistin ja sokkelon pisteissä. Emme myöskään tunnistaneet yhtäänjatkuva ero potilaiden ja kontrollien välillä EEG-signaalimonitorissakognitiivisten testien aikana otettuja, mikä mahdollisesti johtui sen heterogeenisyydestähankitut tiedot.

Kuva 3.Unenseuranta ja kognitiiviset testit vaikeilla ME/CFS-potilailla. (a) Viisi parametria yössäSleep Profilerin tarkkailu, missä arvot ovatSuurempi tai yhtä suuri kuin50 prosenttia potilaista oli jatkuvasti normaalien rajojen ulkopuolella. Nämäinclude lower sleep efficiency, more frequent awakenings per hour (>30 s), pidempi hereilläoloaika nukahtamisen jälkeen, korkeampiprosenttiosuus Stage N1, ja pienempi prosenttiosuus Stage R (REM). (b) Potilaiden ja kontrollien vertailu kussakinkognitiivisten testien neljästä osasta. Y-akseli edustaa niiden koehenkilöiden prosenttiosuutta, joilla todettiin vakava/vajausheikkeneminen. Potilailla oli kontrolleihin verrattuna huomattavasti enemmän ongelmia tunteiden tunnistamisessa (94 prosenttiapotilaista vs. 40 prosenttia kontrolleista,p = 0.005) sekä enemmän keskittymisongelmia (81 prosenttia potilaista vs. 40 prosenttia potilaistasäätimet,p = 0.046). 

3.3. Kliinisen laboratoriotestin tulokset

Arvioida järjestelmällisesti, osoittavatko kliinisesti tunnistetut biomarkkerit eroavakavan ME/CFS:n ja terveiden kontrollien välillä, laaja valikoima kliinisiä laboratorioitaTässä tutkimuksessa suoritettiin kokeita veri-, virtsa- ja sylkinäytteillä.Merkittävin ero vakavan ME/CFS:n ja kontrollien välillä tuli4-pisteitä syljen kortisolitasoja, jotka testattiin heräämisen yhteydessä keskipäivällä, iltapäivällä,ja yö. Terveillä yksilöillä kortisolitaso nousee heräämisen jälkeen ja tasaisestivähenee koko päivän. Kuten kuvasta näkyy4a, vakavat potilaat osoittivat merkittävästialhaisemmat syljen kortisolipitoisuudet aamulla, missä mediaanitasot olivat{{0}},20 mcg/dl potilailla ja 0,45 mcg/dl verrokeilla (p = 0.002). Sisäänlisäksi kortisolitason lasku väheni merkittävästi päivän aikanapotilailla verrokkeihin verrattuna: kortisolitason keskikerroin (kaltevuus).(log-asteikolla) ajan kuluessa (tunteina) oli−0.059 potilailla ja−0.156 ohjaimissa(p = 0.003).

Kuva 4.Kliiniset laboratoriotestien tulokset eroavat merkittävästi vaikean ME/CFS:n ja kontrollien välillä. (a) 4-pisteen tuloksetsyljen kortisolia herättäessä, keskipäivällä, iltapäivällä ja yöllä. Vaikeat potilaat olivat merkittävästi alhaisempiasyljen kortisolipitoisuudet aamulla ja vuorokauden kortisoliprofiilin merkittävä tasoittuminen. (b–d) Tulokset ahuomattavasti korkeampi kolesteroli/HDL-suhde (b), alempi albumiinitaso, (c) ja alhaisempi kokonaisbilirubiini, (d) veressäpotilaista kuin kontrolleista.Kuva4b–d näyttää lisätuloksia, jotka eroavat merkittävästi vakavasti sairaiden välilläpotilaat ja kontrollit (FDR < 0.1).="" näitä="" ovat="" korkeampi="">suhde (b), alempi albumiinitaso (c) ja pienempi kokonaisbilirubiini (d) potilaiden veressäkuin säätimistä. Toisaalta merkittäviä eroja ei havaittuloput laboratoriotestit, mukaan lukien CBC DIFF/PLT:llä, lymfosyyttialajoukot, Natural KillerSolutoiminta, kattava aineenvaihduntapaneeli, vakiolipidipaneeli, asyylikarnitiiniprofiili,Orgaanisten happojen, hormonien (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteroni, estrogeeni, AVP) virtsan analyysi,vitamiinit (B7/biotiini, B12/folaatti, D, metyylimalonihappo) ja valitut kemialliset analyytitja sairauden biomarkkerit. Tulokset on esitetty taulukossa S1.

3.4. Antigeenien ja vasta-aineiden testit virus- ja bakteeripatogeeneja vastaan

Koska ME/CFS-potilaat raportoivat usein oireista, jotka alkavat virusinfektiosta, testasimmeyleisten patogeenien potilaat ja kontrollivasta-aineet ja antigeenit.Näitä olivat IgG- ja IgM-vasta-aineet ihmisen herpesvirusta 6 ja 7 (HHV-6/7) vastaan,herpes simplex -virus 1 ja 2 (HSV-1/2 tai HHV-1/2), Epstein-Barr-virus (EBV tai HHV-4), Sytomegalovirus(CMV tai HHV-5) ja parvovirus B19. Lisäksi tehtiin testejäantigeenien ja vasta-aineiden havaitsemiseenBorrelia burgdorferi, Bartonellalajit jaMycoplasma keuhkokuume. Kuten taulukosta näkyy3, ei havaittu merkittävää eroa vakavastisairaille potilaille ja terveille kontrolleille suoritetuissa testeissä. Näytteiden prosenttiosuudetjokaisessa testissä positiivisiksi tunnistetut olivat samankaltaisia ​​kunkin ryhmän vasta-aine- ja antigeenitestissävirus- ja bakteeripatogeenit. Tarkemmat tiedot löytyvät taulukosta S2.

Taulukko 3.Testit vasta-aineille ja antigeeneille.

Samoin harvat bakteeriantigeenit tai IgM-testit olivat positiivisia potilailla (0/18 forBorreliaburgdorferiIgM, 2/18 vartenBorreliaOspA, 1/19 puolestaMycoplasma keuhkokuumeIgM ja 0/20 vartenPCR ofBartonellaDNA veressä, seerumissa ja viljelmässä) ilman merkittävää eroaverrattuna kontrollien tuloksiin (0/9 forBorrelia burgdorferiIgM, 1/10 vartenBorreliaOspA, 0/10 puolestaMycoplasma keuhkokuumeIgM ja 0/9 PCR:lleBartonellaLaji veressä,Seerumi ja kulttuuri). Samoista näytteistä IgG-vasta-aineita havaittiin samalla nopeudella vuonnapotilaat vs. kontrollit ({{0}}/18 vs. 0/9Borrelia Burgdorferi, 13/18 vs. 6/7 puolestaMykoplasmaPneumoniae, 11/20 vs. 4/9 puolestaBartonella Henselae, ja 7/20 vs. 4/9 puolestaBartonella Quintana). 

4. Keskustelukroonisen väsymysoireyhtymän hoidosta

ME/CFS heikentää merkittävästi potilaiden elämänlaatua, ja vakavatässä tutkitut tapaukset antavat kuvan järjestelmällisesti heikentävästä sairaudesta. Vaikuttaa vakavastipotilaat, jotka olivat kotona ja enimmäkseen vuoteessa, kärsivät suuremmasta vähenemisestäelämänlaadussa verrattuna muihin merkittäviin kroonisiin sairauksiin sekä yleisiinME/CFS väestö. Kun fyysinen toiminta, energia/väsymys ja siihen liittyvä toimintaolivat erittäin alhaisia ​​näillä potilailla, emotionaalinen hyvinvointi vaikutti selvästi vähemmän - aselkeä ero näiden potilaiden kliinisen masennuksen usein virheelliseen diagnoosiin.SIPS-potilailla oli kaikki IOM-kriteerien ydinoireetja muita oireitakuten kipu ja neurosensoriset häiriöt aiempien raporttien mukaisesti. Haitallisimmat oireet olivat väsymys (85 prosenttia), kipu (65 prosenttia), kognitiivinen heikentyminen(50 prosenttia), ortostaattinen intoleranssi (45 prosenttia), unihäiriöt (35 prosenttia), rasituksen jälkeinen huonovointisuus (30 prosenttia),neurosensorinen häiriö (30 prosenttia), ruoansulatuskanavan vajaatoiminta (30 prosenttia). Farmakologinen ja ei-farmakologinenlähestymistavat näiden oireiden lievittämiseen voivat auttaa yksittäisiä potilaitahoitaa tätä sairautta, koska ME/CFS:lle ei tällä hetkellä ole hyväksyttyjä hoitoja. Unihäiriöt ja kognitiiviset häiriöt ovat ME/CFS:n ydinoireita. Non-invasiivinen unen seuranta paljasti, että suurimmalla osalla vaikeasti sairaista potilaista oliepätavallisen suuri määrä heräämisiä, epätavallisen pitkä heräämisaika unen alkamisen jälkeen jaunen tehokkuus alle normaalin alueen, mikä on sopusoinnussa korkeiden prosenttiosuuksien kanssavaiheen N1 ja alhainen prosenttiosuus Stage R (REM) havaittiin niiden EEG-profiileissa. 

Kognitiiviset testit osoittivat merkittäviä eroja vaikeasti sairaiden potilaiden tunnistamisessatunteita ja keskittymisongelmia, kun taas sokkelossa ei ollut eroamuistitestit potilaiden ja kontrollien välillä. Hajautetun huomion heikkeneminenon raportoitu aiemmin ME/CFS-potilailla, ja tuloksemme ovat johdonmukaisiahypoteesilla, että huomion jakautumisen vaikeus voi vaikuttaa merkittävästiME/CFS:n kognitiiviset ongelmat. Lisätutkimukset kehittyneillä menetelmilläovat välttämättömiä unen ja kognitiivisten häiriöiden kuvaamiseksi ja ymmärtämiseksi paremminME/CFS.Tällä hetkellä ME/CFS:lle ei ole diagnostista testiä, ja ensisijaisesti laboratoriokokeetkäytetään erotusdiagnostiikkaan vaihtoehtoisten sairauksien ja liitännäissairauksien tunnistamiseen.

Täällä arvioimme laajan sarjan kliinisiä laboratoriotutkimuksia veri-, virtsa- ja sylkinäytteistä.Vaikeasti sairaiden potilaiden ja kontrollien välillä havaittiin merkittävin erooli alhaisempi syljen kortisolipitoisuus aamulla ja litistyminen päivittäinpotilaiden kortisoliprofiili, joka on yhdenmukainen aiemmin raportoitujen havaintojen kanssavuorokauden syljen kortisolirytmin muutokset ME/CFS:ssä. Muut tehdyt testit onnistuivateivät näytä havaittavaa merkitystä. Vaikka emme suorittaneet kaikkia suositeltuja testejä mennessäUS ME/CFS Clinician Coalition, nämä laboratoriotulokset vahvistavat uudelleen rajoituksetstandardinmukainen laboratoriotesti akku ME/CFS:ssä ja korostaa kiireellistä kehittämistarvettauusia taudin diagnostisia testejä. 

Esimerkiksi normaalia alhaisempi verenkiertoveritilavuus voi liittyä ortostaattiseen intoleranssiin, joka havaitaan vakavasti sairaillapotilaille, mikä kannattaisi mitata. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että monilla ME/CFS-potilailla taudin äkillinen puhkeaminennäyttää olevan virusinfektio. Siksi testasimme vasta-aineita ja antigeenejäyleisten virus- ja bakteeripatogeenien joukosta. Tulokset eivät osoittaneet näyttöä akuutistapotilailla testattujen patogeenien aiheuttamia infektioita, kun taas odotetusti suuri prosenttiosuussekä potilaista että verrokkeista oli altistunut joillekin näistä yleisistä virus- taibakteeripatogeenit. Enteroviruksia ehdotettiin ME/CFS:n aiheuttajaksimutta olivatei testattu tässä tutkimuksessa. On myös syytä huomata, että tietyt patogeenit ovat neurotrooppisia jaSerologiset tutkimukset eivät aina paljasta näyttöä keskushermoston (CNS) infektiosta veren tutkimukset. Autovasta-aineiden lisäanalyysi ja patogeenien havaitseminen (esimsekvensointi) asiaan liittyvissä asioissa, kuten aivo-selkäydinnesteessä (CSF), todennäköisestiantaa uusia näkemyksiä taudinaiheuttajille altistumisen ja ME/CFS:n välisestä yhteydestä.Vaikeasti sairailta potilailta ja terveiltä kontrolleilta kerätyt biologiset näytteetanalysoidaan edelleen useissa omiikkatutkimuksissa geenien allekirjoitusten tunnistamiseksi,proteiinit, aineenvaihduntatuotteet, raskasmetallit ja mikrobit, joilla on vaikea ME/CFS ja siihen liittyvätkliiniset oireet.COVID:n jälkeiset tilat (pitkä COVID, SARS-CoV-2-infektion akuutit jälkiseuraukset(PASC)), vaikuttavat yhä suurempaan määrään ihmisiä maailmanlaajuisesti, missä potilaitakärsivät pitkittyneestä väsymyksestä ja muista oireista. 

Tuore tutkimus3762:stavahvistetut tai epäillyt COVID-potilaat 56 maasta osoittivat, että aika toipuauseimmilla potilailla yli 7 kuukautta, jolloin suurimmalla osalla potilaista oli useitaME/CFS:ään liittyviä oireita. Siksi vertailimme oireiden esiintymistiheyttäjäljellä kuuden kuukauden jälkeen pitkillä COVID-potilailla vakavasti sairaiden potilaiden kanssaME/CFS-potilailla, ja tulokset osoittivat silmiinpistävää samankaltaisuutta (kuva5). Tämä alleviivaatutkimuksen arvo ME/CFS:n mekanismien ymmärtämiseksi pyrkimyksissä hoitaa jaestää pitkiä COVID-tautia ja muita heikentäviä postviraalisia tiloja, jotka yhdessä vaikuttavatmiljoonia pelkästään Yhdysvalloissa. 

LÖYDÄ PARAS KASVIALLINEN HOLISTINEN HOITO ANTIGUN LEVITTÄMISEEN

Huolellisesti käsintehty Neuro Regen -koostumamme sisältää parhaiten tutkitut yrtit. Jokaisella on hämmästyttävä potentiaali väsymyksen hallintaan sekä yleinen hermo- ja neuronituki.

Sisältää:

lievittää fyysistä väsymystä -

① Cistanchesisältää erilaisia ​​polyfenoleja ja glykosideja, jotka voivat lisätä antioksidanttientsyymien aktiivisuutta ja joiden tehtävänä on poistaa vapaita radikaaleja;

③ Cistancheon tehtäväravitsee munuaisia ​​ja vahvistaa yangia,ja voi parantaa raskaan rasituksen aiheuttamaa hypotalamus-aivolisäke-hypofyysistä. Sukurauhasten akselin toiminta edistää testosteronin eritystä, on hyödyllinen kehon anabolialle ja sillä on väsymystä ehkäiseviä vaikutuksia;

④ Cistanchesisältää useita tehokkaita ainesosia, jotka voivat edistää kehon energia-aineenvaihduntaa ja toimiaväsymystä ehkäisevä vaikutus.