Abstrakti

Zishen Pill, joka tunnetaan myös nimellä Tongguan Pill tai Zishen Tongguan Pill, äänitettiin ensimmäisen kerran vuonnaLanshi Mizang(Lan Shi Mi Cang) Yuan-dynastian aikana. Se koostuuPhellodendri Chinensis Cortex(Huangbo),Anemarrhenae Rhizoma(Zhimu) jaCinnami Cortex(Rougui). Klassisena kaavana sitä käytetään edelleen laajalti kliinisessä käytännössä. Siksi on välttämätöntä tarkastella viimeisintä tutkimuksen edistystä hyödyllisten lähteiden saamiseksi tulevia tutkimuksia varten.

Kirjallisuuden lajittelun ja tarkastelun jälkeen havaitsimme, että tutkimustaaineellinen perustaZishen Pill sisältää pääasiassalaadun arviointija yhteensopivuuden vaikutusaktiivisten aineosien in vivo -jakauma. Kaiken kaikkiaan asiaankuuluvat tutkimukset ovat edelleen rajallisia ja riittämättömiä. On suositeltavaa yhdistää uusia tekniikoita, kutenmassaspektrometriakuvausjakohdekalastus- analysoida kattavasti kaavan kemiallisia aineosia, mikä luo pohjan järkevien laatustandardien vahvistamiselle.

Farmakologiset tutkimukset ovat keskittyneet sairauksiin, kutenpyelonefriitti, diabetes, hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu (BPH), jakrooninen eturauhastulehdus. Ongelmia kuitenkin esiintyy, mukaan lukien vaihtelut näytteiden valmistusprosesseissa ja lääkemääräysten koostumuksessa, tavanomaiset arviointiindikaattorit ja riittämätön mekaaninen syvyys. On suositeltavaa selventää Klassisen kaavan Zishen Pill keskeiset tiedot ja soveltaamulti-omiikkatekniikoita sen farmakologisten vaikutusten arvioimiseksi, jotta mekanismit voidaan selkeästi selvittää.

Kliinisesti Zishen-pilleri on tarkoitettu pääasiassadysuria ja tukosaiheutuu sisäisestä kostean lämmön muodostumisesta, esanssin ja qin ehtymisestä ja qi-transformaation toimintahäiriöistä, ja sitä käytetään usein kroonisten munuaissairauksien ja virtsatiejärjestelmään liittyvien oireyhtymien hoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin enimmäkseen tapauspohjaisia, ja sovelluksia yhdistetään usein muihin hoitoihin. On suositeltavaa suorittaa enemmän korkealaatuisia tutkimuksia Zishen-pillereistä yhtenä kaavana, mukaan lukien retrospektiiviset tapausanalyysit ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT), jotta voidaan selvittää sen optimaalinen kliininen sijainti.

Avainsanat:Zishen pilleri; kemialliset ainesosat; farmakologiset vaikutukset; kliininen sovellus; tutkimuksen edistymistä

 

Johdanto

Zishen Pill, joka tunnetaan myös nimellä Tongguan Pill tai Zishen Tongguan Pill, äänitettiin ensimmäisen kerran vuonnaLanshi Mizangkirjoittanut Li Gao (Li Dongyuan) Yuan-dynastian aikana. Kaava koostuu kolmesta kiinalaisesta lääkeaineesta:Huangbo (Phellodendri Chinensis Cortex), Zhimu (Anemarrhenae Rhizoma), jaRougui (Cinnamomi Cortex) [1].

 

Cistanche Zishen -pilleri miehen elinvoiman ja eturauhasongelmiin

Huangbo onpääyrtti, poistaa lämpöä ja kuivattaa kosteutta sekä poistaa tulen ja puhdistaa myrkkyjä. Zhimu onsijainen yrtti, poistaa lämpöä ja tyhjentää tulen, ravitsee yiniä ja kosteuttaa kuivuutta. Näillä kahdella yrtillä on samanlainen vaikutus, ja niitä käytetään yleisesti yhdessä tehostamaan niiden vaikutustaravitseva yin ja puhdistava lämpö, jasammuttaa tulta ja puhdistaa myrkkyjä[2]. Rougui toimiiavustaja ja kuriiri, lämmittävä ja tonisoiva yang, lämmittävä ja vapauttava kanavia sekä "vastapainottava" rooli. Se voi sekä täydentää alemman polttimen tulta tukeakseen qi-muutosta ja ohjata yrttejä alaspäin päästämään munuaisiin patogeenisten tekijöiden poistamiseksi [3]. Yhdessä nämä kolme yrttiä täydentävät toisiaan ja aikaansaavat yhteisvaikutuksenravitsee yiniä ja virkistää munuaisia, edistää virtsaamista ja avaa kulkua [4].

Tällä hetkellä Zishen-pillereitä käytetään laajalti ja se on yksi klassisista kaavoista, joita yleisesti käytetään perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä (TCM) hoitoon.linin syndroomajavirtsanpidätys (longbi). Tämän kaavan tutkimuksen edistymisen tarkastelu on erittäin tärkeää sen jatkosovelluksen ja kehittämisen kannalta. Aiemmat tutkijat ovat tehneet yhteenvedon sen tutkimuksen edistymisestä; Viime vuosien tutkimuksen jatkuvan rikastumisen ja syventymisen myötä on kuitenkin tullut uusia havaintoja. Siksi on tarpeen koota ja tiivistää viime vuosien tutkimukset, jotta voidaan tarjota referenssejä tämän klassisen kaavan kliiniseen käyttöön ja formulaatiokehitykseen.

 

1. Kemialliset aineosat

Kaiken kaikkiaan Zishen Pillin materiaaliperustasta on suhteellisen vähän raportteja [5]. Viimeisen viiden vuoden aikana edistyminen tällä alalla on ollut rajallista. Yhdessä näkökohtiin, joita ei ole käsitelty aikaisemmissa tarkasteluissa, viimeaikaiset tutkimukset koskevat pääasiassa kahta aluetta:

(1) Laadun arviointi

Zishen-pillereitä käytetään kliinisesti muun muassa kiinalaisissa lääkkeissä ja sairaalavalmisteissa. Laadunarviointitutkimus auttaa varmistamaan kliinisen lääkityksen turvallisuuden ja tehokkuuden. Tämän perusteella Zhang Chunling et ai. [6] loi yleisen laadullisen arviointimenetelmän ja kvantitatiivisen analyysimenetelmän, joka perustuu korkean suorituskyvyn nestekromatografiaan (HPLC) sormenjälkiin. Yhteensä11 yhteistä huippuatunnistettiin sormenjäljestä, jakuusi aineosaa-neomangiferiiniä, mangiferiiniä, flellodendriiniä, magnofloriinia, jatrorritsiinia ja berberiiniä - käytettiin kvantitatiiviseen arviointiin.

Lisäksi jotkut tutkijat käyttivät ultra-korkean suorituskyvyn nestekromatografia-tandem-massaspektrometriaa (UHPLC-MS/MS) tunnistaakseenkahdeksan mahdollista laatumerkkiä (Q-merkkiä)Zishen Tongguan -kapseleissa [7], joita voidaan käyttää laadunvalvontaan ja -arviointiin. Muut tutkijat loivat HPLC-menetelmän tehokkaiden ainesosien määrittämiseksi.timosaponiini BIIjaberberiinihydrokloridi-Zishen Pill -uutteessa ja havaitsi, että näiden kahden aineosan pitoisuus oli suurin70 % etanolieluointifraktio, joka voisi tarjota viitteitä tämän yhdistevalmisteen laatustandardien kehittämiseen [8].

(2) Kemialliset aineosat ja yhteensopivuustutkimukset

Zishen Pillillä on yksinkertainen yhteensopivuusrakenne. Yrttiparia Huangbo ja Zhimu käytetään yleisesti toisiaan vahvistavana yhdistelmänä. Tällä hetkellä tämän yrttiparin kemiallisia aineosia koskevia tutkimuksia on suhteellisen runsaasti. Liu Shun et ai. [9] haki ja seuloi useita tietokantoja ja hankki ehdokasaktiivisia molekyylejä, jotka liittyvät Huangboon ja Zhimuan. Kvertsetiini, tetrahydropalmatiini (alkuperäisessä luettelossa) ja kaempferoli luokiteltiin parhaiden ehdokkaiden joukkoon astearvon perusteella, mikä tarjosi perustan Huangbo–Zhimu-yrttiparin mekanismin lisätutkimukselle.

Su Meng et ai. [10] ensimmäinen ennustettu verkkofarmakologian ja molekyylitelakoinnin kauttaanhydroikaritiinisaattaa olla keskeinen anti-inflammatorinen aineosa Zhimu-Huangbo-yrttiparissa, ja sen jälkeen kvantifioitiin se LC-MS:n avulla ja raportoi sen sisältö18.04%yrttiparissa.

Koska in vivo -ympäristöllä on monimutkaisia ​​vaikutuksia kiinalaisiin lääkeaineisiin, vain vereen imeytyneet ainesosat voivat muodostaa tehon aineellisen perustan. Jotkut tutkijat käyttivät kaneja koehenkilöinä ja käyttivät UHPLC-kvadrupoli-elektrostaattisen kentän kiertoradan korkean resoluution massaspektrometriaa analysoidakseen Zhimu-Huangbo-yrttiparin vereen imeytyviä ainesosia. He havaitsivat46 prototyyppikomponenttiaimeytyy vereen jayhdeksän metaboliittiavalmistettu berberiinistä, palmatiinista, jatrorritsiinistä ja mangiferiinistä [11].

Patologiset tilat voivat muuttaa kiinalaisten lääkkeiden in vivo -käyttäytymistä. Siksi tutkimukset veren imeytyvistä ainesosista patologisissa mallieläimissä ovat erityisen tärkeitä tehokkuuden aineellisen perustan syvemmälle arvioimiseksi. Xu et ai. [12] käytti UHPLC-kvadrupolia-lentoaika-MS-tautia tunnistaakseen Zhimu-Huangbo-yrttiparin kemialliset ainesosat, jotka imeytyvät diabeettisten rottien seerumiin ja havaittiin.seitsemän kemiallista ainesosaa, mukaan lukienyksi ksantoniglykosidijakuusi alkaloidia. Lisäksi Cao et ai. [13] perustivat UHPLC-lineaarisen trap kvadrupoli-orbitrap korkearesoluutioisen MS-menetelmän vertaillakseen imeytyviä aineosia ja metaboliitteja plasmassa normaaleissa rotissa ja tyypin 2 diabeettisissa rotissa. He havaitsivat, että luokat16 imeytyvää ainesosaaja11 metaboliittiaei osoittanut eroja normaalien ja mallieläinten välillä, mutta farmakokineettiset vertailut paljastivat merkittäviä eroja.

Pienen määrän Rouguita (Cinnamomi Cortex) lisääminen Huangbo–Zhimu-yrttipariin voi edistää aktiivisten ainesosien jakautumistapellodendriinijatimosaponiini AIIIrotan maksassa, sydämessä, pernassa, keuhkoissa ja munuaiskudoksissa. On päätelty, että Rouguin tasapainottava yhteensopivuus voi vaikuttaa aktiivisten aineosien kalvon läpi kulkeutumiseen, mikä edistää imeytymistä ja jakautumista kudoksiin ja elimiin [14].

Yhteenveto ja luokittelu kirjallisuudessa raportoiduista kemiallisista aineosista [6–14], pääkategoriat ovat:

Alkaloidit:magnofloriini, tetrahydroepiberberiini (luettelossa), flellodendriini, 13-hydroksioksiberberiini, palmatiini, berberiini, jatrorritsiini, koptisiini (kuten luettelossa) jne.;

Orgaaniset hapot:klorogeenihappo, 3-O-feruloyylikiinihappo, 5-O-feruloyylikiinihappo jne.;

Flavonoidit:mangiferiini, isomangiferiini, neomangiferiini jne.;

Saponiinit:timo- saponiini BII, timosaponiini AIII, timosaponiini N, timo- saponiini C, timosaponiini E1 jne.;

Laktonit:limoniini jne.;

Glykosidit:2-(p-hydroksifenyyli)etanoli-1-O- -D-glukosidi jne.;

Muut:syringin, nyasol jne.

 

2. Farmakologiset vaikutukset

2.1 Pyelonefriitti

Pyelonefriitti on yleinen virtsateiden infektiosairaus. Taudin keston mukaan se voidaan jakaa akuuttiin ja krooniseen pyelonefriittiin [15]. Sen syyt ovat monimutkaisia ​​ja sisältävät virtsateiden tukos, heikentynyt immuunitoiminta ja epäterveelliset elämäntavat. Vaikka pyelonefriitti ei suoraan aiheuta kuolemaa, viivästynyt hoito voi johtaa vakaviin komplikaatioihin, jotka vaarantavat hengen ja terveyden.

Antibioottihoito on tärkein hoitomuoto, mutta haittavaikutuksia saattaa esiintyä. Tässä yhteydessä TCM:llä on tiettyjä etuja [16–17]. Zishen-pillereillä on raportoitu olevan huomattavia anti-inflammatorisia ja antibakteerisia vaikutuksia. Se voi tehostaa virtsan limakalvojen immuunivasteita, lisätä erittävän immunoglobuliini A:n (SIgA) tasoja rotilla, vähentää patogeenien tarttumista ja lisääntymistä virtsateissä ja vähentää merkittävästi interleukiinien (IL-4, IL-6, IL-10) tasoa virtsan limakalvokudoksissa. Se voi myös vähentää tulehdusvasteita ja lievittää pyelonefriitin oireita alentamalla Toll-tyyppisiä reseptoreita (TLR4, TLR5) ja vähentämällä myeloididifferentiaatiotekijä-NF-κB (MyD88-NF-κB) -reitillä olevien proteiinien ekspressiota [18–19].

Tämän perusteella viime vuosina jotkut tutkijat ovat luoneet akuutin pyelonefriitti (AP) -mallin ja käyttäneet tulehdustekijöitä, kuten IL-1, IL-1, tuumorinekroositekijä- (TNF-), monosyyttikemoattraktanttiproteiini-1 (MCP-1) ja kemokiiniligandi 2 (CXCL2) -indikaattorin vaikutusta tulehdukseen. Tulokset osoittivat, että kaava voi moduloida tulehdustekijöiden immuunivasteita, aikaansaada anti-inflammatorisia vaikutuksia ja suojata munuaisia ​​ja muita virtsaelimiä kaksisuuntaisen säätelyn avulla [4].

2.2 Diabetes

Diabetes on systeeminen aineenvaihduntahäiriö, jolle on ominaista pääasiassa insuliiniresistenssi. Insuliiniresistenssi ilmenee insuliinin kohde-elinten/-kudosten (kuten maksan, luurankolihasten ja rasvakudoksen) alentuneena herkkyytenä insuliinin biologisten vaikutusten normaaleille tasoille [20]. Kun maksan insuliiniresistenssiä ilmenee, glukoneogeneesin ja glykogeenisynteesin säätelyhäiriöt johtavat glukoosiaineenvaihduntahäiriöihin. Se myös stimuloi liiallisesti de novo -lipogeneesiä, mikä aiheuttaa lipidien kertymistä maksaan ja johtaa lipidien aineenvaihduntahäiriöihin [21].

Tutkimukset ovat osoittaneet, että Zishen-pilleri voi merkittävästi vähentää paastoveren glukoosia ja glukoositoleranssitestin käyrän alla olevaa pinta-alaa (AUC) spontaaneissa diabeettisissa hiirimalleissa, lisätä paastoinsuliinitasoja ja vähentää insuliiniresistenssiindeksiä. Se aktivoi PI3K/Akt-signalointireitin säätelemällä ylävirran kasvutekijöitä ja reseptorityrosiinikinaaseja (RTK:t). PI3K/Akt-reitti voi fosforyloida glykogeenisyntaasikinaasi 3:n (GSK3) sen aktiivisuuden estämiseksi, mikä lisää glykogeenisyntaasin (GYS) aktiivisuutta, joka on glykogeenisynteesin avaintekijä ja edistää glykogeenisynteesiä. PI3K/Akt-reitti voi myös fosforyloida forkhead box -proteiinia O1 (FoxO1), mikä edistää sen vientiä ytimestä ja lopettaa transkription, joka lisää glukokinaasin (GCK) ilmentymistä. GCK:n katalyyttinen vaikutus edistää glykogeenisyntaasin aktivaatiota, mikä lisää glykogeenipitoisuutta. Samaan aikaan se vähentää glukoosi-6-fosfataasia (G6paasia), estää glukoneogeneesiä ja parantaa glukoosiaineenvaihduntaa. Zishen-pilleri voi myös vähentää merkittävästi BMI:tä ja alentaa seerumin triglyseridi- ja kokonaiskolesterolitasoja hiirillä, mikä parantaa lihavuutta ja lipidiaineenvaihduntaa, mikä parantaa insuliiniresistenssiä ja mahdollisesti hoitaa tyypin 2 diabetesta [22–24].

Lisäksi Liu Tonghuan tiimi tutki Zishen Pillin mahdollisia mekanismeja glukoosin ja lipidiaineenvaihdunnan parantamisessa db/db-hiirillä suoliston estetoiminnan ja luustolihasten toiminnan näkökulmasta. Tulokset osoittivat, että kaava paransi merkittävästi patologisia muutoksia luustolihaksessa ja sykkyräsuolessa ja lisäsi merkittävästi okkludiini- ja zonula occludens-1 (ZO-1) -proteiinien ilmentymistä sykkyräsuolessa. Mekanismi voi sisältää luustolihasten aineenvaihdunnan paranemisen ja insuliiniherkkyyden lisääntymisen [25].

2.3 Diabeettinen munuaissairaus (DKD)

DKD on sekä yleisin että vakavin diabeteksen komplikaatio ja yleinen sekundaarinen krooninen munuaissairaus, joka voi lopulta johtaa munuaisten vajaatoimintaan. Tulehdusvaurio on avaintekijä sen esiintymisessä ja kehittymisessä [26–27].

Hyperglykemia voi suoraan saada solut erittämään tulehdustekijöitä ja käynnistämään pyroptoosin. Pyroptoottiset solut aktivoivat NLRP3-tulehduksen ja muuttavat IL-1 kypsäksi IL-1 . Yhdessä IL-18:n kanssa se indusoi muita tulehduksellisia sytokiinejä, aktivoi immuunisoluja ja edistää uusiutumista, mikä kiihdyttää tulehdusta. NLRP3 on inflammasomin ydinproteiini, joka värvää apoptoosiin liittyvää pilkkumaista proteiinia, joka sisältää CARD:n (ASC) ja aktivoi tulehduksellisia biovaikutuksia. ASC aktivoi kaspaasi-1:n ja edistää siten epiteeli-mesenkymaalista siirtymää (EMT) munuaisten tubulusepiteelisoluissa.

Zishen Pill voi vähentää NLRP3:n, ASC:n ja kaspaasi-1:n ilmentymistä diabeettisten hiirten munuaiskudoksista, mikä osoittaa, että se voi estää NLRP3-tulehdusaktivaatiota. Tämä voi olla päämekanismi, jolla se suppressoi pyroptoosia ja EMT:tä DKD-munuaisten tubulusepiteelisoluissa [28–29].

Lisäksi kirjoittajat käyttivät verkkofarmakologiaa tutkiakseen Zishen Pillin ydinkohteita DKD:n parantamisessa, valitsivat PI3K-Akt- ja p38 MAPK-signalointireitit tärkeimmiksi tulehdukseen liittyviksi reiteiksi ja suorittivat in vivo kokeellisen validoinnin. Tulokset osoittivat, että Zishen-pilleri esti merkittävästi tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-1, IL-6, TNF- ja MCP-1, liiallista vapautumista db/db-hiirissä ja vähensi p38 MAPK- ja PI3K-Akt-signalointireittejä [30].

2.4 Eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu (BPH)

BPH on rauhas- ja stroomasolujen hyperplastinen sairaus, joka johtuu useista tekijöistä, mukaan lukien sukupuolihormonit, sytokiinit ja tulehdus [31]. Sen patogeneesi liittyy pääasiassa useiden kasvutekijöiden säätelyhäiriöihin ja vähentyneeseen apoptoosiin.

Kemokiiniligandit CCL3 ja CCL5 voivat värvätä leukosyyttejä tulehduskohtiin ja indusoida leukosyyttejä tuottamaan verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF) ja epidermaalista kasvutekijää (EGF). VEGF on angiogeneesin ja verisuonten läpäisevyyden avaintekijä. EGF toimii sitoutumalla spesifiseen EGFR-reseptoriinsa, stimuloimalla eturauhasen epiteelisolujen kasvua ja osallistumalla BPH:n patogeneesiin. Zishen-pillereillä voi olla pitkäaikaisia ​​anti-VEGF-vaikutuksia ja heikentää CCL3- ja CCL5-ilmentymistä, mikä voi olla tärkeä mekanismi BPH:n parantamisessa [32].

T-lymfosyyttien, B-lymfosyyttien ja makrofagien tunkeutuminen eturauhaskudokseen voi vastustaa haitallisten kemikaalien ja patogeenien tunkeutumista. Nämä solut ylläpitävät kroonista immuniteettia vapauttamalla tulehdusta edistäviä sytokiineja, jotka saavat epiteelisolut tuottamaan syklo-oksigenaasi-2:ta (COX-2). Lisäksi eturauhassolut itse voivat vapauttaa COX-2- ja 5-lipoksigenaasia (5-LOX) tulehduksellisessa ympäristössä. COX-2 edistää anti-apoptoottisen proteiinin Bcl-2 ilmentymistä ja edistää erilaisten kasvutekijöiden synteesiä, mikä estää apoptoosia. 5-LOX säätelee leukotrieenin tuotantoa ja osallistuu tulehduksellisiin signalointireitteihin, kuten arakidonihappoon (AA), TNF:ään, NF-kB:hen ja VEGF:ään, ja häiritsee tulehdusta edistäviä vaikutuksia.

Zishen-pilleri voi tehokkaasti vähentää COX-2- ja 5-LOX-proteiinien ja geenien ilmentymistä ja estää merkittävästi sytokiinien, kuten TNF-, CCL3, CCL5, IL-4, IL-12 ja IL-6 vapautumista eturauhaskudoksissa [33]. Tutkijat ovat myös seuloneet Zishen Pill -uutteista peräisin olevia COX-2- ja 5-LOX-estäjiä, mikä viittaa siihen, että kaava voi osittain säädellä AA-aineenvaihduntaa estämällä COX- ja LOX-ilmentymistä, mikä kääntää BPH:n etenemisen [34–36].

PI3K/Akt/mTOR-signalointireitti voi vaikuttaa BAD:n sitoutumiseen Bcl-2:een, inaktivoida kaspaasi-9:n ja kaspaasi-3:n ja siten estää apoptoosia. Tämä reitti voi myös säädellä tulehduksellisten sytokiinien vapautumista, mikä lisää tulehdussolujen herkkyyttä. Lisäksi se voi edistää NF-KB-reitin aktivaatiota, mikä pahentaa tulehdusta ja pahentaa sairautta. Zishen-pillerin puuttuminen tähän reittiin voi olla tärkeä lähestymistapa BPH:n parantamiseen [33].

CD14, IFIT1 ja RCN1 ovat eri tavalla ilmentyviä proteiineja prosessin aikana, jolla Zishen Pill parantaa BPH:ta. CD14 voi tunnistaa ja sitoa LPS- tai LPS/LBP-komplekseja ja välittää LPS:n indusoimia soluvasteita, mikä johtaa soluaktivaatioon ja proinflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien tuotantoon. IFIT1 on yksi tehokkaimmista luonnollisista immuuniproteiineista, joita nisäkkäät tuottavat virusinfektion aikana, ja se voi säädellä negatiivisesti LPS:n aiheuttamaa TNF:ää- . Epänormaali solujen lisääntyminen ja apoptoosi ovat yleisiä BPH:n patogeenisia mekanismeja, ja RCN1 voi estää endoplasmisen retikulumin stressin aiheuttamaa apoptoosia. Tongguan-pillerin antamisen jälkeen nämä erilailla ilmentyneet proteiinit palautuivat BPH-malliin, mikä säätelee tulehdusvasteita ja saattaa olla avainroolissa BPH:n parantamisessa [37].

2.5 Krooninen eturauhastulehdus (CP)

Nykyaikainen lääketiede katsoo, että CP:n patogeneesiin liittyy patogeeninen mikrobi-infektio, autoimmuunihäiriöt, oksidatiiviset stressivasteet, endokriiniset sairaudet, hermotoiminnalliset häiriöt ja psykososiaaliset tekijät. Zishen Tongguan -kaava, joka on muodostettu modifioimalla Zishen-pilleriä yhdessä Liuwei Dihuangin/liitännäisten lisäysten kanssa, kuten on kuvattu alkuperäisessä alassäädellyssä IL-1, IL-6, IL-8 ja TNF- CP-rotissa, kaksisuuntaisesti säädelty IL-10-ekspressio, ja se voi parantaa eturauhasen ekspressiota ja siten parantaa JAK:n ilmentymistä/{4} histopatologisia muutoksia. signalointi (JAK2-mRNA, STAT3-mRNA ja fosforyloitu JAK2). Se vähensi tulehdussolujen infiltraatiota interstitiumissa ja hidasti sileän lihaksen ja kollageenifibroosin prosesseja, mikä mahdollisesti kääntää kroonisen eturauhastulehduksen etenemisen [38].

CP voi myös johtaa patogeenisten Bacteroides-bakteerien lisääntymiseen ja probioottisten Lactobacillus-bakteerien vähenemiseen rotan suoliston mikrobiotassa. Zishen-pillerit voivat lievittää CP:tä vähentämällä tulehduksellisia tekijöitä, kuten TNF-, COX-2 ja leukotrieeni B4 (LTB4), säätelevät suoliston mikrobiotaa ja osoittavat parempia vaikutuksia, kun Huangboa ja Zhimua käsitellään suolalla ja yhdistetään kaavaan [39]. Lisäksi tutkijat tutkivat "suolen ja eturauhasen akselin" teorian perusteella Zishen Pillin ja Rouguin vaikutuksia ja mekanismeja kroonisen ei-bakteeriperäisen prostatiitin (CNP) parantamisessa. Tulokset osoittivat, että Rouguin lisääminen voi optimoida suoliston mikrobiston koostumusta, mikä edistää immuunijärjestelmän anti-inflammatorisia vaikutuksia CNP-rotilla, mikä voi olla keskeinen interventiomekanismi [40].

Yhteenvetona Zishen-pillerin farmakologiset vaikutukset sisältävät pääasiassatulehdusta ehkäisevä, hypoglykeeminen, jalipidejä alentavatoimia, joihin liittyy sairauksia, kuten pyelonefriitti, diabetes, DKD, BPH ja krooninen eturauhastulehdus. Taulukossa 1 ja kuvassa 1 on yhteenveto asiaankuuluvista mekanismeista.

 

Taulukko 1. Zishen Wanin (Zishen-pilleri) mekaaninen analyysi

Sairaus	Tavoitteet / keskeiset tekijät	Polut	Viitteet
Pyelonefriitti	IL-4, IL-6, IL-10, TLR4, TLR5, IL-1, IL-1, TNF-, MCP-1, CXCL2	MyD88–NF-κB	[4, 18–19]
Diabetes	Occludin, ZO-1, GSK3, FoxO1, RTK, GYS, GCK, G6pase	PI3K/Akt	[22–25]
Diabeettinen munuaissairaus (DKD)	NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1	MAPK, PI3K–Akt	[28–30]
Hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu (BPH)	VEGF, CCL3, CCL5, COX-2, 5-LOX, TNF, IL-4, IL-12, IL-6, CD14, IFIT1, RCN1	PI3K/Akt/mTOR	[32–37]
Krooninen eturauhastulehdus (CP)	IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, IL-10, COX-2, LTB4	JAK2/STAT3	[38–39]

3. Kliiniset sovellukset

Kliinisesti Zishen-pillereitä käytetään pääasiassa kroonisten munuaissairauksien ja virtsateiden sairauksien hoitoon. Tällä hetkellä asiaan liittyviä tutkimuksia on suhteellisen vähän, ja ne ovat enimmäkseen tapauspohjaisia ​​tutkimuksia, joihin liittyy kaavan muutoksia.

Esimerkiksi Chen Liping et ai. [41] raportoi laajasta kliinisestä kokemuksesta muunnetun Zishen Tongguan -pillerin käytöstä kroonisen munuaissairauden hoitoon. Kroonisella munuaissairauspotilailla on usein pitkittyneen sairauden vuoksi puutos; patogeeniset tekijät hyödyntävät puutetta, kostea lämpö valuu alaspäin, ja munuaisten ja virtsarakon qi-muunnostoiminto ei toimi, mikä johtaa häiriintyneeseen nesteaineenvaihduntaan ja dysuriaan. Zishen Pillissä Zhimu ja Huangbo puhdistavat lämpöä ja tyhjentävät tulta patogeenisten tekijöiden hälventämiseksi, ja Rougui auttaa yangia ja edistää qin muuntumista normalisoimaan qi-muunnostoimintoa. Iäkkäille ja heikkokuntoisille potilaille tai vakuuksiin joutuville kroonisista sairauksista kärsiville potilaille hoitoa voidaan säätää kaavan erilaistumisen mukaan.

Zhang Peiqing et ai. [42] käytettiin usein Zishen Tongguan -pillereitä yhdistettynä Shenqi Dihuang Decoctioniin BPH:n hoidossa pernan ja munuaisten tonisoimiseksi, yangin auttamiseksi ja qin muuntumisen edistämiseksi, lämmön puhdistamiseksi ja myrkkyjen poistamiseksi sekä veren aktivoimiseksi ja staasin poistamiseksi, mikä saavuttaa hyvät kliiniset vaikutukset. Zhang Peiqing et ai. [43] myös joustavasti sovellettu modifioitua Zishen Tongguan -pillereitä neurogeenisen virtsarakon, virtsatieinfektion, virtsarakon kaulan skleroosin, virtsan pidättymisen ja muiden virtsatiejärjestelmän sairauksien hoidossa, ja tilat paranivat huomattavasti ja tilat ovat vakiintuneet.

Luo Junhui et ai. [44] käytti Zishen Tongguan -pillereitä yhdessä Jisheng Shenqi -pillerin kanssa diabeettisen neurogeenisen virtsarakon hoitoon. Tämä sairaus johtuu janosta (xiaoke) ja yinin puutos ja sisäinen lämpö vaikuttavat munuaisiin. Yin-vaurio sisältää yangin, munuaisten yangin puutteen ja virtsarakon qi-muunnos heikkenee. Zishen Tongguan Pillissä Zhimu ravitsee yiniä ja kosteuttaa kuivuutta, Huangbo tyhjentää polttimen lämpöä ja Rougui vapauttaa yangin eston ja edistää qin muutosta. Yhdessä Jisheng Shenqi -pillerin kanssa potilaalla oli taipumus toipua.

Lisäksi jotkut tutkijat käyttivät modifioitua Zishen Tongguan -pillereitä yhdistettynä Zhuling Decoctioniin yin-puutteen aiheuttaman veren lämpökuvion mukaisen virtsarakon syövän hoitoon tavoitteenaan ravita yiniä ja kostuttaa kuivuutta sekä poistaa tulta ja puhdistaa myrkyttömiä. Tämä lähestymistapa sopii kuntoutusvaiheessa oleville potilaille ja pitkäaikaissairailleille. Chai Kequn et ai. [45] totesi, että rakko on "sisällöltään yin ja toiminnaltaan yang", ja Zishen Tongguan -pillereiden käyttö voi ravita pernaa ja vahvistaa munuaista, ottaen huomioon sekä aineen että toiminnan, mikä on erittäin sopivaa.

Mitä tulee Zishen-pillerin kliiniseen tehokkuuteen eturauhastulehdukseen liittyvissä tiloissa, Dai Ruixin et ai. [46] käytti Zishen-pilleriä perusvalmisteena ja lisäsi Biejiaa, Mulia ja Wangbuliuxingia "Zishen Tongguan -tablettien" valmistukseen. He suunnittelivat prospektiivisen, kontrolloidun, laajan otoksen kliinisen tutkimuksen tehokkuuden arvioimiseksi käyttämällä BPH-oireiden sisällyttämistä koskevia kriteerejä ja munuaisten vajaatoiminnan ja veren staasin TCM-mallia. Tulokset vahvistivat terapeuttiset vaikutukset lievillä ja keskivaikeilla BPH-potilailla.

Chen Zhiwei [38] perusti "Zishen Tongguan -menetelmän", joka perustuu Zishen Tongguan -pillereihin, ja käyttämällä näyttöön perustuvia lääketieteellisiä lähestymistapoja etsi kattavasti satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia kiinalaisista yrttiyhdisteistä käyttämällä tätä menetelmää CP:lle ja suoritti systemaattisen arvioinnin tehosta ja turvallisuudesta tarjoten tieteellistä näyttöä sen kliinisestä soveltamisesta.

Virtsatieinfektion hoitoon Li Huawei [47] käytti Zishen Tongguan -kapseleita hoitoryhmänä ja nitrofurantoiinia positiivisena kontrollina. Kuusikymmentä potilasta, jotka täyttivät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, satunnaistettiin tasapuolisesti; uusiutumisten kumulatiivinen lukumäärä 12 kuukauden sisällä kirjattiin ja suoritettiin virtsaviljelyn keskivaiheet. Tulokset eivät osoittaneet merkitsevää eroa keskimääräisissä uusiutumisajoissa ryhmien välillä, kun taas Zishen Tongguan -ryhmällä oli parempia vaikutuksia lääkeresistenssiä vastaan.

Xia Jinbin [48] valitsi 60 kroonista virtsatieinfektiota sairastavaa potilasta Pekingin perinteisen kiinalaisen lääketieteen sairaalan (Shunyi-sairaala) nefrologian avo- ja laitososastoilta ja satunnaisti heidät muunneltuun Zishen Tongguan -pilleriryhmään ja herkän antibioottikontrolliryhmään (30 per ryhmä). Vertaamalla virtsan rutiininomaista leukosyyttimäärää, pesäkkeiden määrää, kliinistä tehoa ja TCM-oireyhtymän tehokkuutta he havaitsivat, että muunnetuilla Zishen Tongguan -pillereillä oli hyvä kliininen teho krooniseen virtsatieinfektioon.

4. Annosmuodon (formulaatio) tutkimukset

Nykyinen Zishen Formulan annostusmuotojen tutkimus koskee pääasiassa pillereitä, kapseleita, tabletteja ja hydrogeelilaastareita.

Pillerit ovat Zishen Formulan perinteinen annosmuoto, joka imeytyy nopeasti ja lääkkeiden käyttöaste on suhteellisen korkea. On kuitenkin olemassa ongelmia, kuten laadunvalvonnan vaikeus ja huono maku. Kapselit voivat peittää epämiellyttävät hajut ja parantaa vakautta. Zishen Tongguan -kapseleiden tutkimus [49–52] tarjoaa perustan tuotannon laajentamiselle ja paremman laadun hallittavuuden parantamiselle. Tableteilla on tarkka annostus, yhtenäinen sisältö, korkea koneistus ja automaatio sekä alhaiset kustannukset. Zishen Formula -tablettien perustutkimukset [53–55] tarjoavat todisteita perinteisen pillereiden annostusmuodon parantamisesta ja viitteitä Zishen Tongguan -tablettien laadun arvioimiseen.

Hydrogeelilaastarin valmisteet perustuvat TCM-teoriaan "sisäisten sairauksien ulkoisesta hoidosta". Kroonisen eturauhastulehduksen hoidossa ne voivat tuottaa vaikutuksia suoraan sairastuneelle alueelle, parantaa potilaan hoitomyöntyvyyttä ja vähentää suun kautta otettavien lääkkeiden pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia ja ensikierron vaikutuksia [56]. Jokaisella annosmuodolla on etuja ja haittoja. Eri annosmuotojen perustutkimusta suositellaan lisäämään, jotta lääkärit voivat valita sopivat muodot potilaan tarpeiden mukaan.

 

5. Keskustelu ja tulevaisuudennäkymät

Yhteenvetona voidaan todeta, että Zishen Pillin kemiallisia aineosia koskeva nykyinen tutkimus keskittyy pääasiassa ainestyyppien ja -sisällön muutoksiin ennen Huangbon ja Zhimun suolakäsittelyä ja sen jälkeen sekä Rouguin tasapainottavaan rooliin. HPLC-sormenjälkien luominen aktiivisten aineosien karakterisoimiseksi ja niiden sisällön määrittämiseksi on tärkein lähestymistapa kemiallisten aineosien tutkimuksessa. Kätevien, tarkkojen ja toistettavien analyysimenetelmien kehittäminen voi tarjota perustan laatustandardien asettamiselle ja lääketurvallisuuden varmistamiselle.

Farmakologiset tutkimukset keskittyvät pääasiassa pyelonefriittiin, diabetekseen, BPH:iin ja muihin sairauksiin. Zishen-pillereillä voi olla terapeuttisia vaikutuksia säätelemällä tulehduksellisia tekijöitä ja reittejä, kuten PI3K-Akt:a, mikä hidastaa tai kääntää taudin etenemistä. Kliinisesti Zishen-pillereitä käytetään pääasiassa krooniseen munuaissairauteen ja virtsatiejärjestelmään liittyviin oireyhtymiin, mutta sitä yhdistetään usein muihin kaavoihin ja sitä muutetaan mallien mukaan. Kaiken kaikkiaan Zishen-pillereitä koskeva tutkimus on edelleen rajallista ja suhteellisen matalaa, ja menetelmät ja tekniikat ovat suhteellisen vanhentuneita. Samaan aikaan tutkimuksessa on monia ongelmia, kuten reseptikoostumukset, jotka eivät vastaa klassisen kaavan annossuhteita ja määriä, farmakologisessa tutkimuksessa usein riippuvainen verkkofarmakologiasta ja kliinisistä tutkimuksista, joita hallitsevat tapausraportit.

Viimeaikaisen tutkimuksen edistymisen tarkastelun perusteella ehdotetaan, että tulevaa tutkimusta tulisi vahvistaa seuraavilta osin:

Mukaan keskeisten tietojen tarkastustulokset klassisten kaavojen julkistaman valtion yhdistettynäPharmaceuticals standards (ministeriön julkaisemat lääkestandardit), määrittää keskeiset tiedot, kuten reseptikoostumus, yrttien annokset ja suhteet sekä päiväannos, jotta varmistetaan tutkimuskohteiden tarkkuus ja johdonmukaisuus.

Materiaalipohjaisessa tutkimuksessa voidaan integroida kehittyneitä havaitsemistekniikoita ja tutkimusmenetelmiä, kuten LC–MS, massaspektrometriakuvaus ja kohdekalastus [57–60], tukemaan syvempää tutkimusta ja luomaan pohjaa mekanismien selkeyttämiselle ja standardien laatimiselle.

Farmakologista tutkimusta suositellaan menemään perinteisiä mallinarviointiindikaattoreita pidemmälle ja tutkimaan aikaisemman tutkimuksen perusteella perusteellisesti alku- ja loppupään tavoitteita asiaankuuluvien reittien varrella mekanismien ja kohteiden tunnistamiseksi edelleen.

Kliinisen tutkimuksen tulisi tapausraporttien perusteella tehdä RCT:itä ja retrospektiivisiä tapausanalyysejä käyttäen yhtä kaavaa, määrittää optimaaliset sairaudet hoidossa ja tarjota näyttöä kliiniseen käyttöön.

 

Viitteet

[1] Li Dongyuan.Lanshi Mizang[M]. Toimittaja Wen Kui ja Ding Guohua. Peking: People's Medical Publishing House, 2012: 97–98.
[2] Zhang Zidong, Bai Haodong, Zeng Yuanning, et ai. Zhimun ja sen yrttiparien tutkimuksen edistyminen [J].Kiinalainen perinteisen kiinalaisen lääketieteen lehti, 2023, 41(10): 98–101.
[3] Liu Tongzhi, Jin Guoe, Hu Xuebing. Li Dongyuanin Zishen-pilleri dysurian ahtauman hoitoon [J].Journal of Clinical Traditional Chinese Medicine, 2018, 30(6): 1033–1035.
[4] Wang Xun, Liu Shun, Zou Kaiping et ai. Rougui-yhteensopivuuden vaikutukset "Huangbo-Zhimu" -yrttiparin kanssa tulehdustekijöihin pyelonefriittirotissa [J].Kiinan sairaalan lääkearviointi ja -analyysi, 2021, 21(3): 257–261, 268.
[5] Zhang Chunling, Fan Linhong, Fan Shunming et ai. Zishen Pillin [J] tutkimuksen edistyminen.Perinteinen kiinalainen lääketiede ja klinikka, 2019, 10(5): 59–64.
[6] Zhang Chunling, Fan Shunming, Luo Ting, et ai. HPLC-sormenjälki ja Zishen-pillerin monikomponenttipitoisuuden määritys [J].Zhongcaocai (kiinalaiset lääkeaineet), 2020, 43(5): 1176–1180.
[7] LI C, PENG G, ZOU K, et ai. Kahdeksan potentiaalisen Q-markkerin samanaikainen määritys Zishen Tongguan -kapseleista UHPLC-MS/MS:n [J] perusteella.Curr Pharm Anal, 2021, 17(1): 47–56.
[8] Wu Xiaoying, Shi Zhangpeng, Sun Zhaolin. Aktiivisten komponenttien pitoisuuksien vertailu Tongguan Pill -uutteen makrohuokoisissa hartsieluutiofraktioissa [J].Aasian ja Tyynenmeren perinteinen lääketiede, 2017, 13(2): 14–16.
[9] Liu Shun, Zou Kaiping, Dong Chen et ai. Verkkofarmakologiaan perustuva tutkimus Huangbo–Zhimu-yrttiparin aineellisesta pohjasta ja mekanismista [J].Keski-Etelän apteekki, 2020, 18(1): 147–153.
[10] Su Meng, Tan Fuxiong, Lü Jie et ai. Tutkimus Zhimu–Huangbo-yrttiparin anti-inflammatorisesta materiaaliperustasta verkkofarmakologiaan, molekyylitelakointiin ja kokeelliseen verifiointiin [J].Luonnontuotteiden tutkimus ja kehitys, 2022, 34(4): 687–698.
[11] Xia Tianli, Wang Yan, Wang Di ym. Zhimu-Huangbo-yrttiparin vereen imeytyneiden ainesosien analyysi UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS:n [J] perusteella.Chinese Journal of Pharmacy, 2024, 59(4): 330–337.
[12] XU PC, LIN BF, DENG XH, et ai. Anemarrhenae Rhizoma/Phellodendri Chinensis Cortex -yrttiparin ja sen tärkeimpien aktiivisten komponenttien osteoporoosin vastaiset vaikutukset diabeettisissa rotissa ja seeprakaloissa [J].J Etnopharmacol, 2022, 293: 115269.
[13] CAO YY, SUN ZG, HUANG HL, et al. Imeytyneiden ainesosien ja metaboliittien vertaileva analyysi sekä Zhimu-Huangbai-yrttiparin farmakokineettiset tutkimukset normaalien ja tyypin 2 diabetesrottien plasmassa UHPLC-Linear Trap Quadrupole-Orbitrap MS:llä ja LC-MS/MS:llä [J].J Sep Sei, 2021, 45(3): 664–676.
[14] Sun Lei, Wang Xun, Zhao Chenguang et ai. Rougui-tasapainottavan yhteensopivuuden vaikutus Zishen Tongguan -kaavassa Huangbo-Zhimu-yrttiparin aktiivisten aineosien jakautumiseen kudoksiin rotilla [J].Kiina Pharmaceuticals, 2023, 32(1): 36–40.
…
[60] CHEN X, WANG YT, MA N. Luonnonlääketieteen kohdeidentifiointi kemiallisen proteomiikan lähestymistavalla: koetinsynteesi, kohdekalastus ja proteiinien tunnistaminen [J].Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 72.