Seeprakala, medaka ja turkoosi killifish ihmisen neurodegeneratiivisten/hermoston kehityshäiriöiden ymmärtämiseen, osa 5

5. Ihmisen hermoston kehityshäiriöt pienissä kaloissa

Ihmisen hermoston kehityshäiriöt diagnosoidaan ihmisen käyttäytymisen ja yhteiskunnan välisen suhteellisen suhteen perusteella, kuten kehitysominaisuudet ja sosiaalisen elämän vaikeudet, ei geneettisen diagnoosin tai biomarkkerien, kuten MRI-skannausten, perusteella [123].

Neurokehityshäiriöillä tarkoitetaan tiettyjä vaikeuksia tai esteitä hermoston kehityksessä lapsuudessa, jotka vaikuttavat lapsen fyysiseen, kognitiiviseen ja käyttäytymiseen. Tämä sairaus on yleinen lasten keskuudessa, ja monet lapset kärsivät siitä. Hermoston kehityshäiriöt eivät kuitenkaan tarkoita, että lapset saisivat vaikutuksen koko elämänsä ajan. Tieteellisen väliintulon ja perhehoidon avulla lapset voivat kasvaa ja kehittyä terveesti aikuisiksi.

Muisti on yksi ihmisen tärkeimmistä kognitiivisista kyvyistä. Se on olennainen osa jokapäiväistä elämäämme ja opiskelutyötämme. Hermoston kehityshäiriöiden vaikutus muistiin ilmenee pääasiassa seuraavissa asioissa: Ensinnäkin hermoston kehityshäiriöt voivat vaikuttaa lasten oppimiskykyyn. Koska hermoston kehittyminen vaikuttaa, lapsella voi olla kieli- ja kommunikaatiovaikeuksia, jotka voivat vaikeuttaa opettajan opettamien tietojen ja oppimateriaalien ymmärtämistä. Samaan aikaan lapsilta voi puuttua keskittymiskyky oppimisprosessin aikana ja heillä voi olla vaikeuksia keskittyä tehtävien suorittamiseen, mikä vaikuttaa myös heidän muistiinsa.

Toiseksi hermoston kehityshäiriöt voivat vaikuttaa lapsen kykyyn seurustella ja hallita tunteita. Tämä voi aiheuttaa lapsille vaikeuksia olla vuorovaikutuksessa ikätovereiden kanssa ja muodostaa syviä suhteita heidän kanssaan. Tämä sosiaalinen ja emotionaalinen terveysongelma voi johtaa lapsen henkiseen epävakauteen, joka voi vaikuttaa muistiin.

Vaikka hermoston kehityshäiriöillä on jonkin verran vaikutusta muistiin, tämä ei kuitenkaan tarkoita, etteikö lapsilla olisi hyviä muistitaitoja. Tieteellisen väliintulon ja perhehoidon avulla lapset voivat vähitellen voittaa nämä vaikeudet. Vanhemmat voivat auttaa lapsiaan omaksumaan hyviä opiskelutottumuksia heidän tarpeidensa mukaan, tarjota kohdennettua tuutorointia ja luoda yhdessä opettajien kanssa hyvän ympäristön lasten kasvulle ja kehitykselle.

Lisäksi lapset, jotka osallistuvat johonkin heille sopivaan urheilutoimintaan, musiikkitoimintaan jne., voivat myös edistää fyysistä ja henkistä kehitystä. Se voi myös auttaa vahvistamaan heidän sosiaalisia ja emotionaalisia kykyjään, mikä parantaa heidän muistiaan.

Lyhyesti sanottuna hermoston kehityshäiriöillä voi olla tietty vaikutus lasten muistiin, mutta se ei vaikuta lapsen terveeseen kasvuun. Tieteellisen puuttumisen ja perhehoidon avulla lapset voivat vähitellen voittaa esteitä, kehittää hyviä muistitaitoja ja kasvaa hyödyllisiksi kykyiksi. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Yksi rajoitus pienten kalojen käyttämiselle hermoston kehityshäiriöiden tutkimiseen on se, että ei ole todennäköistä, että pienet kalat täyttävät näiden ihmisen hermoston kehityshäiriöiden diagnostiset kriteerit.

Vaikka ihmisten monimutkaisia ​​korkeamman asteen toimintoja on vaikea soveltaa seeprakaloihin, viime vuosina on raportoitu, että seeprakalaa voidaan käyttää mallieläimenä hermoston kehityshäiriöissä käyttämällä käyttäytymisanalyysiä, joka jäljittelee ihmisen sosiaalisia reaktioita.

Lisäksi, kuten on jo mainittu, pienten kalojen käyttö laboratoriossa hermoston kehityshäiriöiden mallieläimenä sai aikaan monia mielenkiintoisia havaintoja, jotka liittyvät johdonmukaisiin havaintoihin solu- ja molekyyliasteesta kudos-, kehitys- ja käyttäytymisanalyysiin. Autismispektrihäiriö ( ASD) on yksi yleisimmistä hermoston kehityshäiriöistä.

Vaikka ASD:n patogeneesiä ei ole varmistettu, ASD-potilaiden kattavan geneettisen analyysin löydöksiä on kerätty ja ASD:n puhkeamisen riskigeenien tietokanta on luotu. SFARI (https://gene.sfari.org/;käytetty 30. marraskuuta 2021), Yhdysvalloissa sijaitsevan Simon Foundationin ylläpitämä tietokanta, on saatavilla viitteeksi. Tällä hetkellä 1023 rekisteröityä geeniä on luokiteltu riskin intensiteetin mukaan.

Lisäksi tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriön (ADHD) patogeneesissä on tunnistettu geneettisiä tekijöitä, ja viime vuosina genominlaajuisten assosiaatioanalyysien meta-analyysien löydöksiä on kertynyt [124–126]. Seuraavassa on yhteenveto tutkimusraporteista, joissa on käytetty seeprakalan mutanttimalleja geeneistä, joiden uskotaan liittyvän näihin hermoston kehityshäiriöihin (taulukko 2).

DYRK1A on seriini/treoniinikinaasi, joka on välttämätön aivojen kehitykselle ja toiminnalle, ja tämän proteiinin yliaktivoitumista havaitaan Downin oireyhtymässä [133]. Lisäksi DYRK1A kuuluu arvosanaan 1 SFARI-tietokannassa ja sitä pidetään erittäin tärkeänä ASD:n riskigeeninä. Kim et ai. luotu ja analysoitu Dyrk1aa knockoutzebrafish, DYRK1A:n ortologi.

He osoittivat, että aikuisilla tyrmäyskaloilla oli mikrokefaliaa, käyttäytymisanalyysi osoitti, että ahdistuneisuuskäyttäytyminen väheni noveltank-testillä ja sosiaalinen vuorovaikutus heikensi shoaling-testi ja sosiaalinen preferenssitesti.

He päättelivät, että tämä oli autistisen kaltainen käyttäytymismuutos kaloissa [127]. Samalla tavalla luotiin seeprakalan ortologien poistolinjat SHANK3:lle ja NRXN2:lle, jotka kuuluvat SFARI-tietokannan ASD-riskigeenien pistemäärään 1. SHANK3 ekspressoituu laajalti aivoissa ja osallistuu pääasiassa postsynaptisten tukirakenteiden muodostumiseen ja hermovälitykseen [134].

Liu et ai. synnytti Shank3b-poistoseprakalan, joka osoitti heikentynyttä sosiaalista vuorovaikutusta käyttäytymisanalyysin perusteella ja raportoi Homer1:n, SHANKia sitovan proteiinin, vähentyneestä ilmentymisestä aikuisen kalan aivoissa [128]. NRXN2 on transmembraaninen proteiini, joka sijaitsee presynaptisessa terminaalissa ja osallistuu insynapsin rakentamiseen ja välittäjäaineiden vapautumismekanismeihin [135].

NRXN2-poistohiiriä on käytetty mallina autismille, ja niiden on osoitettu osoittavan lisääntynyttä ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä testeissä, kuten valo/tumma laatikko -testi ja kohonnut plus labyrinttitesti [136]. Koh et ai. synnytti Nrxn2a-poistettua seeprakalaa ja havaitsi lisääntynyttä ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä uudessa säiliötestissä, mikä viittaa siihen, että autismin kaltaisia ​​käyttäytymismuutoksia esiintyy myös seeprakaloissa [129].

PER1 tunnetaan kellogeeninä, ja ADHD-potilaiden genominlaajuinen assosiaatioanalyysi viittaa siihen, että tämä geeni on ADHD:n riskigeeni [124]. Huang et ai. loi Per1bknockout seeprakalan ja osoitti, että nuoret olivat hyperaktiivisia, niillä oli lisääntynyt hyökkäystaajuus peilikuvahyökkäystestissä ja heidät pelastettiin mikroinjektiolla per1b-mRNA:ta.

He osoittivat myös, että dopamiinipitoisuus pieneni Per1b-poistoperäisissä seeprakalan aivoissa ja että yliaktiivinen fenotyyppi voitiin pelastaa selegiliinillä (monoamiinioksidaasin B-estäjä) tai metyylifenidaatilla (dopamiinin kuljettajan estäjä, ihmisen ADHD-hoito).

He analysoivat myös PER1-poistohiiriä. Seeprakalamallin tapaan PER1-poistohiiret osoittivat hyperaktiivisuutta ja alentunutta dopamiinipitoisuutta aivonäytteissä, mikä viittaa siihen, että PER1-poikkeavuudet voivat olla osallisena ADHD:n dopaminergisissa hermopoikkeavuuksissa [131]. Tämä raportti on varsin vaikuttava, koska se viittaa erittäin konservoituneeseen fenotyyppiin selkärankaisten lajien joukossa, mukaan lukien käyttäytymisominaisuudet.

Yhteenvetona, kuinka seeprakalan käyttäytymisominaisuudet ilmaisevat ihmisen hermoston kehityshäiriöiden oireita, "reaktiivisuus ahdistuneisuuteen" vastaa aistiyliherkkyyttä/aistivajetta autismikirjon häiriöissä, "tiivistymisen puutetta", sosiaalisen kommunikoinnin ja ihmisten välisen vuorovaikutuksen vaikeutta sekä "hyperaktiivisuutta" ja aggressiota. ADHD:n hyperaktiivisuuden/impulsiivisuuden oireiden fenotyyppejä voidaan arvioida jokaisessa määrityksessä.

Vaikka anatomiset ja fysiologiset erot eivät ole selviä sairausmallissa, jos jokin fenotyyppi voidaan saada käyttäytymisanalyysin avulla, sitä voidaan käyttää virstanpylväsnä arvioitaessa, voiko jokin interventio pelastaa, kuten farmakologinen korkean suorituskyvyn seulonta [130– 132].

Se, mitä tulisi harkita huolellisesti, on sen tulkinta käyttäytymisanalyysissä. Vaikka hiirten käyttäytymisanalyysillä on pitkä historia ja monet tutkijat ovat standardoineet sen, seeprakalan käyttäytymisanalyysi on vielä kehitysvaiheessa.

Esimerkiksi uusi säiliötesti seuraa seeprakalojen käyttäytymistä sen jälkeen, kun ne on siirretty uuteen säiliöön, ja aggregoi ja käsittelee tilastollisesti, kuinka paljon aikaa he viettivät missä veden syvyydessä ja kuinka pitkän matkan he kulkivat. Tässä määrityksessä seeprakalat viettävät ensin aikaa piiloutuen säiliön pohjalle ja sitten ne laajentavat vähitellen toimintaansa pintaan.

Jos havaitaan, että seeprakalat viettävät vähemmän aikaa säiliön pohjalla ja alkavat välittömästi liikkua lähemmäs pintaa, sillä voi olla erilaisia ​​merkityksiä riippuen siitä, selitetäänkö se "helposti ahdistuneisuudeksi" vai "hyperaktiiviseksi ja impulsiiviseksi". Katso viitteistä luettelo seeprakalan käyttäytymismalleista [137], yhteenveto käyttäytymisanalyysistä ja sen rajoituksista sekä vastakohta hiirten käyttäytymisanalyysille [138–140].

Käyttäytymisanalyysissä tarkastellaan kalojen tottumuksia, mutta niitä on syytä tarkastella kriittisesti, kun niitä sovelletaan ihmisiin. Olisi vakuuttavampaa, jos fenotyyppien suuntauksia voitaisiin havaita useissa määrityksissä, sen sijaan, että tehtäisiin oletuksia yhden käyttäytymisanalyysin tuloksen perusteella.

Käyttäytymisanalyysin lisäksi harkitaan myös muuntyyppisiä menetelmiä, joilla voidaan arvioida stressivasteita. esimerkiksi arvioimalla kortisolin tasoa, joka on yksi stressihormoneista [141–143].

Pienkalan käyttämisessä ihmisen korkeampien aivojen toimintojen ja ihmisen hermoston kehityshäiriöiden mallina on vielä monia tuntemattomia näkökohtia, ja toivomme, että tutkimusta kertyy lisää.

Lisäksi seeprakalaa käytetään myös psykiatrian alalla skitsofrenian ja masennuksen analysointiin. On erittäin mielenkiintoista nähdä seeprakalan fenotyyppi mallieläimenä psykiatrisille oireille [144,145]. Vaikka kentät ovat erilaisia, seeprakalaa käytetään tässä katsauksessa kuvatulla tavalla. Katso lisätietoja muista erinomaisista julkaisuista [139,146,147].

6. Johtopäätökset

Tässä katsauksessa olemme keskustelleet seeprakalan, medakan ja turkoosikalan ominaisuuksista laboratoriossa sekä hermostoa rappeutuvien sairauksien ja hermoston kehityshäiriöiden varsinaisesta analysoinnista näiden pienten kalojen avulla. Ihmisen neurologisten häiriöiden analysoinnissa pienet kalat ovat erittäin hyviä mallieläimiä ja niitä kehitetään edelleen tulevaisuudessa. Tässä vaiheessa meillä on oltava nöyryyden tunne nisäkäsmallieläimiä kohtaan. Vaikka pienillä kaloilla esitetään erilaisia ​​kokeellisia tuloksia, jos sama asia voidaan osoittaa hiirillä, vaikutus voi olla suurempi hiirillä.

Pienkalojen käytön merkityksen ja arvon osoittamiseksi tutkimussuunnitelmien odotetaan hyödyntävän pienten kalojen ominaisuuksia ja niiden hyötyjä laboratoriossa, kuten tässä katsauksessa on kuvattu. Lisäksi meidän ei pidä unohtaa, että tarkastelemme ihmisen hermostoa järjestelmä pienten kalojen kautta. Ei ehkä ole selvää, mitä pienten kalojen RNA:n ja proteiinien muutokset ihmisen sairauksien ja häiriöiden yhteydessä tarkoittavat, jos kiinnitämme huomiota vain pieniin kaloihin.

Sama koskee elintason morfologian ja fysiologisten toimintojen muutosten merkitystä sekä käyttäytymisanalyysin avulla saatujen käyttäytymismuutosten merkitystä. Pienistä kaloista saatujen tulosten merkitys selviää, kun tulokset yhdistetään nisäkäsmallieläimiin, kuten hiiriin, ja sitten ihmisanalyysiin. Jos tällainen suhde saadaan aikaan pienten kalojen ja muiden näytteiden välille, näistä kaloista voi tulla yhä tehokkaampia ja hyödyllisempiä työkaluja ihmisen neurologisten häiriöiden ratkaisemiseen.

Tekijän panokset: HM ja KK kirjoittivat käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat AMED (apurahanumerot JP19gm6110028 ja JP19dm0107154 (HM)), Takeda Science Foundation (HM), JSPS KAKENHI (apurahanumerot JP 14516799 (HM), JP 16690799 (HM), JP 1669073P (1669073P) (4) 75H ja JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Tässä käsikirjoituksessa kuvatut tiedot ja työkalut ovat saatavilla pyynnöstä.

Kiitokset: Kiitämme Shinano Kobayashia ja Noriko Matsuita hyödyllisistä keskusteluista ja jatkuvasta tuesta. Kiitämme Ai Itoa hänen kuvitustyöstään.

Eturistiriidat: Kirjoittajat eivät julista eturistiriitoja.

Viitteet

1. Delomas, TA; Dabrowski, K. Seeprakalan toukkien kasvatus suboptimaalisissa lämpötiloissa. J. Therm. Biol. 2018, 74, 170–173. [CrossRef]

2. Shima, A.; Mitani, H. Medaka tutkimusorganismina: Menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Mech. Dev. 2004, 121, 599–604. [CrossRef]

3. Kirchmaier, S.; Naruse, K.; Wittbrodt, J.; Loosli, F. Teleost-medakan (Oryzias latipes) genominen ja geneettinen työkalupakki. Genetics2015, 199, 905–918. [CrossRef]

4. Reichard, M.; Polacik, M.; Sedlácek, O. Lyhyimmän elinikäisen selkärankaisen, afrikkalaisen kaljan Nothobranchiusfurzeri, levinneisyys, väripolymorfismi ja elinympäristön käyttö. J. Fish. Biol. 2009, 74, 198–212. [CrossRef]

5. Dodzian, J.; Kean, S.; Seidel, J.; Valenzano, DR A Protocol for Housing Turquoise Killifish (Nothobranchius furzeri).J. Vis. Exp. 2018, 134, 57073. [CrossRef]

6. Valenzano, DR; Benayoun, BA; Singh, PP; Zhang, E.; Etter, PD; Hu, CK; Clément-Ziza, M.; Willemsen, D.; Cui, R.; Harel, I. et ai. Afrikkalainen turkoosi killifish -genomi tarjoaa näkemyksiä elinkaaren evoluutiosta ja geneettisestä arkkitehtuurista. Cell 2015, 163, 1539–1554. [CrossRef]

7. Poeschla, M.; Valenzano, DR Turkoosi kala: Geneettisesti seurattava malli ikääntymisen tutkimukseen. J. Exp. Biol. 2020, 223 (lisäosa 1), jeb209296. [CrossRef]

8. Lowery, LA; Sive, H. Seeprakalan aivojen kammioiden alkuperäinen muodostuminen tapahtuu verenkierrosta riippumatta ja vaatii nagie oko- ja snakehead/atp1a1a.1-geenituotteita. Kehitys 2005, 132, 2057–2067. [CrossRef]

9. Holzschuh, J.; Ryu, S.; Aberger, F.; Driver, W. Dopamiinin kuljettajan ilmentyminen erottaa dopaminergiset hermosolut muista katekoliminergisistä hermosoluista kehittyvässä seeprakalan alkiossa. Mech. Dev. 2001, 101, 237–243. [CrossRef]

10. Tay, TL; Ronneberger, O.; Ryu, S.; Nitschke, R.; Driver, W. Kattava katekoliminerginen projektioanalyysi paljastaa seeprakalan nousevien ja laskevien dopaminergisten järjestelmien yhden neuronin integraation. Nat. Commun. 2011, 2, 171. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com