Vaikuttaako nikkeli munuaisiin?

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Osa Ⅱ: Nikkeli indusoi autofagiaa PI3K/AKT/mTOR- ja AMPK-reittien kautta hiiren munuaisissa

Heng Yin, Zhicai Zuo & et ai.

ABSTRAKTI

Nikkeli(Ni), laajalti levinnyt metalli, on tärkeä saastuttava aine ympäristössä. vaikkakinmunuainenon Ni:n tärkeä kohde (Nikkeli) toksisuus, tiedot autofagiasta ja Ni-indusoidun munuaistoksisuuden mahdollisista mekanismeista on vielä huonosti kuvattu. Kuten havaitsimme, NiCl2 voi aiheuttaa munuaisvaurioita, mukaan lukien munuaisten painon lasku, munuaisten histologiset muutokset ja munuaistoiminnan vauriot. Saatujen tulosten mukaan NiCl2 saattoi ilmeisesti lisätä autofagiaa, jolle oli tunnusomaista LC3:n ilmentymisen lisääntyminen ja p62-ekspression väheneminen. Samaan aikaan ultrarakenteen havainnoinnin tulos osoitti lisääntynyttä autolysosomien määräämunuainenNiCl2 (nikkeli kloridi 2) -käsitellyt hiiret. Lisäksi NiCl2 lisäsi autofagian virtausproteiinien mRNA- ja proteiinitasoja, mukaan lukien Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 ja Atg3. Lisäksi NiCl2 indusoi autofagiaa AMPK- ja PI3K/AKT/mTOR-reittien kautta, jotka sisälsivät p-PI3K:n, p-AKT:n ja p-mTOR:n alassäädellyt ekspressiotasot ja p-AMPK:n ja p-ULK1:n lisääntyneet ilmentymistasot. Yhteenvetona voidaan todeta, että yllä olevat tulokset osoittavat autofagian osallistumisen NiCl2:n aiheuttamaan munuaisvaurioon ja NiCl2:n aiheuttamaan autofagiaan PI3K/AKT/mTOR- ja AMPK-reittien kautta hiiressämunuaiset.

Napsauta Cistanhe munuaisille

NAPSAUTA TÄSTÄ OSAAN Ⅰ

Keskustelu

Koska laajalle levinnyt ympäristön saastuminen, toksikologia Ni (Nikkeli)on vahvistettu, mutta taustalla olevat mekanismit ovat edelleen suurelta osin epäselviä. Kuten me kaikki tiedämme,munuainenon tärkeä kohde-elin, jossa Ni (Nikkeli)kerääntyy ja tapahtuu myrkytystä. Aiemmissa tutkimuksissamme oksidatiivinen stressi, solusyklin pysähtyminen, tulehdus ja apoptoosi olivat mukana NiCl2:ssa. (nikkelikloridi 2)toksikologia broilereillamunuainen(Guo ym., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Autofagialla on kriittinen osa solujen homeostaasissa, ja epänormaali autofagia voi aiheuttaa apoptoosia (Denton ja Kumar, 2019). Ei kuitenkaan ole selvää, indusoituiko autofagiamunuainenkirjoittanut Ni (Nikkeli). Nykyisessä tutkimuksessa tutkimustulokset osoittivat munuaisten autofagian lisääntymistä ylimääräisellä NiCl2:lla. Tässä tutkimuksessa LC3-II/LC3-I:n nousu ja p62:n lasku osoittaa, että NiCl2 (nikkelikloridi 2)hoito voi aiheuttaa autofagiaa. Sillä välin ultrarakenteen havainnointitulokset osoittivat, että autolysosomit lisääntyivät Ni-altistuneessamunuainenhiiristä. Samoin on osoitettu, että raskasmetallit (Cd, Cu, As, Pb) voivat aiheuttaa autofagiaamunuainen(Gu et ai., 2018; Shi et ai., 2019; Q. Guo et ai., 2020; H. Guo et ai., 2020; Wan et ai., 2020). Autofagian prosessia säätelevät useat evoluutionaalisesti konservoituneet geenit, joita kutsutaan autofagiaan liittyviksi (ATG) geeneiksi. Voit tutkia tarkemmin, onko NiCl2 (nikkelikloridi 2)vaikuttaa autofagiavuotoon osallistuviin proteiineihin, tarkistimme autofagiaan liittyvien proteiinien, kuten Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 ja Atg3, tasot. Beclin1, tärkeä geeni, joka helpottaa autofagian aloittamista, osallistuu autofagian alkamiseen (Wargasetia et al., 2015). Atg12-Atg5-Atg16L1-kompleksi olennainen komponentti autofagosomien muodostuksessa kannattaa fagoforien laajentumista (Lystad et al., 2019). ATG7 aktivoi LC3-I:n ja konjugoi sen fosfatidyylietanoliamiiniin ATG3:lla, jolloin muodostuu LC3-II, jota kutsutaan LC3-lipidaatioksi (Tan et al., 2020). Lisäksi ATG12-ATG3-kompleksilla on havaittu olevan ratkaiseva osa autofagian perusvirrat, endolysosomaaliset kuljetukset ja endosomitoiminnot myöhäisessä ydinjaksossa (Murrow et al., 2015). Tässä tutkimuksessa tulokset osoittivat kohonneita Beclin1:n, Atg5:n, Atg12:n, Atg7:n, Atg16L1:n ja Atg3:n mRNA- ja proteiinitasoja NiCl2-käsittelyn jälkeen.

Nämä tulokset osoittivat, että NiCl2 (nikkelikloridi 2)voisi indusoida munuaisten autofagiaa säätelemällä autofagiaan liittyviä proteiineja. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin myös viimeaikaisissa muita raskasmetalleja koskevissa tutkimuksissa. Zou et ai. (2020) ovat raportoineet, että Pb ja Cd voivat lisätä autofagiaan liittyvien proteiinien (Beclin-1, Atg5 ja Atg7) ilmentymistä rottien maksassa. Wan et ai. (2020) ovat osoittaneet, että pitkäaikainen altistuminen Cu:lle voi aiheuttaa autofagiaa ja lisätä Beclin1:n ja Atg5:n ilmentymistämunuainenrotista. mTOR, tärkeä negatiivinen autofagian säätelijä, on vastuussa ravinteiden ehtymisestä, alhaisesta energiasta tai oksidatiivisesta stressistä (Parzych ja Klionsky, 2014). Inhiboimalla ULK1-ATG13-FIP200-kompleksia, erityisesti ULK1:n estävällä fosforylaatiolla, aktiivinen mTOR van vaimentaa autofagiaa (Park et al., 2016). Lisäksi ULK1 voisi myös fosforyloida Beclin 1:tä, mikä johtaa kanoniseen autofagiareitin induktioon (Russell et al., 2013). Nykyisessä tutkimuksessa p-mTOR:n väheneminen ja p-ULK1:n lisääntyminen viittaa NiCl2:n kykyyn. (nikkelikloridi 2)mTOR-aktiivisuuden estämisessä. Tämä puolestaan ​​aktivoi ULK1:n käynnistämään autofagian. Tässä saatujen tulosten mukaisesti Huang et ai. (2016) ovat myös ehdottaneet Ni-altistumista indusoivaa autofagiaa Beas-2B-soluissa estämällä mTOR:a. On katsottu, että klassinen PI3K/AKT-mTOR-reitti toimii tärkeänä negatiivisena säätelijänä autofagosomien muodostuksessa. PI3K ohjaa erilaisia ​​soluprosesseja, kuten kasvua, eloonjäämistä, aineenvaihduntaa, apoptoosia, autofagiaa ja niin edelleen (Xu et al., 2020). AKT on tärkein PI3K-efektori. Mukula-skleroosikompleksin 2 (TSC2) fosforylaatio aktivoidulla AKT:lla estää inhiboivien TSC1/TSC2-heterodimeerien muodostumisen ja aktivoi sitten TOR-kompleksin 1 (TORC1), mTOR-kompleksin, jolla on erilliset toiminnot (Wang et al., 2017). Tässä tutkimuksessa p-PI3K:n ja p-AKT:n alasäätely osoittaa, että PI3K/AKT-mTOR-reitillä on osallisuutta NiCl2:n indusoimaan autofagiaan. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että negatiivisesti säätelevä mTOR ja AMPK:n aktivaatio todennäköisesti indusoivat autofagiaa (Yang et al., 2018). Lisäksi AMPK voi suoraan fosforyloida ULK1:tä autofagian indusoimiseksi (Gwinn et al., 2008). Tutkimustulokset osoittivat, että NiCl2 lisää p-AMPK:n proteiinitasoja, mikä paljastaa, että NiCl2 aktivoi AMPK/mTOR-reitinmunuainen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimustulokset osoittivat autofagian osallistumisen NiCl2:een (nikkelikloridi 2)-indusoitu munuaisvaurio ja NiCl2 (nikkelikloridi 2)indusoi autofagiaa AMPK- ja PI3K/AKT/mTOR-reittien kautta hiiressämunuaiset. Kuitenkin autofagian rooli Ni-indusoidussamunuainenmyrkyllisyyttä olisi tutkittava tarkemmin.

Cistanche hoitaa nikkelin aiheuttamia munuaissairauksia

Viitteet

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Yleiskatsaus autofagiaan: mekanismi, säätely ja tutkimuksen edistyminen.

2. Sonni. Syöpä. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.Nikkeli(II)-indusoitu oksidatiivinen stressi, apoptoosi, G2/M-pysähdys ja genotoksisuus normaalilla rotallamunuainensoluja. J. Toxicol. Ympäristö. Terveys A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Pääkonseptinikkelimyrkyllisyys - yleiskatsaus. J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Oksidatiivinen stressi ja tulehdusvasteet, jotka liittyvät ruokavalioonnikkeli kloridi(NiCl2)-indusoitu keuhkotoksisuus broilereilla. Toxicol. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Autofagiasta riippuvainen solukuolema. Solukuoleman ero. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Cellular metabolic and autophagic pathways: liikenteenohjaus redox-signaloinnin avulla. Vapaa Radic. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Trokserutiinin hyödyllinen suojaava vaikutusnikkeli-indusoitu munuaisten vajaatoiminta Wistar-rotilla. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Seleenin suojaavan roolin molekyylimekanismit AFB1:n aiheuttamassa jejunumin G2/M-vaiheen pysähtymisessä. Biol. Trace Elem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Maksatoksisuusnikkelikloridi hiirissä. Res. Chem. Keskitason. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nikkeli: ihmisten terveys ja ympäristötoksikologia. Int. J. Environ. Res. Julkinen. Terveys 17 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. Autofagiamarkkerien (LC3 ja p62) mRNA- ja proteiinitietosarja useissa solulinjoissa. Data Brief 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofagia ja tulehduksen säätelyakuutti munuaisvaurio. Edessä. Physiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Lyijy (Pb) induced ATM-dependent mitofagi via PINK1/Parkin pathway. Toxicol. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Tutkimus edistyy poluissanikkeli-indusoitu apoptoosi. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nikkelikloridi (NiCl2) maksatoksisuus: apoptoosi, G2/M-solusyklin pysähtyminen ja tulehdusvaste. Ikääntyminen 8, 3009–3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. PI3K/Akt-reitin ja Bcl-2-perheen proteiinien modulaatio, joka liittyy kanan tubulaariseen apoptoosiin, jonka indusoinikkelikloridi (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., Hän, R., Tang, H., 2020a. Immunotoksisuusnikkeli: patologiset ja toksikologiset vaikutukset. Ecotoxicol. Ympäristö. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019Nikkelikarsinogeneesimekanismi: DNA-vaurio. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-vähennetty antioksidanttientsyymi-mRNA:n ilmentyminen aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita broilerinmunuainen. Biol. Trace Elem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Arseenin ja / tai fluoridin raskaudenaikainen altistuminen munuaisten autofagialle jälkeläisten hiirillä. Chemosphere 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. Petterin AMPK-fosforylaatio välittää metabolista tarkistuspistettä. Mol. Cell 30, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Karnosiinin kelatointivaikutukset parantamisessanikkeli-indusoitu nefrotoksisuus rotilla.Voi. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. SQSTM1/p62:n lisäsääntely edistäänikkeli-indusoitu ihmisen keuhkoputkien epiteelisolujen pahanlaatuinen transformaatio. Autofagia 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptoosi, bcl2-ekspressio ja solusyklianalyysitnikkeli(II)-käsitelty normaali rottamunuainensoluja. J. Korean Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. ATG:n ja autofagian aloituksen säätely. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Suhteellisen geeniekspressiotietojen analyysi käyttäen reaaliaikaista kvantitatiivista PCR:ää ja 2∃ ΔΔCT -menetelmiä. Methods 25, 402-408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Kohti nisäkkään ATG12-ATG5-ATG16L1-kompleksin toimintaa autofagiassa ja siihen liittyvissä prosesseissa. Autofagia 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autofagia sarveiskalvon terveydessä ja sairaudessa: tiivis katsaus. Ocul. Surffaa. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 on vuorovaikutuksessa Alixin kanssa edistääkseen perusautofagista virtausta ja myöhäistä endosomin toimintaa. Nat. Cell Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. ATG-proteiinien ja kalvolipidien nousevat roolit autofagosomien muodostumisessa. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. Resveratroli indusoi autofagia estämällä suoraan mTOR:ta ATP-kilpailun kautta. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Yleiskatsaus autofagiaan: morfologia, mekanismi ja säätely. Antioksidi. Redox-signaali. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 indusoi autofagiaa fosforyloimalla Beclin-1 ja aktivoimalla VPS34-lipidikinaasia. Nat. Cell Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Päivitys riskiarvioinnistanikkeliruoassa ja juomavedessä. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. Kadmiumvälitteinen miR{{2} }a-GRP78 johtaa JNK-riippuvaiseen autofagiaan kanassamunuaiset. Chemosphere 215, 710-715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. Ydintekijän erytroidiin 2- liittyvä tekijä 2 tehostaa karsinogeneesiä estämällä apoptoosia ja edistämällä autofagiaanikkeli-muuntuneet solut. J. Biol. Chem. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Metals and Autofagia in Neurotoxicity, Biometals in Neurodegenerative Diseases. Elsevier, s. 377–398.