Mikä muodostaa suojaavan immuniteetin keltakuumerokotuksen jälkeen? Osa 3

5. YF-ehkäisy

YF:tä vastaan ​​on olemassa turvallinen ja tehokas rokote, joka kehitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1937 käyttäen elävää heikennettyä YF-viruskantaa (17D), minkä jälkeen tuotettiin YF-rokotteita käyttämällä alakantoja (17D-204, 17DD ja 17D{{7). }}) 17D [1,23].

Viime aikoina monet ihmiset ovat olleet huolissaan uudesta koronavirusrokotteesta, ja on jopa huhuttu, että rokottaminen aiheuttaisi muistin menetystä. Näillä väitteillä ei kuitenkaan ole tieteellistä perustaa. Päinvastoin, tieteellinen tutkimus osoittaa, että rokotus ei vaikuta negatiivisesti muistiin, mutta voi suojella meitä taudeilta ja jopa vahvistaa kehomme vastustuskykyä.

Rokotteet ovat erittäin tehokas tapa ehkäistä sairauksia antamalla kehomme valmistaa vasta-aineita sairauksia vastaan. Injektoimalla rokotteita voimme aktivoida elimistön immuunijärjestelmän ja antaa kehon tuottaa vasta-aineita tiettyjä sairauksia vastaan, mikä vähentää merkittävästi sairastumisriskiä. Erityisesti nykyisessä epidemiatilanteessa COVID-rokotteella{0}} on erittäin tärkeä rooli viruksen leviämisen estämisessä, terveyden suojelemisessa ja sosiaalisen vakauden ylläpitämisessä.

Samaan aikaan rokotus ei vahingoita muistia. Jos emme ota rokotusta, saatamme kärsiä sairaudesta, joka vaikuttaa muistimme. Sairaus vaikuttaa fyysiseen terveyteemme sekä ajatteluun ja kognitiivisiin kykyihimme. Rokotus voi tehokkaasti ehkäistä sairauksia ja pitää kehomme ja aivomme terveinä.

Siksi meidän tulee ottaa aktiivisesti rokotukset suojellaksemme itseämme ja läheisiämme. Samalla meidän tulee myös kiinnittää huomiota hyvien elintapojen ylläpitämiseen, mukaan lukien hyvä ruokavalio, riittävä uni, kohtuullinen liikunta jne. fyysisen ja henkisen terveytemme ylläpitämiseksi. Näiden ponnistelujen avulla voimme elää terveellisempää ja onnellisempaa elämää murehtimatta siitä, että rokotteet vaikuttavat negatiivisesti muistiimme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho perustuu sen sisältämiin useisiin aktiivisiin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

17D kehitettiin ohittamalla virulentti kanta (Asibi) reesusmakakeissa, hiirissä ja kanoissa, mikä aiheutti mutaatioita geeneissä, jotka koodaavat sekä rakenteellisia että ei-rakenteellisia proteiineja, mikä johti sen virulenssin menettämiseen [24].

17D:n E-proteiini sisältää suurimman osan mutaatioista muihin virusproteiineihin verrattuna, ja koska E-proteiini on vastuussa viruksen kiinnittymisestä ja fuusiosta ja sitä pidetään vasta-aineiden pääkohteena, tämän proteiinin mutaatioilla on merkittävä rooli 17D:n heikkenemisessä. [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>yhdeksän kuukauden iässä) rutiininomaisen lapsuusiän immunisoinnin kautta, jolloin 80 %:lle rokotetuista kehittyi nAbs 10 päivää ja 100 %:lle kuukausi immunisoinnin jälkeen [21,25].

Turvallisuudessa ja suojaavassa immuniteetissa ei ole raportoitu eroja, kun rokote annetaan joko intradermaalisesti tai ihonalaisesti [26].

Koska on näyttöä siitä, että YF-rokotteen yksittäinen perusannos voi tarjota elinikäisen immuniteetin, tehosteannosta, joka annettiin aiemmin 10 vuoden välein perusannoksesta, ei enää tarvita, paitsi riskiryhmissä, kuten immuunipuutteisilla tai immuunivasteilla. 1].

Population YF vaccination coverage of >WHO suosittelee 80 %:a epidemioiden ehkäisemiseksi ja hallitsemiseksi, mutta YF-rokotteiden kattavuus on edelleen liian alhainen epidemioiden estämiseksi, erityisesti erittäin kaupungistuneilla alueilla [5].

Äskettäisten epidemioiden vuoksi on kasvava tarve laajentaa YF-rokotevarastoja, koska nykyinen YF-rokotteen tarjonta ei riitä tarjoamaan tehokasta kattavuutta epidemioiden aikana [1,4,21].

Vastauksena WHO on suositellut osittaisia ​​annoksia, joita on käytetty epidemioiden hallitsemiseen Kongon demokraattisessa tasavallassa ja Etelä-Amerikassa, ja tutkimukset ovat raportoineet vastaavan immunogeenisyyden kuin tavallisen täyden annoksen [1,27,28]. Immuunivasteita YF-rokotteen murto-annoksille ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä.

6. YF-rokotteen aiheuttaman immuunivasteen määrä ja laatu

YF-rokote indusoi useita synnynnäisen ja adaptiivisen immuunivasteen efektorihaakoja [29-34. Varhainen synnynnäinen immuunivaste YF-rokotteelle voi tarjota suojan virulentteja viruksia vastaan ​​ja se määrittää myös adaptiivisen immuunivasteen vahvuuden ja laadun [35]. Rokotuksen yhteydessä 17D infektoi dendriittisoluja (DC), joissa tapahtuu minimaalista ohimenevää viruksen replikaatiota [35,36].

Useat Toll-tyyppiset reseptorit (TLR2, TLR7, TLR8 ja TLR9) näissä soluissa ja niiden alaryhmissä (myeloidi ja plasmasytoidi) aktivoituvat, mikä johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien (mukaan lukien interferoni-alfa) tuotantoon, jotka indusoivat antiviraalisen vasteen, stimuloivat sekoitettu T-auttaja 1- ja 'T-auttaja 2 -soluprofiili ja säätelevät B-soluvasteita [35,36]. DC toimii myös antigeeniä esittelevinä soluina. Ne prosessoivat ja esittävät sisäisiä 17D-epitooppeja T-solureseptoreille [35].

Äskettäisessä tutkimuksessa kerrottiin, että YFV-spesifisiä muisti-CD 4+ T-soluja esiintyi rokottamattomien yksilöiden joukossa, mutta virus/virusantigeeneille altistuessa harvinaisia ​​ja herkempiä T-soluja rekrytoituu uutta patogeenia vastaan, kun taas jo olemassa olevat YFV-spesifiset T-solut T-solupopulaatiot, joilla on alhainen klooninen monimuotoisuus, laajenevat rajoitetusti [14].

Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että YF-rokote saa aikaan vahvat varhaiset efektori-CD {{0}} T-soluvasteet YFV-spesifisten muisti-T-solujen avulla, jotka havaitaan helposti tutkituilla henkilöillä vuosia rokotuksen jälkeen, vaikkakin useilla frekvenssillä (ts. 0 –100 solua miljoonaa CD 4+ T-solua kohti) [38,39,41-43].

Noin 14 vuorokautta rokotuksen jälkeen CD 8+ T-solujen kokonaismäärä aktivoituu, niiden klooninen laajeneminen tapahtuu ja erilaistuvat efektori-CD 8+ T-soluiksi, jotka jakautuvat koko kehoon infektion hallitsemiseksi [38,44] .

Effektori-CD 8+ T-solut erilaistuvat sitten keskusmuisti- ja efektorimuisti-T-soluiksi (eli neljän viikon kuluessa rokotuksen jälkeen) ja pysyvät havaittavissa vuosikymmeniä [38,44], mitä vahvistaa tutkimus, joka raportoi riittävän pitkän aikaaikainen immuniteetti rokotuksen jälkeen, koska toiminnallisesti pätevä YF-spesifinen muisti-T-solupooli on läsnä 18 vuotta rokotuksen jälkeen [29].

Samoin muisti-T-solut pysyivät havaittavissa kahdeksan vuotta YF-rokotteen murto-annoksilla rokotuksen jälkeen, ja nämä soluimmuniteetin markkerit korreloivat positiivisesti nAbs-tasojen kanssa.

Nämä murto-annoksen aiheuttamat soluimmuunivasteet olivat vertailukelpoisia YF-rokotteen tavanomaisen täyden annoksen aiheuttamien tasojen kanssa [45]. YF-rokotteen soluimmuniteetista on ollut muitakin ristiriitaisia ​​tietoja. Esimerkiksi tutkimukset ovat raportoineet efektorimuistin CD4+, CD8+ T-solujen ja interferoni- + CD8+ T-solujen tason laskun perusrokotuksen jälkeen, mikä viittaa tarpeeseen tehosterokotuksiin [30,46].

6.2. Humoraalinen immuniteetti

IgM välittää varhaista muisti-B-soluvastetta, joka ilmenee ~7–14 päivää perusrokotuksen jälkeen ja voidaan havaita 1–4 vuotta rokotuksen jälkeen [47]. IgM:n pysyvyys on yhdistetty aikaisemmin alkaneeseen viremiaan tai korkeampiin nAbs-tiittereihin [35,47]. Toisaalta IgG kehittyy hitaasti (eli ensimmäisen rokotuskuukauden aikana) ja voi kestää jopa 40–60 vuotta rokotuksen jälkeen [15,35] (Kuva 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90 % ja vaihteli 67 % ja 97 % välillä, viiden vuoden sisällä ja vähintään 10 vuotta rokotuksen jälkeen, kun taas lapsilla seropositiivisuusaste vaihteli 87 % ja 100 % välillä ja 28 % ja 76 % välillä ensimmäisen rokotuksen aikana. vuosi ja vähintään 1–10 vuotta rokotuksen jälkeen [29,32–34,48–53]. Aikuisiin verrattuna lasten serokonvertoituminen on hitaampaa ja nAbs-tiittereissä on suurempi lasku vuosien mittaan, mikä viittaa siihen, että tässä ikäryhmässä tarvitaan YF-rokotteen tehosteannos. Käytettävissä oleva data on kuitenkin niukkaa, eikä näitä havaintoja voida yleistää, koska tutkimukset olivat rajallisia ja heterogeenisiä koskien näytteiden ja rokotteiden käsittelyä, käytetyn rokotekannan tyyppiä ja erilaisia ​​käytettyjä seropositiivisuuden raja-arvoja [1,31].

Mitä tulee immunogeenisyyteen YF-rokotteen murto-annoksilla rokotuksen jälkeen, osallistujilla, jotka saivat 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 ja 1/3 YF-rokoteannoksesta, serokonversioprosentti oli suurempi tai yhtä suuri kuin 87 %. , suurempi tai yhtä suuri kuin 92 %, suurempi tai yhtä suuri kuin 97 %, suurempi tai yhtä suuri kuin 95 % ja suurempi tai yhtä suuri kuin 98 %, vastaavasti, jotka kestivät 8–10 vuotta rokotuksen jälkeen. Nämä serokonversioluvut olivat suhteellisen samanlaiset kuin osallistujilla, jotka saivat normaalin täyden annoksen, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin 95 % [54]. nAb:ita pidetään ensisijaisena suojan korrelaattina YF-rokotuksen jälkeen.

Julkaistut tiedot immuunivasteista YF-rokotuksen jälkeen ovat kvantifioineet vain YF-virusspesifiset nAb:t käyttämällä joko mikroneutralisaatiotestiä vasta-aineiden havaitsemiseksi tai PRNT:tä, jotka raportoivat joko 90 % PRNT:n, 80 % PRNT:n tai 50 % PRNT:n tiittereistä, ja tiittereiksi katsotaan 1/10 suojan [1,31]. Vaikka PRNT-anmikroneutralisaatiomääritykset ovat välttämättömiä arvioitaessa vasta-ainetitereiden anutralisaatioaktiivisuutta rokotuksen jälkeen, ne arvioivat vain rajoitettuja humoraalisia ominaisuuksia [55]. Lisäksi on osoitettu, että joillekin rokotetuille henkilöille, joille ei kehity nAb:ita, voi kehittyä sekundaarinen immuunivaste uusintarokotuksen tai infektiolle altistumisen yhteydessä [56,57].

Vasta-aineiden fragmenttiantigeeniä sitovien (Fab) alueiden samanaikainen sitoutuminen vieraisiin antigeeneihin, jotka ilmentyvät patogeenien tai infektoituneiden solujen pinnalla, ja vasta-aineen fragmenttikiteytys (Fc) osa Fc-gamma-reseptoreihin (Fc Rs), joita immuunijärjestelmä ekspressoi. solut, laukaisevat vasta-aineefektoritoiminnot, jotka eliminoivat patogeenit, kuten vasta-aineista riippuvaisen solun sytotoksisuuden (ADCC), vasta-aineista riippuvaisen sellulaarfagosytoosin (ADCP), vasta-aineriippuvaisen komplementin kerrostumisen (ADCD) [58] (taulukko 1).

Vasta-aineilla, joilla on näitä toimintoja, voi olla tai ei ole neutraloivaa aktiivisuutta, ja ne voivat tunnistaa muita patogeeniproteiineja, jotka eivät osallistu isäntäsolujen sisäänpääsyyn [55]. Tutkimus, jossa arvioitiin immuunivastetta hiirillä, jotka oli rokotettu kimeerisellä japanilaisella enkefaliittirokotteella (JE-CVax) ja altistettiin tappavalla YFV:llä, osoitti, että JE-Cvax voi indusoida YFV-spesifisiä vasta-aineita, jotka välittävät ADCC:tä annoksesta riippuvaisella tavalla [59]. Siitä huolimatta ei ole olemassa tutkimuksia, jotka olisivat karakterisoineet YF-rokotteen aiheuttamaa vasta-aineefektoritoimintoa ihmisillä.

Vasta-aineiden kyky indusoida efektoritoimintoja riippuu myös vasta-aineen isotyypistä, alaluokista ja glykosylaatiosta [55]. Jotkut rokotteen aiheuttamista polyklonaalisista vasta-aineista voisivat joko toimia yhteistyössä, mikä johtaa toiminnallisempaan Fc-efektoriprofiiliin tai voivat kilpailla toisiaan vastaan, mikä estää Fc-efektoritoimintoja. Tämä on kuvattu HIV-rokotekokeissa, joissa VAX003-rokotus johti kohonneisiin IgG4-alaluokan vasta-aineiden tasoihin, joilla on heikko immuunivaste, jotka kilpailevat antigeenin miehityksestä ja estäen siten Fc-efektoritoiminnot, kun taas RV144-rokotus johti kohonneisiin tasoihin, jotka ovat antiboiedoituja ja vahvoja immuunivasteita. voi myös indusoida ADCC-, ADCP- ja vasta-ainevälitteisen NK-solujen aktivaation [55].

Vasta-aineen glykosylaatio määrittää spesifiset vasta-aineen efektoritoiminnot muuttamalla vasta-aineen Fc-alueen rakennetta (lisäämällä N-glykaania spesifisiin asparagiinitähteisiin Fc-osassa) [60,61] Suurin osa infektioon liittyvistä immuuniprofiileista on keskittynyt IgG Fc-glykosylaatioon ja on todisteita siitä, että IgG Fc:n glykosylaatio voi heikentyä influenssa- ja tetanusrokotuksen jälkeen, ja siten sillä on ratkaiseva rooli suojaavan immuniteetin muodostumisessa [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 vuotta), altistuminen muille lapsuuden rokotteille, kuten tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkorokotteille (MMR), sekä maantieteelliset alueet, erityisesti YF-endeemiset maat [1,66,67]. Tutkimus osoitti, että YF17D-rokotteen jälkeen endeemisillä alueilla asuvilla yksilöillä oli heikentynyt immuunivaste ja heikentynyt pysyvyys verrattuna ei-endeemisillä alueilla asuviin [67].

7. Tutkimuspuutteet

Ei ole olemassa tutkimuksia, jotka olisivat antaneet yksityiskohtaista luonnehdintaa YF-rokotteen aiheuttamasta suojaavasta immuniteetista nAb:n puuttuessa tai läsnä ollessa. Kuten on osoitettu tutkimuksissa, joissa arvioidaan malaria-, HIV- ja SARS-CoV-2-rokoteehdokkaita tai infektion jälkeisiä immuunivasteita, neutralisaation lisäksi vasta-aineet voivat myös sitoutua FcR:iin tai komplementtijärjestelmään indusoidakseen useita Fc-efektoritoimintoja, joilla on vahva ennustettu suoja infektiolta [55,68,69].Systems-serologiaa rokotteiden aiheuttamien immuunivasteiden arvioimiseksi ei tehdä rutiininomaisesti, vaikka se pystyy tarjoamaan kattavan lähestymistavan humoraalisten immuunivasteiden monimuotoisuuden arvioimiseen, mikä voi auttaa tiedottamaan rokotteen kehittämisestä ja toimituksesta ja annostelu.

Biofysikaalisten vasta-aineiden ominaisuuksien arviointi YF-rokotuksen jälkeen ja niihin liittyvät riskitekijät, mukaan lukien ikä, isännän genetiikka, maantieteelliset olosuhteet (eli endeemiset vs. ei-endeemiset alueet) ja yhteisinfektiot, voisivat auttaa tarjoamaan kattavan maiseman humoraalisesta immuunivasteesta ja paremmasta ymmärryksestä. Lisäksi nykyisen YF-rokotteen puutteen ja murto-annostuksen käyttöön pyrkimisen kanssa - jonka todisteet ovat perustuneet yksinomaan YF-virusspesifisten neutraloivien vasta-aineiden kvantitatiivisiin tiittereihin [54] - tietoihin, jotka arvioivat YF-rokotteen aiheuttamaa soluimmuniteettia tämä annostusohjelma tarvitaan. T-solu- ja muisti-B-soluvasteet ennustavat humoraalisen immuunivasteen laatua ja määrää.

On kuitenkin edelleen epäselvää, suojaako solujen immunogeenisyys YF-virusinfektiota vastaan ​​ja miten. Tarvitaan tietoja, jotka kuvaavat solujen immuunivasteen suuruutta ja kestoa, erityisesti murto-osarokoteannoksilla, sekä tämän rokotusohjelman jälkeisen solu- ja humoraalisen immuunivasteen välistä korrelaatiota. Lisäksi sekä humoraalisen että solujen immuniteetin parempi ymmärtäminen rokotuksen jälkeen saattaa myös auttaa ennustamaan pitkäaikaisia ​​immuunivasteita ilman, että tarvitsee hankkia tietoja pitkän seurannan ajalta.

Tekijä Osallistujat: JM, kirjoitus-alkuperäisen luonnoksen valmistelu; JM, DK, TL ja GMW, kirjoittaminen, arvostelu ja editointi. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: JM:tä, TL:ää ja GMW:tä tukee Wellcome Trust -apuraha [apurahanumero 220991/Z/20/Z]. DK:ta ja GMW:tä tukee myös Oak Foundation -apuraha ja Wellcome Trust -apuraha[apurahanumero {{2} }Z_16_Z]. TL on Jennerin tutkija.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Tässä tutkimuksessa ei luotu tai analysoitu uusia tietoja. Tietojen jakaminen ei koske tätä artikkelia.

Eturistiriidat: Kirjoittajat eivät julista eturistiriitoja. Rahoittajalla ei ollut roolia katsauksen kirjoittamisessa.

Viitteet

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Keltakuumerokotteen aiheuttamaa immuniteettia ja suojan kestoa koskevien tietojen ja tiedon puutteiden tarkastelu. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Keltakuume: Uusi uhka. Clin. Lab. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Maailman terveysjärjestö. Rokotteet ja rokotukset keltakuumea vastaan: WHO:n kanta, kesäkuu 2013-Recommendations.Vaccine 2015, 33, 76–77. [CrossRef]

4. Chen, LH; Wilson, ME Keltakuumeen hallinta: nykyinen epidemiologia ja rokotusstrategiat. Trop. Dis. Travel Med. Rokotteet2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Maailman terveysjärjestö. Eliminate Keltakuumeepidemiat (EYE) -strategia 2017–2026. Wkly. Epidemiol. Rec. 2017, 92, 193–204. Saatavilla verkossa: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (käytetty 2. helmikuuta 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Patogeeniset flavivirukset. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. Riisi, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Arkit, RL; Strauss, JH Keltakuumeviruksen nukleotidisekvenssi: vaikutukset flavivirusgeenin ilmentymiseen ja evoluutioon. Science 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Davis, EH; Barrett, ADT: Keltakuumeviruksen vaippaproteiinin rakenne-toiminto: vasta-aineepitooppien analyysi. Viral Immunol. 2020, 33, 12–21. [CrossRef]

9. Fernandez-Garcia, MD; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Flavivirusinfektioiden patogeneesi: isäntäsolun käyttö ja väärinkäyttö. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Stura, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Flaviviruksen vaippaglykoproteiinin rakenne sen matalan pH:n aiheuttamassa kalvofuusiokonformaatiossa. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com