Mitkä ovat typpioksidin hyödylliset vaikutukset munuaisiin

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Osa Ⅲ: Typpioksidin signalointi munuaisten säätelyssä ja kardiometabolisessa terveydessä

Mattias Carlström

KLIKKAA TÄSTÄⅠ & Ⅱ

Abstrakti

Sydän- ja verisuonitautien sekä aineenvaihduntasairauksien esiintyvyys yhdistettynämunuainentoimintahäiriölisääntyy maailmanlaajuisesti. Tähän häiriöiden kolmikkoon liittyy huomattava sairastuvuus ja kuolleisuus sekä huomattava taloudellinen taakka. Taustalla olevien patofysiologisten mekanismien ymmärtäminen on tärkeää uusien ehkäisevien tai terapeuttisten lähestymistapojen kehittämiseksi. Ehdotettujen mekanismien joukossa vaarantunuttyppioksidiOksidatiiviseen stressiin liittyvää (NO) bioaktiivisuutta pidetään tärkeänä. EI (typpioksidi) on lyhytikäinen kaksiatominen signalointimolekyyli, jolla on lukuisia vaikutuksiamunuaiset, sydämessä ja verisuonistoon sekä perifeerisiin metabolisesti aktiivisiin elimiin. Entsymaattinen L-arginiinista riippuvainen NO (typpioksidi) syntaasireittiä (NOS) pidetään klassisesti endogeenisen NO:n päälähteenä (typpioksidi) muodostus. Kuitenkin tehtävä NOS (typpioksidisyntaasi)järjestelmä on usein vaarantunut erilaisissa patologioissa, mukaan lukienmunuainen, sydän- ja verisuonitaudeista sekä aineenvaihduntasairauksista. Vaihtoehtoinen reitti, nitraatti-nitriitti-NO (typpioksidi) -reitti mahdollistaa endogeenisten tai ravinnosta peräisin olevien epäorgaanisten nitraattien ja nitriittien kierrättämisen sarjapelkistyksen avulla bioaktiivisten typpiyhdisteiden muodostamiseksi, mukaan lukien NO (typpioksidi), riippumaton NOS:sta (typpioksidisyntaasi)järjestelmä. Signalointi näiden typpilajien kautta liittyy cGMP-riippuvaisiin ja riippumattomiin mekanismeihin. Uusia lähestymistapoja NO:n palauttamiseen (typpioksidi) homeostaasi NOS:n aikana (typpioksidisyntaasi) puutteella ja oksidatiivisella stressillä on potentiaalisia terapeuttisia sovelluksiamunuainen, sydän- ja verisuoni- ja aineenvaihduntahäiriöt.

Klikkaa Cistanche tubulosa -jauheeseen munuaissairauksiin

Sydän- ja verisuonivaikutukset.

Huomattavat tutkimustyöt ovat keskittyneet epäorgaanisten nitraattilisäysten kardiovaskulaarisiin vaikutuksiin, mukaan lukien vaikutukset verenpaineeseen, endoteelin toimintaan ja valtimoiden jäykkyyteen. Vuonna 2006 ensimmäinen tutkimus, joka raportoi nitraattilisän verenpainetta alentavan vaikutuksen terveillä aikuisilla, osoitti, että 0,1 mmol/kg natriumnitraattia päivässä alensi diastolista verenpainetta keskimäärin lähes 4 mmHg (VIITE 15). Myöhempi tutkimus, jossa käytettiin noin kolminkertaista annosta ravinnon nitraattia punajuurimehun muodossa, osoitti voimakkaamman verenpainetta alentavan vaikutuksen (eli systolisen verenpaineen keskimääräinen lasku 10,4 mmHg ja diastolinen verenpaine 8 mmHg). yhdessä nitraatin verisuonia suojaavien ja verihiutaleita ehkäisevien ominaisuuksien kanssa. Useat tutkimusryhmät ovat sittemmin vahvistaneet nitraatin verenpainetta alentavan vaikutuksen terveillä yksilöillä. Näiden tutkimusten kahdessa meta-analyysissä systolinen verenpaine aleni 4.1-4,8 mmHg ja diastolinen verenpaine 1.7-2,0 mmHg (REFsi5,15) . Yhdessä näistä meta-analyyseistä analysoitiin myös nitraattien saannin vaikutus muihin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin ja raportoitu endoteelin toiminnan parantumisesta, valtimoiden jäykkyyden vähenemisestä ja verihiutaleiden aggregaation vähenemisestä tämän toimenpiteen avulla15

Lukuisia kokeellisia tutkimuksia, joissa on käytetty erilaisia ​​sydän- ja verisuonisairauksien malleja, joihin usein liittyymunuainenja aineenvaihduntahäiriöt, ovat myös osoittaneet suotuisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia epäorgaanisella nitraattikäsittelyllä, mukaan lukien verenpainetta alentavat vaikutukset ja parantunut endoteelin toiminta8.1s157. Tällaisten vaikutusten taustalla olevia mekanismeja ovat erilaiset elinjärjestelmät ja RAAS:n modulaatio, arginaasin esto, eNOS:n palautuminen (typpioksidisyntaasi)toiminta, sympaattisen yliaktiivisuuden vaimentaminen sekä tulehdusta ja hapettumista estävät vaikutukset.

Tutkimus 15 potilaalla, joilla oli verenpainetauti, osoitti, että akuutti nitraattien saanti ravinnosta paransi endoteelin toimintaa ja alensi merkittävästi systolista ja diastolista verenpainetta. Suurin verenpainetta alentava vaikutus havaittiin noin 3-4h nitraatin nauttimisen jälkeen, kun plasman nitriittitasot saavuttivat huippunsa, ja vaikutus kesti jopa 24 tuntia. Kaksi ensimmäistä tutkimusta, joissa tutkittiin kroonisen nitraattilisän sydän- ja verisuonivaikutuksia hypertensiopotilailla, tehtiin toisistaan ​​riippumatta vuonna 2015, ja ne tuottivat ristiriitaisia ​​tuloksia59160. Yksi tutkimus osoitti EI (typpioksidi) verenpaineen merkittävä lasku 1 viikon nitraattilisän jälkeen, kun taas toinen osoitti jatkuvaa verenpaineen laskua päivittäisen nitraattisaannin jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna 4-viikon ajan ilman takyfylaksiasta{{2} }. 2020 tutkimus osoitti, että nitraattien päivittäinen saanti 5 viikon ajan joko vihreiden lehtivihanneksien tai nitraattipillerien muodossa ei alentunut merkittävästi verenpainetta aikuisilla, joilla oli esihypertensio tai vaihe. 1 verenpainetauti verrattuna vähänitraattisen kontrolliruokavalion nauttimiseen16. Nämä erilaiset havainnot eivät todennäköisesti johdu eroista nitraatin päivittäisessä annoksessa, joka oli samanlainen kaikissa kolmessa tutkimuksessa (noin 0,1 mmol/kg/vrk), eikä niitä voida selittää potilaan iällä, painoindeksillä tai sukupuolella. Erot samanaikaisten verenpainetta alentavien lääkkeiden lukumäärässä, potilaiden demografisissa tiedoissa, nitraattien saannissa lumeryhmässä ja verenpaineessa nitraattilisähoidon aloittamishetkellä voivat kuitenkin olla vaikuttavia tekijöitä. Toinen kliininen tutkimus osoitti, että kerran päivässä annettu nitraattilisä (noin 0,1 mmol/kg/vrk) 6 viikon ajan paransi verisuonten toimintaa potilailla, joilla oli hyperkolesterolemia, joka liittyi lievään verenpaineen laskuun62. Nitraattilisän mahdolliset vaikutukset aineenvaihduntaan ja/taimunuainentoimintojaei raportoitu näissä kliinisissä tutkimuksissa.

Valtimojäykkyys liittyy ikääntymiseen ja on tärkeä riskitekijä sydän- ja verisuonitapahtumille, kuten sydäninfarktille ja aivohalvaukselle. Satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden systemaattinen katsaus ja meta-analyysi suoritettiin arvioimaan toistuvan nitraattiannon (vähintään 3 päivää) vaikutuksia ääreis- ja keskusverenpaineeseen ja valtimoiden jäykkyyteen terveillä henkilöillä ja potilailla, joilla on lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien riski. liikalihavuus, verenpainetauti, ääreisvaltimotauti, hyperkolesterolemia ja/tai sydämen vajaatoiminta. Yhdistetyt tiedot 45 tutkimuksesta, joissa käytettiin noin 500 mg nitraattia päivässä, osoittivat, että systolinen (keskiarvo-2,91 mmHg) ja diastolinen verenpaine (keskiarvo-1,45 mmHg) laskivat merkittävästi. Tietojen analysointi kolmesta kokeesta, joissa mitattiin keskusverenpaine (aortan) , osoitti myös merkittävää laskua nitraattilisän myötä (keskimääräinen systolinen -1,6 mmHg, keskimääräinen diastolinen -2,0 mmHg). Meta-analyysi kuitenkin löysiEI (typpioksidi)merkittäviä eroja nitraattilisän vaikutuksissa verenpaineeseen potilaiden alaryhmien välillä, joilla on erilainen terveydentila. Erityisesti verenpaineen aleneminen nitraattilisäyksellä tässä meta-analyysissä ja terveiden yksilöiden tietojen meta-analyyseissä5415 ovat verrattavissa tutkimuksissa havaittuihin natriumin saantia ja DASH-ruokavaliota koskevissa tutkimuksissa. ,1s. Tietojen analyysi seitsemästä kokeesta, jotka mittasivat augmentaatioindeksiä ja pulssiaallon nopeutta, osoittivatEI (typpioksidi)nitraattien antamisen merkittävät vaikutukset valtimoiden jäykkyyteen83. Tutkijat huomauttavat kuitenkin, että saatavilla olevien tutkimusten määrä henkilöillä, joilla oli muita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä (kuten verenpainetauti, diabetes tai hyperlipidemia), oli suhteellisen pieni, ja heidän analyysinsä oli todennäköisesti alivoimainen merkittävien erojen havaitsemiseksi. Lisää tutkimuksia tarvitaan luotettavien johtopäätösten tekemiseksi näissä potilasryhmissä.

Kaiken kaikkiaan nykyiset todisteet nitraattilisän pitkäaikaisesta myönteisestä sydän- ja verisuonivaikutuksesta potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia, mukaan lukien verenpainetauti, eivät ole vakuuttavia. Tästä syystä suuret kliiniset lisätutkimukset eri nitraattiannoksilla olisivat toivottavia.

Sydän- ja verisuonivaikutuksetnitraattilisämunuaisten toiminnasta

Metaboliset vaikutukset.

Liikalihavuuden ja hyperglykemian aiheuttaman aineenvaihdunnan hallinnan heikkeneminen liittyy läheisesti lisääntyneeseen DKD-riskiin, johon liittyy monimutkaisia ​​glomerulaarisia ja tubulaarisia mekanismeja6617. ACE:n estäjien ja ang II-reseptorin salpaajien hyvin dokumentoitujen terapeuttisten hyötyjen lisäksi potilailla, joilla onmunuainensairaus 6819, suuret kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito natriumin/glukoosin yhteiskuljettajan-2(SGLT2) estäjillä voi vähentää albuminuriaa, CKD:n riskiä. (krooninen munuainensairaus)eteneminen ja kardiovaskulaariset tapahtumat potilailla, joilla on T2DM jamunuainensairaus 7o. SGLT2:n estämisen suotuisat vaikutukset eivät todennäköisesti johdu pelkästään parantuneesta glykeemisestä kontrollista. Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että ne ovat todennäköisesti seurausta erilaisista glomerulotubulaarisista mekanismeista17, kuten myogeenisen vasteen ja TGF:n modulaatiosta sekä tubulusreabsorptiosta ja munuaisten sympaattisen hermotoiminnan mahdollisesta modulaatiosta. Nämä mekanismit voivat mahdollisesti myös epäsuorasti vaikuttaa NO:iin (typpioksidi)bioaktiivisuus.

Hiiret, joista puuttuu eNOS (typpioksidisyntaasi)kehittää verenpainetautia7 ja metabolista oireyhtymää muistuttavia piirteitä (esim. verenpainetauti, dyslipidemia, insuliiniresistenssi ja liikalihavuus)17t. Lisäksi eNOS (typpioksidisyntaasi)jyrsijöiden puute liittyymunuaisvauriol75-17 ja CKD:n nopeutunut eteneminen (krooninen munuainensairaus)i7817. Melkein vuosikymmen sitten nitraattilisäyksen osoitettiin kumoavan metabolisen oireyhtymän oireet hiirillä, joilta puuttui eNOS. (typpioksidisyntaasi)15. Lukuisat kokeelliset tutkimukset ovat sittemmin vahvistaneet, että nitraattilisällä on suotuisia aineenvaihduntavaikutuksia, joihin sisältyy mitokondrioiden toiminnan ja oksidatiivisen stressin moduloiminen, AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) signaalin aktivoituminen ja alavirran kohteiden, mukaan lukien sterolisäätelyelementtejä sitova proteiini 1, modulaatio. ,asetyyli-CoA-karboksylaasi, keskipitkäketjuinen spesifinen asyyli-CoA-dehydrogenaasi, mitokondrioiden ja peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori-y-koaktivaattori la7,181-184. Yhteys nitraatti- ja/tai nitriittilisän ja AMPK-aktivaation välillä on osoitettu myös kokeellisissa sydämen vajaatoiminnan malleissa, joissa sydämen ejektiofraktio1 ja IRI on säilynyt18, sekä tutkimuksissa tämän lisäravinteen mahdollisista hyödyllisistä vaikutuksista pitkäikäisyyteen6. Tieto AMPK:n aktivoitumisen spesifisistä mekanismeista eri solutyypeissä (esimerkiksi hepatosyyteissä, rasvasoluissa, luustolihassoluissa ja sydänlihassoluissa) on rajallista, mutta tutkimukset ovat ehdottaneet nitraatti- ja/tai nitriittivälitteisen energian modulaation osallisuutta. tunnistusreitit, mukaan lukien rapamysiini6:n kohteen esto, sirtuiini 3:n (REF.18) ja PKA:n aktivointi ja mitokondrioista peräisin olevien RO:iden7,185 modulointi.

Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että nitraatin lisääminen saattaa olla uusi, turvallinen ja halpa terapeuttinen lähestymistapa T2DM-potilaille, joilla on lisääntynyt riski saada DKD8181,187. Tähän mennessä vain harvat kliiniset tutkimukset ovat testanneet nitraatin mahdollisia hyödyllisiä vaikutuksia T2DM-potilailla. Pieni tutkimus 27 potilaalla, joilla oli T2DM, ei osoittanut 2 viikon nitraattilisän (250 ml punajuurimehua päivittäin) merkittävää vaikutusta sydän-aineenvaihduntatoimintoihin (eli verenpaineeseen, endoteelin toimintaan ja insuliiniherkkyyteen)8. Toisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin pieniannoksisen nitraattilisän (250 mg päivässä 24 viikon ajan) pitkäaikaisia ​​metabolisia vaikutuksia T2DM-potilailla, ei havaittu merkitsevää eroa glukoositasapainossa nitraatti(n=35)- ja lumeryhmien välillä. n=29)89. Syy tähän vaikutuksen puutteeseen näissä kahdessa tutkimuksessa, mikä on ristiriidassa merkittävän kokeellisen näytön kanssa, saattaa olla se tosiasia, että melkein kaikki osallistujat saivat metformiinihoitoa, jonka tiedetään aktivoivan AMPK10:tä. Kardiometabolisen sairauden hiirimallissa ei muita lisäaineita. Suotuisia vaikutuksia kardiovaskulaarisiin ja metabolisiin parametreihin havaittiin, kun ravinnon nitraattilisää annettiin yhdessä metformiinin kanssa, mikä viittaa samanlaisiin vaikutusmekanismeihin. Vaiheen II tutkimus, jossa tutkittiin nitriittihoidon (40 mg, kolme kertaa päivässä) kardiometabolisia vaikutuksia 12 viikon ajan aikuisilla, joilla oli vaiheen 1-2 verenpaine, metabolinen oireyhtymä ja normaalit.munuainentoimintojotka eivät saaneet glukoosiaineenvaihduntaan vaikuttavia lääkkeitä, nitriitti alensi verenpainetta vähitellen 8 ensimmäisen hoitoviikon aikana (noin -10 mmHg), mutta verenpainetasot alkoivat palata lähtötasolle 10-12 jälkeen. viikkoa. Hyperinsulinemis-euglykeemiset puristintutkimukset viittaavat siihen, että nitriittilisä johti suuntaukseen endogeenisen glukoosin tuotannon vähenemiseen ja insuliiniherkkyyden paranemiseen. Hämmästyttävästi havaittiin merkittävä parannus kaulavaltimon intima-median paksuudessa ja olkapäävaltimon endoteelin toiminnassa 12 viikon nitriittihoidon jälkeen.

NO:n (typpioksidin) metaboliset vaikutukset munuaisten toimintaan

Munuaisvaikutukset.

CKD-potilaat (krooninen munuainensairaus)ja ne, joilla onmunuainenepäonnistuminenovat vaarantaneet NOS:n (typpioksidisyntaasi)toiminto, alennettu NO (typpioksidi)bioaktiivisuus 819 ja lisääntynyt kardiovaskulaarinen sairastuvuus ja kuolleisuus. Lisäksi positiivinen yhteys munuaisnitraattipuhdistuman jamunuainentoimintoon havaittu CKD-potilailla (krooninen munuainensairaus)0. Tutkimukset aikuisilla ja lapsipotilaillamunuainenepäonnistuminenovat osoittaneet, että peritoneaalidialyysi ja hemodialyysijaksot liittyvät häiriintyneeseen NO:hen (typpioksidi)homeostaasi, mitattuna verenkierrossa olevien nitraattien, nitriitin ja cGMP:n (NO:n markkeri) tasojen vähenemisenä (typpioksidi)signalointi)194-17. Kliinisiä tutkimuksia tarvitaan NO:n palauttamisen terapeuttisen arvon tutkimiseksi (typpioksidi)homeostaasiin käyttämällä nitraatti- ja/tai nitriittilisää näille haavoittuville korkean riskin potilaille.

Lukuisissa kokeellisissa tutkimuksissa krooninen hoito epäorgaanisella nitraatilla ja nitriitillä on yhdistetty terapeuttisiin vaikutuksiin, kutenmunuainenvahinkoaja säilyttäminenmunuainenverenvirtaus ja GFR malleissamunuainensairauskanssa tai ilman samanaikaista verenpainetautia ja aineenvaihduntasairauksia8.1, mukaan lukien mallit, joissa on krooninen farmakologinen NOS:n esto (typpioksidisyntaasi), yksipuolinen nefrektomia yhdistettynä runsaasti suolaa sisältävään ruokavalioon18, kaksimunuainenyksi klipsi, deoksikortikosteroniasetaattisuola, Ang II -infuusio920, ikääntyminen jamunuainenIRI[0203. Näiden tutkimusten perusteella on ehdotettu useita mekanismeja, jotka edistävät nitraatti- ja nitriittilisän suotuisia vaikutuksia. Näitä ovat oksidatiivisen stressin vaimentaminen vähentämällä NADPH-oksidaasin aktiivisuutta, lisääntynyt superoksididismutaasin antioksidanttikapasiteetti, lisääntynyt NO-pitoisuus (typpioksidi)bioaktiivisuus, Ang II -herkkyyden ja tyypin I angiotensiini II -reseptorin ilmentymisen väheneminen renovaskulaarisessa järjestelmässä, munuaisten sympaattisen hermotoiminnan vaimeneminen ja immuunisolujen fenotyyppien ja mitokondrioiden toiminnan modulointi8.

Terveillä aikuisilla akuutti suonensisäinen nitriitin infuusio annoksesta riippuen (0.58-5,21 mmol/kg/h) alensi verenpainetta lumelääkkeeseen verrattuna, mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta GFR:ään, joka mitattiin 5Cr-EDTA:lla. välys20,205. Tämä verenpainevaste lisääntyi verenpainepotilailla verrattuna normotensiivisiin yksilöihin (keskimääräinen systolisen verenpaineen lasku 17 mmHg vs. 10 mmHg). Tutkijat osoittivat, että verenpaineen lasku liittyi ENaCy:n ja aqua-porin 2:n virtsan pitoisuuksien laskuun, mutta nitriitti-infuusion vaikutukset natriumin fraktioituun erittymiseen olivat epäjohdonmukaisia ​​(eli muuttumattomina, alentuneita tai lisääntyneitä){{12 }}. Terveillä henkilöillä nitriittivälitteiset vaikutukset eivät liittyneet plasman tai virtsan cGMP-tasojen muutoksiin, eikä samanaikainen XOR:n, ACE:n tai hiilihappoanhydraasin esto vaikuttanut niihin merkitsevästi. Lisäksi ravinnon nitraattilisä (noin 0,1 mmol/kg/vrk) viikon ajan ei merkittävästi muuttanut eGFR:ää (mitattuna kreatiniinipuhdistuman avulla) verrattuna lumelääkkeeseen terveillä nuorilla miehillä20.

Järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi, jossa tutkittiin erilaisia ​​muokattavia elämäntapatekijöitä, osoittivat, että suurempi vihannesten nauttiminen vähensi merkittävästi kroonisen taudin riskiä (krooninen munuainensairaus)208. Missä määrin tämä vaikutus saattaa liittyä lisääntyneeseen nitraatin saantiin, ei tiedetä. Tähän mennessä mikään lumekontrolloitu kliininen tutkimus ei ole tutkinut kroonisen nitraattilisän vaikutuksia potilailla, joilla onmunuainensairaus. Kuitenkin ristikkäinen tutkimus CKD-potilailla (krooninen munuainensairaus)(vaiheet 2-4) hypertensiivisten tai diabeettisten nefropatioiden vuoksi osoittivat merkittävän verenpaineen ja munuaisten resistanssiindeksin laskun 4 tunnin kuluttua kerta-annoksen nitraattia (300 mg)2. Lisäksi lähes 6 vuoden seurantajaksolla tehdyssä prospektiivitutkimuksessa pääteltiin, että tavanomaisesti suuri nitraattien ja/tai nitriitin saanti ravinnon lähteistä liittyi itsenäisesti merkittävästi alentuneeseen verenpainetaudin ja CKD:n riskiin. (krooninen munuainensairaus)210.

Kaiken kaikkiaan kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että nitraattilisä liittyy verenpaineen alenemiseen, mikä näyttää olevan selvempää verenpainepotilailla. Terveillä yksilöillä tämä vaikutus ei liity merkittäviin muutoksiinmunuainentoiminto, kun taas suotuisia vaikutuksia munuaisten hemodynamiikkaan havaittiin potilailla, joilla on krooninen munuaistauti (krooninen munuainensairaus). Tulevaisuudessa tarvitaan pidempiaikaisia, lumekontrolloituja, satunnaistettuja tutkimuksia sen selvittämiseksi, voidaanko epäorgaanisen nitraatin ja/tai nitriitin lisääminen palauttaa NO:n (typpioksidi)bioaktiivisuus voisi olla hyödyllinen lisähoito hidastamaan taudin etenemistämunuainensairausja niihin liittyvät kardiovaskulaariset ja aineenvaihduntahäiriöt. Tällaisia ​​vaikutuksia on jatkuvasti raportoitu kokeellisissa tutkimuksissa.

CKD (krooninen munuainensairaus): MitenEI (typpioksidi) vaikuttaamunuainensairaus

Johtopäätökset ja tulevaisuuden näkymät

NO:n löytämisestä on kulunut useita vuosikymmeniä (typpioksidi)vaikeasti endoteelistä johdettu rentouttava tekijä, mutta sen muodostumisesta ja signalointimolekyylin todellisesta identiteetistä sekä sen alavirran signalointi- ja efektoripaikoista terveydessä ja sairauksissa on edelleen kiistoja. EI (typpioksidi)ja muilla bioaktiivisilla typen oksidilla on keskeinen rooli useissa fysiologisissa toiminnoissa, mukaan lukienmunuainen, sydän- ja verisuonijärjestelmät sekä aineenvaihduntajärjestelmät. EI (typpioksidi)on klassisesti peräisin L-arginiinista riippuvaisesta NOS:sta (typpioksidisyntaasi)isoformeja, mutta niitä voidaan myös muodostaa endogeenisesti epäorgaanisen nitraatin ja nitriitin sarjapelkistysvaiheiden kautta. Tämä nitraatti-nitriitti-NO (typpioksidi)polku, jota voidaan tehostaa ruokavalion avulla, on erityisen tärkeä olosuhteissa, joissa NOS:n aktiivisuus (typpioksidisyntaasi)järjestelmä on heikentynyt tai ei toimi (eli hypoksia, iskemia ja alhainen pH). Alavirran signalointi ja toiminnalliset vaikutukset liittyvät sekä cGMP-riippuvaisiin että siitä riippumattomiin mekanismeihin. Alennettu NO (typpioksidi)vaarantuneen NO:n aiheuttama bioaktiivisuus (typpioksidi)aineenvaihdunnan lisääntyminen tai lisääntyminen on yhdistetty ikääntymiseen jamunuainen, sydän- ja verisuoni- ja aineenvaihduntahäiriöt, joihin usein liittyy lisääntynyt ROS:n muodostuminen, mikä johtaa oksidatiiviseen stressiin. Vuonnamunuainen, EI (typpioksidi)on ratkaisevassa roolissa tubulaarisen kuljetuksen autosäätelyssä ja modulaatiossa, mikä voi olla tärkeää verenpainetaudin, CKD:n kehittymisessä ja etenemisessä (krooninen munuainensairaus), iskemia-reperfuusiovaurio ja DKD. Vaikka useat kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet nitraatti- ja nitriittilisän suotuisia vaikutuksiamunuainensairausja niihin liittyvät komplikaatiot, nämä tulokset odottavat lisäkliinistä translaatiota. Nykyisillä ja tulevilla uusilla strategioilla, jotka lisäävät NO-bioaktiivisuutta ja vähentävät oksidatiivista stressiä sekä farmakologisten että ravitsemuksellisten lähestymistapojen avulla, voi olla terapeuttista potentiaalia ehkäistä ja hoitaamunuainensairausja niihin liittyvät kardiometaboliset komplikaatiot. Yksi tällaisten uusien lääkekandidaattien haasteista on optimoida niiden tilallinen ja ajallinen toimittaminen haluttujen vaikutusten saavuttamiseksi ilman ei-toivottuja häiriöitä normaalissa fysiologisessa redox-signalointissa.