D-vitamiini, solujen vanheneminen ja krooniset munuaissairaudet: mitä yhtälöstä puuttuu? Ⅱ

3. CKD ja solujen vanheneminen

Viimeaikaiset prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet solujen ja molekyylien vanhenemiseen liittyvien mekanismien tärkeän roolin luonnollisessa ikääntymisessä,AKI, ja AKI:sta CKD:hen siirtymisessä [2,38–41]. C57BL/6-hiirillä luonnolliselle ikääntymiselle oli tunnusomaista vähentynyt Klotho-geenin ilmentyminen jaDDRmunuaisissa jo 12 kuukauden kuluttua. Lisäksi 18-kuukauden ikäisten hiirten munuaisissa havaittiin pitkittynyt DDR ja pysyvä solusyklin pysähtyminen, joka liittyi tulehduksellisten solujen infiltraatioon ja edelleen Klotho-säätelyn laskuun. Nämä löydökset osoittavat varhaiseen vanhenemiseen liittyviä muutoksia munuaisissa, jotka edeltävät munuaisten vajaatoimintaa, mikä havaittiin 18-kuukauden ikäisillä hiirillä [39]. Redox-tasapainon säätelyä on ehdotettu avainmekanismiksi, joka liittyy solujen vanhenemisen varhaiseen aktivoitumiseen munuaisvauriossa. ROS-tuotannon ja munuaisten tulehdussolujen infiltraation laukaisee nefrotoksisen lääkkeen tai iskemia-reperfuusiovaurion (IRI) aiheuttama akuutti tubulusvaurio. Koska vaurioituneiden tubulaaristen epiteelisolujen osat eivät käy läpi tehokasta DNA:n korjausta tai apoptoosia, ne vanhenevat ennenaikaisena (3 kuukauden iässä), kuten havaitaan luonnollisesti ikääntyvien hiirten kohdalla [40,41]. Kuitenkin, kun iäkkäät hiiret altistetaan AKI:lle, kaikki nämä prosessit ja mekanismit suurentuvat [41]. Lisäksi luonnollisesti ikääntyvien hiirten varhaisen vanhenemisen aktivaatio, joka havaittiin 12 kuukauden kohdalla, liittyi redox-epätasapainoon, ydintekijän (erytroidiperäinen 2) kaltaisen 2:n (Nrf2) säätelyn purkamiseen, lisääntyneeseen lipidiperoksidaatioon ja munuaistulehdukseen [39]. Nrf2 on indusoituvien antioksidanttivasteiden pääsäätelijä, joka voi heikentää oksidatiivisen stressin aiheuttamaa soluvauriota [42]. Prekliiniset tutkimukset eri AKI-malleilla ovat kuvanneet varhaisen solun vanhenemisen aktivaation, mukaan lukien p21-ekspression lisääntymisen. Lisäksi hoito p53-inhibiittorilla IRI:ssä on osoittanut G1-solusyklin pysäyttämisen tärkeyden AKI:sta CKD:hen siirtymisessä ja fibroosin etenemisessä [38–41]. Tulevia tutkimuksia tarvitaan edelleen munuaisten vaurioitumiseen ja korjaamiseen liittyvien solu- ja molekyylimekanismien purkamiseksi, mukaan lukien korjausprosessin epäonnistuminen.

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATAksesi KORKEAA LAATUA 25 % ECHINACOSIDE CISTANSSIMUUNUTAISTOIMINNAN SÄILYTTÄMINEN 

Mielenkiintoista on, että vanhenevien solujen kontrolloitu eliminaatio ("senoterapia") pidentää tervettä elinikää ja liittyysäilynyt munuaisten toiminta[43]. Toinen mahdollinen munuaisvaurioon liittyvä mekanismi voi johtua sekundaarisesta vanhenemisesta, jonka aiheuttaa vahingoittuneiden tubulussolujen SASP:n induktio. Viimeaikaiset SASP-komponentteihin kohdistuvat tutkimukset ovat osoittaneet munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia. Tässä mielessä IRI-tutkimukset CCN{1}}deletoiduilla hiirillä osoittivat, että CCN2 on osa SASP-eritystä, joka voi myös laukaista vanhenemisen itsestään. Viljellyissä hiiren tubulaarisissa epiteelisoluissa stimulaatio CCN2:lla indusoi vanhenevan solufenotyypin [38]. Lisäksi ihmisen munuaissiirteet osoittivat lisääntynyttä CCA:han liittyvien proteiinien määrää, joka liittyi CCN2-proteiinin lisääntymiseen, mikä vahvistaa hiirellä tehtyjen tutkimusten kliinisen merkityksen [38]. Prekliiniset lisätutkimukset ovat kuitenkin välttämättömiä sen arvioimiseksi, missä määrin ikääntymisen kohdentaminen CKD:ssä tai munuaissiirreissä vähentää fibroosia ja parantaa munuaisten toimintaa ja siirteen eloonjäämistä.

4. D-vitamiini, ikääntyminen ja krooninen sairaus

D-vitamiinin reittihäiriöt voivathäiritä munuaisten toimintaaaktivoida tämä hormoni [44]. Lisäksi alhaisia ​​D-vitamiinipitoisuuksia on havaittu sellaisissa olosuhteissa kuin ennenaikainen ikääntyminen ja krooninen munuaistauti, millä voi olla vaikutuksia taudin etenemiseen ja potilaiden tuloksiin. Näistä todisteista huolimatta monet tämän alan ratkaisemattomat kysymykset vaativat edelleen lisätutkimuksia ymmärtääkseen täysin D-vitamiinin puutteen ja D-vitamiinireitin vikojen vaikutuksen ihmisten terveyteen. Tässä tarkastellaan lyhyesti D-vitamiinin tärkeimpiä toimintamekanismeja ja sen suhdetta ikääntymiseen, immuunijärjestelmän säätelyyn ja munuaisvaurioihin.

4.1. D-vitamiinin synteesi ja vaikutusmekanismit

D-vitamiinin pääasiallinen kiertävä muoto, 25-dihydroksi-D3-vitamiini (25(OH)VD3), syntetisoituu maksassa D3-vitamiinista (VD3), joka on seurausta 7-dehydrokolesterolin muuttumisesta. ihossa. VD3 voidaan saada myös ruokavaliosta. Entsyymi 25-dihydroksivitamiini D3–1 -hydroksylaasi katalysoi sen muuttumista 1,25(OH)2VD3:ksi, jota kutsutaan myös kalsitrioliksi tai 1,25D:ksi, aktiivisimmaksi natiivi D-vitamiinin metaboliitiksi ja tehokkaaksi steroidihormoniksi [45 ]. Mitokondriot ilmentävät tätä entsyymiä suurina määrinämunuaisten proksimaaliset tubulussolut, mutta sitä löytyy myös erilaisista kudoksista, mukaan lukien immuunijärjestelmä. Siksi monet solutyypit voivat tuottaa paikallisesti 1,25D:tä ja sillä voi olla autokriinisiä tai parakriinisiä toimintoja, mikä selittää sen pleiotrooppiset ominaisuudet [46]. Toisaalta 1,25D on inaktivoitu pääasiassamunuaiset ja suoletD-vitamiini-24-hydroksylaasientsyymi [47]. D-vitamiinin puutos liittyy riittämättömään auringolle altistumiseen ja on yleistä talvella ja vanhuksilla sekä useissa sairauksissa [14–20]. Mielenkiintoista on, että D-vitamiinilisän käyttöä tulee harkita aina, kun D-vitamiinin puutos tai puutos on, eli kun seerumin 25-OH-D-vitamiinitasot ovat alle 30 ng/ml [48].

D-vitamiini suorittaa tehtävänsä D-vitamiinireseptorin (VDR) kautta [44]. VDR on tumareseptorien superperheen jäsen ja 1,25D-sitoutuessaan se käyttäytyy primäärisiksi ja sekundaarisiksi kohdegeeneiksi luokiteltujen spesifisten geenien transkriptiotekijänä [49,50]. Primaariset kohdegeenit koostuvat pääasiassa transkriptiotekijöistä, joita säätelee suoraan 1,25(OH)2VD3-aktivoitu VDR. Ne säätelevät sekundääristen kohdegeenien ilmentymistä, jotka ovat pääosin alasäädeltyjä: osa D-vitamiinin anti-inflammatorisista vaikutuksista moduloidaan tällä tavalla [51]. Siten 1,25D:n sitoutuminen VDR:ään säätelee geenien transkriptiota, jotka säätelevät mineraalien homeostaasia ja luuston terveyttä, mutta myös geenien, jotka säätelevät immuunijärjestelmää, munuaisia ​​jasydän- ja verisuonitoiminnot[43]. VDR ilmentyy monissa solutyypeissä, joten VDR:n kaikkialla esiintyvä ilmentyminen voi selittää D-vitamiinin monenlaisia ​​vaikutuksia sen klassisten vaikutusten lisäksi kalsiumaineenvaihduntaan [52], mukaan lukien hematopoieettisten kantasolujen tuotanto, immuunijärjestelmän säätely, solujen kierto ja erilaiset aineenvaihduntat. toiminnot [53–55].

D-vitamiini voi myös aktivoida muita kalvoreseptoreita, kuten steroideja sitovan proteiinin 1,25D(3)-MARRS, jota kutsutaan myös nimellä ERp57/GRp58 [56,57]. Tämä reseptori välittää ei-genomisia vaikutuksia, jotka liittyvät nopeaan kalvon käynnistämään signalointiin [57]. Suolistosoluissa 1,25D3-MARRS välitti kalsiumin [58,59] ja fosfaatin [60] imeytymistä stimuloimalla niiden kuljetusta nopeasti. 1,25D3-MARRS:n roolia on tutkittu laajimmin syövässä [61–63], joka liittyy solunulkoiseen ja solunsisäiseen redox-aktiivisuuteen ja STAT3:n sekvestraatioon [64]. Munuaisten osalta tiedot ovat niukat. Kohonneita ERp57-virtsapitoisuuksia havaittiin CKD-potilaiden alkuvaiheessa, ja se korreloi munuaisfibroosin vaikeusasteen kanssa [65], kuten havaittiin kokeellisessa munuaisfibroosissa [65]. Viljellyillä tubulaarisilla epiteelisoluilla tehdyt in vitro -tutkimukset osoittivat kuitenkin, että MARRS/ERp57 ei välittänyt VDR-agonistin parikalsitolin tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia, mukaan lukien NF-KB2-aktivaatio [66]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että tarvitaan lisää tutkimuksia 1,25D3-MARRS:n roolin määrittämiseksi D-vitamiinin vaikutuksissa munuaisissa.

4.2. D-vitamiini ikääntymistä estävänä tekijänä

Jotkut D-vitamiinin ei-klassiset vaikutukset voivat torjua ikääntymisen tunnusmerkkejä [6,7] (Kuva 1). In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että 1,25D vähentää progeriinin haitallista vaikutusta genomin stabiilisuuteen. Progeriini on LMNA-geenin mutanttimuoto, joka ilmentyy progeria-oireyhtymässä ja joka estää RAD51:tä, mikä johtaa cGAS/STING/IFN-kaskadin aktivoitumiseen ja DNA:n epävakauteen. D-vitamiini estää RAD51:n häviämisen, mikä rajoittaa progeriinin haittavaikutuksia [67]. Lisäksi alhaisempiin D-vitamiinitasoihin liittyvä lyhyempi elinajanodote saattaa liittyä telomeerien pituuteen. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että D-vitamiinin taso tai saanti liittyy pitempiin leukosyyttien telomeerien pituuteen tai telomeraasiaktiivisuuteen [68]. Tässä yhteydessä DNA-metylaatiota spesifisissä CpG-dinukleotideissa on ehdotettu biologisen ikääntymisen biomarkkeriksi [69]. Kaksi ihmisellä tehtyä tutkimusta ovat osoittaneet, että D-vitamiinitasot tai D-vitamiinilisän saanti liittyvät alhaisempaan epigeneettiseen ikään ja pienempään kuolleisuusriskiin [70,71].

Kuva 1. D-vitamiinin pleiotrooppiset vaikutukset, jotka liittyvät solujen vanhenemiseen. 1,25D vastustaa progeriinin vaikutuksia DNA:n stabiilisuuteen, auttaa säätelemään epigeneettistä ikää, ylläpitää proteiinien homeostaasia, säilyttää telomeerien pituuden, säätelee geenien transkriptiota ja vähentää oksidatiivista stressiä säätelemällä prooksidantti- ja antioksidanttigeenejä

Proteostaasin menetys on toinen ikääntymisen piirre [7]. D-vitamiinilisä edistää proteiinien homeostaasia ja pidentää C. elegansin elinikää indusoimalla Nrf2--kuten ksenobioottisten ja oksidatiivisen stressivastetekijän (SKN-1) kohdegeenien geeniekspressiota (72Tämän reitin säätely oli vahvistettu myös nisäkkäillä: 10(OH)aasi-/-hiirellä 1,25-kaksoissäädelty Nrf2, vähentynyt ROS, vähentynyt DNA-vaurio, p16/Rb ja p53/p21 signaloiva solujen vanheneminen ja SASP sekä lisääntynyt solujen lisääntyminen ja elinikä (73). .

Lisäksi D-vitamiinireitin geenien geneettiset viat liittyvät ennenaikaiseen ikääntymiseen. Esimerkiksi VDR knockout (KO) -hiirillä on ikääntynyt fenotyyppi [74]. VDR KO -hiirillä, joita hoidettiin runsaasti kalsiumia, fosfaattia ja laktoosia sisältävällä ruokavaliolla, elinajanodote lyheni, koko pieneni, hiustenlähtö ja muutokset ihon rakenteessa [74]. VDR KO -hiirillä voi myös esiintyä muuttunutta insuliinin eritystä [75], sydämen poikkeavuuksia [76], epänormaalia motorista käyttäytymistä [77] ja muita ennenaikaista ikääntymistä muistuttavia piirteitä. 1 (OH)ase KO -hiirillä on lyhentynyt elinikä, joka voidaan kääntää eksogeenisellä 1,25D:llä [73]. Mielenkiintoista on, että D-vitamiinin geenivirheet liittyvät lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin. 1 (OH)ase KO -hiirillä ROS-tasot nousivat merkittävästi useissa kudoksissa ja superoksididismutaasi 2:n ja peroksiredoksiini I:n ilmentyminen väheni ihossa ja maksassa [73.

4.3. D-vitamiini ja immuunijärjestelmä

D-vitamiinin ei-klassisista vaikutuksista anti-inflammatorisilla vaikutuksilla voi olla merkitystä ikääntymisen säätelyssä, koska systeeminen tulehdus ennustaa vanhusten kuolleisuutta [78,79]. 1,25D voi säädellä immuunijärjestelmää, vähentää tulehdusta ja stimuloida toleranssia, kuten äskettäin tarkasteltiin [10,11] Monosyytit ja makrofagit voivat tuottaa 1,25D:tä, mikä tehostaa niiden antimikrobista aktiivisuutta stimuloimalla katelisidiini LL:tä-37 [80– 83]. Toisaalta D-vitamiinin antaminen esti LPS:n indusoimaa sytokiinituotantoa monosyyteissä ja makrofageissa MAPK-fosfataasin-1 noususäätelyn ja sitä seuranneen p38:n ja JNK:n inaktivaation kautta tapahtuvan mekanismin kautta [84]. Lisäksi 1,25D esti NF-κB-signalointia VDR-kohdegeenien, kuten THBD:n [85] ja LILRB4:n [86], lisääntymisen kautta. On huomattava, että paikallisesti aktivoitu 1,25D voi myös vaikuttaa fenotyypin muutoksiin eri immuunisolutyypeissä. 1,25D estää lymfosyyttien T-proliferaatiota, moduloi sytokiinien tuotantoa [87,88] ja indusoi sääteleviä T-soluja moduloimalla VDR/PLC- 1/TGF- 1-reittiä [89] (kuva 2). VDR-analogit tukahduttivat Th17:n erilaistumista in vitro säätelemällä STAT3:a ja RORgt:tä, kahta keskeistä transkriptiotekijää, jotka säätelevät tätä prosessia [90]. Lisäksi D-vitamiini moduloi dendriittisolujen kypsymistä ja toimintaa [91]. 1,25D stimuloi myös anti-inflammatorista sytokiinia interleukiinia-10 heikkokuntoisissa, esihauraissa ja hyväkuntoisissa potilaissa [92].

Kuva 2. D-vitamiini ja T-solut. 1,25(OH)2VD3 johtaa PLC- 1- ja TGF- 1-ekspression lisääntymiseen, mikä lopulta johtaa FOXP3:n ilmentymisen induktioon ja naiivien T-solujen erilaistumiseen sääteleviksi T-soluiksi (Treg).

4.4 Muita D-vitamiinin vanhenemiseen liittyviä kohteita

Klotho on ikääntymistä estävä proteiini, jota tuotetaan pääasiassa munuaistiehyissä [93]. Prekliiniset tiedot osoittivat, että 1,25D lisää Klotho-geenin transkriptiota munuaisissa [94]. Monosyyteissä Klotho esti Golgi-laitteiston aktivoitumisen ja endoplasmisen retikulumin stressivasteen säätelemällä CREB34L:tä, TFE3:a, ATF6:ta ja IRE1:tä, estäen SASP-komponenttien geeniekspressiota [95]. Tässä suhteessa Klotholla on myös anti-inflammatorisia vaikutuksia säätelemällä pro- ja anti-inflammatorisia tekijöitä, joista osa on SASP:n komponentteja, viljelysoluissa ja in vivo [96,97]. Klothon on osoitettu vähentävän oksidatiivista stressiä sydän- ja verisuonijärjestelmässä ja verisuonten ikääntymistä [98,99] ja moduloivan tulehduksellista signaalireittiä haiman beetasoluissa ja diabeettisessa kardiomyopatiassa [100–103]. Kaikki nämä tiedot tukevat sitä, että Klotho-sääntely voisi olla toinen mahdollinen mekanismi, joka liittyy D-vitamiinin ikääntymistä ehkäiseviin vaikutuksiin.

Sirtuiinit (SIRT) ovat ryhmä entsyymejä, joiden on osoitettu moduloivan vanhenemisprosessia [104, 105]. Nämä proteiinit perustuvat nikotiiniamidiadeniinidinukleotidiin (NAD+), joka voi modifioida proteiineja translaation jälkeen [106]. Sirtuiini-1 (SIRT1) sijaitsee ensisijaisesti tumassa, sääteleen geenien ilmentymistä ja deasetyloimalla solunsisäisiä signaaliproteiineja, mukaan lukien histonit [107]. Tämä proteiini liittyy pitkäikäisyyteen ja sillä on negatiivinen säätelyvaikutus NF-KB-signalointiin [108, 109]. Lisäksi SIRT1-aktivaatio esti endoteelin vanhenemista deasetyloimalla PGC-1:n, aktivoimalla PPAR:a ja vähentämällä NADPH-oksidaasin välittämää ROS-tuotantoa ja NO-inaktivaatiota [110]. Lisäksi SIRT1 hidasti verisuonten kalkkeutumista moduloimalla endoteelin NO:n biologista hyötyosuutta ja vanhenemista, prosesseja, jotka palautuivat D-vitamiinihoidolla [111].Ikääntyvissä munuaisissaSIRT1:n ilmentyminen väheni ja liittyi muutoksiin muiden kohdemolekyylien ilmentymisessä, mukaan lukien PGC-1 /estrogeeniin liittyvä reseptori-1 (ERR-1), PPAR, Klotho ja HIF{{ 5}} [112 113]. Tulevia tutkimuksia tarvitaan kuitenkin osoittamaan edelleen sirtuiinien kohdistamisen hyödyllisiä vaikutuksia ihmisen ikääntymiseen.

4.5. D-vitamiini ja CKD

Endokriininen 1,25(OH)2VD3 tuotetaan pääasiassa proksimaalisten tubulussolujen mitokondrioissa. CKD:ssä proksimaalisten tubulussolujen vauriot rajoittavat 1,25D:n biologista hyötyosuutta, koskamunuaisten kykytuottaa 1 -hydroksylaasia, kuten edellä mainittiin, mikä edistää tämän taudin kliinisiä ilmenemismuotoja (kuva 3). 1,25D-tuotannon menetys on keskeinen tekijä CKD:n mineraali- ja luuhäiriössä (CKD MBD), joka aiheuttaa sekundaarista hyperparatyreoosia. D-vitamiinin lisäystä, kalsitriolia ja VDR-aktivaattoreita, kuten parikalsitolia, on käytetty pitkään sekundaarisen hyperparatyreoosin ehkäisyyn tai hoitoon. Lisäksi uudemmat tiedot ovat paljastaneet VDR-aktivoinnin toiminnonmunuaisten ja sydämen terveyteen[44,45]. Seerumin 25-hydroksi-D-vitamiini [25(OH) D] tasoja 20-30 ng/ml pidetään riittämättöminä ja<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

Kuva 3. D-vitamiini ja munuaiset. Vasteena vauriolle mitokondrioiden toimintahäiriö putkimaisissa epiteelisoluissa vähentää 1 25D-arvoa alhaisemman aktivaation vuoksi. Lisäksi D-vitamiinin puute edistää munuaisvaurion etenemistä.

4.5.1. D-vitamiinireseptorin aktivointi ja kokeellinen munuainen

Vauriot Prekliinisissä tutkimuksissa hoito D-vitamiinireseptoriagonisteilla (VDRA:t) osoitti munuaista suojaavia vaikutuksia, mukaan lukien anti-inflammatoriset vaikutukset (116 117). Yksi tutkituimmista VDRA:ista on synteettinen D-vitamiinianalogi parikalsitoli (19-nor-1,25-hydroxyvitaminD(2)). Siklosporiini A:n aiheuttamassa nefropatiassa parikalsitoli paransi munuaisten toimintahäiriötä ja vähensi monosyyttien/makrofagien infiltraatiota, tulehduksellisten sytokiinien yli-ilmentymistä munuaisissa estämällä mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin signalointireittejä (118,119]). vähensi tulehdussolujen infiltraatiota ja sytokiinien tuotantoa COX-2:n ja PGE2:n lisääntymisen myötä (120). Tässä mallissa Toll-like reseptori 4:n (TLR4) aktivaation estäminen on myös osallistunut parikalsitolin tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin [121 ]. Yksipuolisessa virtsanjohtimen tukkeutumismallissa (UUO) hiirillä parikalsitoli vähensi T-solujen ja makrofagien infiltraatiota sekä RANTESin ja TNF-alfan ilmentymistä tukkeutuneissa munuaisissa [122]. rotat, hoito kalsitriolilla tai parikalsitolilla vähensi munuaisten IL-6:n, monosyyttien kemoattraktanttiproteiinin (MCP)-1 ja IL-18 kokonais-mRNA-ilmentymistä ilman merkittävää munuaisten toiminnan tai albuminuriaa heikkenemistä [123] . Adriamysiinillä indusoidussa fokaalisegmentaalisessa glomeruloskleroosin hiirimallissa VDRA:t vähensivät podosyyttivaurioita ja proteinuriaa estämällä Wnt/-catenin-signaloinnin [124]. 22-oksa-kalsitrioli vähensi podosyyttivaurioita, rajoitti jalan prosesseja ja lisäsi nefriinin, CD2AP:n ja podosiinin ilmentymistä [125]. Kalsitrioli vähensi podosyyttien ohimenevän reseptoripotentiaalin kationikanavan C6 (TRPC6) ilmentymistä [126]. Lisäksi VDRA:iden ja reniini-angiotensiinijärjestelmän salpauksen yhdistelmä vähensi albuminuriaa ja podosyyttivaurioita [127]. Streptotsotosiinin aiheuttamassa diabeettisessa nefropatiassa hiirillä vitamiinianalogin dokserkalsiferolin ja AT1-antagonistin losartaanin samanaikainen anto oli tehokkain toimenpide albuminuriaa vähentämään, glomerulussuodatusesteen rakenteen säilyttämiseen ja glomeruloskleroosin vähentämiseen [128]. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin diabeettisilla Lprdb/db-hiirillä, joita hoidettiin losartaanilla ja parikalsitolilla [129]. Kaikki nämä prekliiniset tiedot osoittavat selvästi VDRA:iden anti-inflammatoriset vaikutukset munuaisvaurioissa.

NF-κB-reitti on yksi tärkeimmistä tulehduksen ja immuunitoimintojen säätelyyn osallistuvista signalointireiteistä [130]. Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet, että parikalsitoli voi estää NF-KB-aktivaation (kuva 4) [123]. Mielenkiintoista on, että UUO-mallissa parikalsitoli estää munuaisten tulehduksellista infiltraatiota ja RANTES-ilmentymistä edistämällä VDR-välitteistä NF-KB-signaloinnin sekvestraatiota [122]. Kanonisen NF-κB1-reitin aktivaatio on yhdistetty tulehdusta edistävään geenisäätelyyn [122]. Erityisesti p65:n fosforylaation Ser536:ssa, myöhemmän aktiivisen p65-NF-KB-kompleksin translokaation tumaan ja sitten sitoutumisen spesifisiin promoottoreihin on osoitettu säätelevän tulehdusta edistävien geenien geenitranskriptiota, mukaan lukien MCP-1 ja RANTES. [121]. Ei-kanonisen NF-κB2-reitin aktivaatio on myös viime aikoina liitetty munuaisvaurioihin [66]. Tätä reittiä säätelevät TNF-reseptoriin liittyvät tekijät (TRAF:t) ja NF-κB:tä indusoiva kinaasi (NIK). CKD-potilailla parikalsitolihoito palautti verenkierron TRAF3-tasot estäen ei-kanonista NF-κB2-reittiä ja vähentäen munuaistulehdusta [66]. IRI-indusoidussa AKI:ssa parikalsitoli vähensi tulehdusvastetta tukahduttamalla TLR4- NF-κB-signalointireittiä ja vähentämällä tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-6 ja MCP-1 [ 131]. Kuten aiemmin kommentoitiin, CKD:ssä Klotho on alasäädelty. Yhdistelmä rottamallissa kroonisesta munuaistaudin D-vitamiinin puutteesta parikalsitolihoito ei muuttanut seerumi-Klothoa, mutta paransi munuais- ja verisuonivaurioita [132]. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kokeellisissa malleissa D-vitamiinin puutteellinen ruokavalio indusoi munuaisfibroosia, joka liittyy TGF-/Smad2/3-välitteiseen EMT:hen [133]. VDR-geenipuutteellisilla hiirillä on tehty tutkimuksia VDR:n roolin arvioimiseksi VDRA:n vaikutuksissa [66,134–136]. UUO:ssa munuaisvauriot pahenevat VDR-puutteellisilla hiirillä [137]. Tässä mallissa parikalsitoli suppressoi munuaisten fibroottisia markkereita, kuten TGF-beeta1 [138]. Lisäksi alfa-1-happaman glykoproteiinin (AGP), kalsitriolin alavirran molekyylin, antaminen heikensi fibroosia ja tulehdusta UUO-mallissa [139]. Nrf2 on tärkeä transkriptiotekijä, joka osallistuu antioksidanttiseen puolustukseen säätelemällä antioksidanttientsyymien, kuten hemioksigenaasin-1 (HO-1) alavirran geeniekspressiota. Sisplatiinin aiheuttaman AKI:n mallissa parikalsitolilla on renoprotektiivinen vaikutus vähentämällä munuaisten oksidatiivista vauriota ja tulehdusta Nrf2/HO-1-signaloinnin kautta [140]. Tässä mielessä SIRT1:n on osoitettu heikentävän IR-indusoitua munuaisvauriota aktivoimalla antioksidanttireittejä, kuten Nrf2/HO-1-signalointia [141]. SIRT1 voi myös tarjota suojaavia vaikutuksia tubulointerstitiaalisia vaurioita vastaan ​​deasetyloimalla HIF-1 [113]. Lisäksi podosyyttien SIRT1 väheneminen nopeuttaa munuaisvaurioita [142]. Mielenkiintoista on, että harvat tutkimukset arvioivat, voisivatko VDRA:t moduloida vanhenemiseen liittyviä munuaisvaurioita. Tässä mielessä kontrastin aiheuttaman AKI:n mallissa rotilla parikalsitoli paransi munuaisvaurioita vähentämällä apoptoottista solukuolemaa, mitofagiaa ja ikääntymismarkkerien p16 ja -galaktosidaasin säätelyä [143]. VDR:n puuttuminen podosyyteistä tehostaa p53:n ilmentymistä, mikä johtaa lisääntyneeseen Agt:n ja AT1R:n transkriptioon, mikä aktivoi RAS-reitin alentamalla SIRT1:tä [144]. Kuten aiemmin on kommentoitu, monia SASP:n komponentteja säätelee transkriptiotekijä NF-κB [33–35]. Siksi joissakin tutkimuksissa parikalsitolin vasteena kuvatut inhiboivat vaikutukset NF-KB-reitin aktivaatioon viittaavat siihen, että parikalsitoli voisi estää sekundaarista vanhenemista, vaikka tulevia tutkimuksia tarvitaan.

Kuva 4. D-vitamiini ja solujen vanheneminen munuaisissa. Ehdotetut mekanismit vamman varalta; mitokondrioiden toimintahäiriö putkimaisissa epiteelisoluissa vähentää 1 25D-arvoa alhaisemman aktivaation vuoksi. Lisäksi D-vitamiinin puute edistää munuaisvaurion etenemistä.

4.5.2. D-vitamiinireseptorin aktivointi ja ihmisen munuaissairaudet

Monet havainnointitutkimukset korostavat 25(OH)D-tasojen ja sydän- ja verisuonitautien, ateroskleroosin, kohonneen verenpaineen ja sydänsairauksien välistä yhteyttä CKD-potilailla ja vanhuksilla (145).D-vitamiinin puutos oli riippumaton kuolleisuuden ennustaja potilailla, joilla oli tai ei ole sydämen vajaatoimintaa. ([146-149]. Epäiltiin, että kuolleisuuden kausivaihtelut (eli sydän- ja verisuonitautiin liittyvien kuolemien vähentyminen kesällä ja lisääntynyt kuolleisuus talvella) voisivat liittyä veren alhaisempaan D-vitamiinitasoon talvella [ 150] Havainto- ja kliinisissä tutkimuksissa VDRA:t liittyivät pienempään sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen PTH-tasosta riippumatta (20 151 152).

D-vitamiinilisän kliininen vaikutus munuais- tai sydän- ja verisuonisairauksiin CKD-MBD:n lisäksi on ollut tutkijoiden keskustelunaihe. Chun Hu ym. (153) tekemässä katsauksessa havaittiin, että todisteet eivät olleet riittäviä tukemaan ajatusta, että D-vitamiini parantaa verisuonten toimintaa ja vähentää tulehdusta tällaisilla potilailla. Toisaalta Ding Dou ym. [154] uskoivat, että D-vitamiinilisän hyödyt voivat vaihdella annoksen ja taudin etenemisen mukaan. Samaan aikaan ym. (155] raportoivat positiivisia tuloksia lyhytaikaisista D-vitamiiniinterventioista endoteelin toiminnan parantamisessa. Kuitenkin kaksi arviota ( 156 157] olivat yhtä mieltä siitä, että D-vitamiinilisä ei vaikuta positiivisesti sydämen toimintaan ja rakenteeseen. Tuore meta-analyysi paljasti myös, että parikalsitoli vähentää sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä, ​​mutta ei suojaa munuaisten toimintaa (157.

Potilaan erilaiset ominaisuudet, mukaan lukien muuttujat, kuten aiempi D-vitamiinin puutos, ruokavalion suolan saanti tai muut ominaisuudet, voivat selittää joidenkin tietojen epäjohdonmukaisuuden [158-160]. Sen lisäksi, että D-vitamiinilisä vaikuttaa itse munuais- tai sydän- ja verisuonitauteihin, se voi parantaa tiettyjä krooniseen munuaistautiin liittyviä patologioita. Esimerkiksi vuoden 2019 systemaattinen katsaus osoitti, että normaalit tai korkeat 25(OH)D-tasot ja ravintolisien käyttö liittyivät pienempään riskiin saada yhdistelmäinfektioita pitkäaikaisdialyysihoitoa saavilla potilailla [161]. Toinen samana vuonna julkaistu tutkimus osoitti, että D-vitamiinihoito paransi paastoglukoosi-, HOMA-IR-, triglyseridi- ja kolesterolitasoja CKD-potilailla [162]. Nämä havainnot voivat vaikuttaa mahdolliseen yhteyteen D-vitamiinipitoisuuden ja kroonista munuaissairauspotilaiden kuolleisuuden välillä. Tässä suhteessa on näyttöä siitä, että korkeat D-vitamiinitasot liittyvät alhaisempaan kuolleisuusriskiin kaikista syistä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus [163], vaikka muut kirjoittajat väittävät, että todisteet eivät riitä tukemaan tätä [164].

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop