D-vitamiini ja munuaiset: kaksi pelaajaa, yksi konsoli
Oct 27, 2023
1. Esittely
Nimitys "D-vitamiini" viittaa ryhmään rasvaliukoisia, steroidisia yhdisteitä, jotka ovat tärkeitä imeytymiselle suolistosta ja kalsiumin ja fosfaattien aineenvaihdunnan säätelylle [1]. Tärkeimmät isoformit ihmisen fysiologiassa ovat ergokalsiferoli (D2-vitamiini) ja kolekalsiferoli (D3-vitamiini), joka tunnetaan myös nimellä hammaskivi; kun taas ensimmäinen syntetisoituu vain kasveissa ja sienissä (ravinnon saanti), toinen on sekä eksogeeninen että tuotettu endogeenisesti 7-dehydrokolesterolin fotolyysistä UVB-säteilyn vaikutuksesta ihossa [2]. Kalsiolit käyvät läpi kaksivaiheisen hydroksylaation, jolloin ne muuttuvat biologisesti aktiiviseksi muodoksi, kalsitrioliksi. Ensinnäkin D-vitamiinin 25-hydroksylaasi maksassa välittää D2/D3:a muuttumaan 25(OH)D:ksi (kalsidioliksi), joka on kvantifioitavissa oleva muoto, jota käytetään enimmäkseen seerumin D-vitamiinitasojen määrittämiseen, ja se määritellään luonnolliseksi muodoksi. . Seuraava vaihe on hiilen 1 hydroksylointimunuainen proksimaalinentubulus muodostaen kalsitriolia, jota kutsutaan myös 1,25-dihydroksi-D-vitamiiniksi [1,25(OH)2D]. Seerumin 1,25(OH)2D-arvo antaa vain vähän tietoa D-vitamiinin tilasta, ja se on yleensä normaalia tai jopa kohonnutta, kun hyperparatyreoosiin liittyyD-vitamiinin puutos [3].
NAPSAUTA TÄSTÄ SAATAksesi CISTANCHED-vitamiinipuutos
1,25(OH)2D saavuttaa kohde-elimiin D-vitamiinia sitovan proteiinin (VDBP) kautta systeemisessä verenkierrossa ja sitoutuu sitten paikalliseen D-vitamiinireseptoriin (VDR). Tiedetään, että VDR kuuluu laajaan ligandiaktivoitujen tuman transkriptiotekijöiden ryhmään, ja sillä voi olla lähes kaikkialla esiintyvä ja kudoksesta riippuvainen ilmentyminen tumaisissa soluissa [4]. Sen lisäksi, että D-vitamiini laukaisee sekä kalsiumin että fosforin imeytymisen, tuotannon ja mobilisaation, sillä on myös useita ei-osteogeenisiä ja ei-kalseemisia toimintoja, mikä on avaintekijä luuston ulkopuolisessa terveydessä [3].
Myrkytyksen välttämiseksi kalsidiolia ja kalsitriolia säätelee tiukasti 25(OH)D 24- -hydroksylaasi (CYP24A1), joka on molempien yhdisteiden ensisijainen D-vitamiinia inaktivoiva entsyymi [5]. Lisäksi lisäkilpirauhashormoni (PTH) ja fibroblastien kasvutekijä 23 (FGF23) säätelevät myös D-vitamiinin aineenvaihduntaa. Lisäkilpirauhaset tuottavat PTH:ta toissijaisesti seerumin alhaisten kalsiumtasojen vuoksi; se sekä stimuloi luun kiertokulkua että lisää 1,25(OH)2D-tasoja, mikä johtuu asiaan liittyvän sytokromitokromin (CYP27B1) munuaisekspression induktiosta. Sen sijaan osteoblastit ja osteoklastit tuottavat FGF23:a vasteena seerumin korkeille fosfaatti- ja kalsitriolitasoille, ja se vähentää kalsitriolin tuotantoa estämällä CYP27B1:tä munuaisissa [6,7]. Kuvassa 1 1,25(OH)2D ar:n pääasiallinen systeeminen vaikutus
D-vitamiini luun homeostaasissa
D-vitamiini säätelee suoraan ja epäsuorasti luu-matriisin muodostumista, sillä sen pääasiallinen fysiologinen tehtävä on kalsiumin ja fosforin imeytymisen tai takaisinabsorption modulointi eri tasoilla. Tässä kehyksessä munuaisilla on suuri merkitys: kun kalsium ja epäorgaaninen fosfori suodatetaan puriiniksi, 1,25(OH)2D yhdessä PTH:n kanssa säätelee niiden takaisinabsorptiota eri kanavien ja kuljettajien kautta distaalisissa, putkimaisissa segmenteissä [8]. Normaalin munuaisten toiminnan olosuhteissa noin 98 % suodatetusta kalsiumista onimeytyy takaisin munuaisiin; proksimaalisissa tubuluksissa, joissa tiatsididiureeteilla, 1,25(OH)2D:llä ja PTH:lla ei ole vaikutusta, Na-riippuvaiset, solunulkoiset mekanismit välittävät 50–60 %:n ottoa koko kalsiumkuormasta. Laskevalla silmukalla ja Henlen silmukan ohuella, nousevalla haaralla on vain vähäinen rooli kalsiumin homeostaasissa. Toisaalta tärkeät prosenttiosuudet suodatetun mineraalin takaisinotosta tapahtuu paksussa, nousevassa raajassa (20 %), distaalisessa tiehyessä (10–15 %),
riippuvainen ja epiteelin kalsiumkanavien, kalbindiinin ja plasmamembraanin Ca2+ ATPaasin (ATP2B1) välittämä [9–11]. Toinen D-vitamiinin tärkeä tehtävä on suoliston kalsiumin ja fosforin takaisinimeytymisen tehostaminen. Tämän osoittaa todellakin D-vitamiinin suuri vaikutus enterokalsiumin ottomäärään: 25(OH)D:n puutteessa vain 10–20 % ravinnosta saatavasta kalsiumista päätyy lopulta verenkiertoon, kun taas riittävä prohormonin taso parantaa imeytymistä. 30–40 %:iin [12,13]. Monia D-vitamiinin suorista vaikutuksista luustokudokseen ei tunneta täysin. On kuitenkin olemassa suuri määrä näyttöä siitä, että D-vitamiini osallistuu luukudoskertymiin.
Toinen D-vitamiinin tärkeä tehtävä on suoliston kalsiumfosforin takaisinimeytymisen tehostaminen. Tämän osoittaa todellakin D-vitamiinin suuri vaikutus enterokalsiumin ottomäärään: 25(OH)D:n puutteessa vain 10-20 % ravinnosta saatavasta kalsiumista päätyy lopulta verenkiertoon, kun taas prohormonin riittävä taso paranee. absorptio 30-40%(12,13). Monia D-vitamiinin suorista vaikutuksista luustokudokseen ei tunneta täysin. On kuitenkin olemassa suuri määrä todisteita, jotka viittaavat siihen, että D-vitamiinin osallistuminen luukudosten kertymiseen ja uudistumiseen ei ole edustettuna ainoastaan seerumin Ca/P-tasojen säätelynä PTH:n tiiviin koordinoinnin kanssa, vaan myös suorana vaikutuksena luusoluihin. jotka ilmentävät VDR:ää, osteoblasteja ja osteoklasteja (14). Huolimatta siitä tosiasiasta, että (OH)D:n 1a-hydroksylaatio 125(OH)D:ksi luusoluissa kuvattiin monta vuotta sitten, sen autokriininen/parakriininen aktiivisuus osteoblastien ja osteoklastien kypsymiselle ja lisääntymiselle on havaittu suhteellisen hiljattain [15]. On osoitettu, että 1,25(OH)2D edistää RANKL:n, osteokalsiinin ja osteopontiinin ilmentymistä, mikä liittyy osteoblastien kypsymiseen ja mineralisaatioon. Lisäksi 1,25(OH)2D säätelee myös hyperaktiivista osteoklastien resorptioaktiivisuutta ja lisää FGF23:n ja sklerostiinin ilmentymistä VDR:n kautta [16].
3. D-vitamiini kroonisessa munuaissairaudessa ja loppuvaiheen munuaissairaudessa
Potilaat, joillakrooninen munuaissairaus(CKD) ja loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) ovat enemmänvakava D-vitamiinin puutosja riittämättömyys verrattunaterve väestö. Erilaisia määritelmiäD-vitamiinin puutosja riittämättömyyttä on tarjottu muutaman viime vuoden aikana, mikä on johtanut heterogeenisiin ohjeisiin, vaihteluväliin ja raja-arvoihin. Useimmat kliinikot viittaavat kuitenkin Endokrine Societyn suosituksiin, joissa 25(OH)D-pitoisuudet < 20 ng/ml määritellään puutteeksi, pitoisuudet 21-29 ng/ml vajaatoiminnaksi ja seerumipitoisuudet > 30 ng/ml normaaliksi/ riittävyys [16]. Kun otetaan huomioon munuaisten vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden vakavat ruokavaliorajoitukset ja samanaikaiset sairaudet, jotka voivat vaikuttaa sairaalahoitoon ja liikkuvuuteen (jolloin heikentää auringonottoa), CKD-potilaat tarvitsevat yleensä D-vitamiinilisää, pääasiassa kolekalsiferolia ja kalsifediolipohjaisia lisäravinteita [17]. Lisäksi 25(OH)D:n 1 -hydroksylaatio on heikentynyt vaurioituneen munuaiskudoksen vuoksi. Tuloksena oleva hypokalsemia ja hyperfosfatemia, jotka johtuvat munuaisten vajaatoiminnasta, johtavat sekundaariseen hyperparatyreoosiin ja lisääntyneeseen seerumipitoisuuteen hyperfosfaturisen, osteosyyteistä peräisin olevan fibroblastikasvutekijä 23:n (FGF23) [18]. PTH:lla ja FGF23:lla on päinvastaiset vaikutukset 1 -hydroksylaasin säätelyyn: kun PTH tehostaa sen ilmentymistä kääntääkseen kalsiumin menetyksen suuntauksen, FGF23, jonka laukaisee fosfaattiretentio, estää munuaisten 1 -hydroksylaasin ilmentymisen. [7]. Pitkäaikainen 25(OH)D- ja 1,25(OH)2D-vajaus ja sekundaarinen hyperparatyreoosi aiheuttavat laajan kirjon luuvaurioita, joita esiintyy yleisesti CKD/ESRD-populaatiossa, joka tunnetaan nimellä krooninen munuaissairaus – mineraali- ja luuhäiriö (CKD-). MBD) [19].
4. D-vitamiini ja CKD-MBD
Pitkittynyt 25(OH)D- ja 1,25(OH)2D-puutos aiheuttaa luun mineraalitiheyden laskun ja progressiivisen luukadon, mikä rasittaa potilasta monenlaisilla luusairauksilla, lisää patologisten murtumien riskiä, merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. , ja viime kädessä kasvaneet terveydenhuoltokustannukset [20,21].
Kliinisessä käytännössä CKD:hen liittyvien luusairauksien osoittamiseen käytetään useita nimityksiä, ja ne voidaan tiivistää kolmeen perustavanlaatuiseen patologiseen kokonaisuuteen: osteoporoosi, CKD-MBD ja munuaisten osteodystrofia [22].
Osteoporoosi määritellään systeemiseksi luuston sairaudeksi, jossa luun vahvuus ja vastustuskyky heikkenevät, ja siten sairastuneilla potilailla on lisääntynyt murtumariski luumassan tiheyden (BMD, mineraalien määrä neliösenttimetriä kohti, ilmaistuna g/ cm2) ja luun laatu (BQ, kattava mikroarkkitehtuuri, mineralisaatio, vaihtuvuus ja mikrohalkeamien kertyminen) [23–28]. Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan "osteoporoosi määritellään BMD:ksi, joka on 2,5 standardipoikkeamaa tai enemmän alle nuorten terveiden naisten keskiarvon (T-pistemäärä < -2,5 SD)". Toinen, korkeampi kynnys, joka on välillä -1 ja -2,5 SD, kuvaa "alhaista luumassaa" tai osteopeniaa [23].
CKD-MBD on systeeminen kivennäisaineenvaihdunnan häiriö, jonka käynnistää fosforin retentio ja kohonneet FGF23- ja PTH-tasot, mikä johtaa luuston eheyden haitalliseen palautumiseen. Sairaudelle on tunnusomaista tärkeimpien CKD-MBD-biomarkkereiden (kalsium, fosfori, D-vitamiini ja PTH) muutokset, jotka liittyvät luun vaihtuvuuden, mineralisaation ja tilavuuden (TMV) poikkeamiin; luuston ulkopuoliset kalkkeumat; ja ateroskleroosi [29]. Kuvassa 2 CKD-MBD:n patogeneesi on kaavamaisesti esitetty.
Kuva 2. CKD-MBD:n patogeneesi ja sen tärkeimmät systeemiset vaikutukset. FGF23, fibroblastikasvutekijä 23; P, fosfori; PTH, lisäkilpirauhashormoni; Ca, kalsium
Lopuksi nimitys "munuaisten osteodystrofia" kuvaa erilaisia morfologisia kuvia luusairauksista, jotka voidaan diagnosoida kroonisessa munuaissairaudessa luubiopsialla [30] TMV-luokituksen mukaan. Tässä tapauksessa aivokuoren luu on ensisijaisesti kiinnostava [22]. Osteitis fibrosa cystica on tärkein näistä luuston sairauksista, ja sille on ominaista korkea luun vaihtuvuus, joka laukaisee kuituisen luun tuotannon vastustuskykyisen, lamellarisen luun sijaan, mikä johtuu seerumin korkeista PTH-tasoista [22]. Sitä vastoin adynaamisissa luusairauksissa alhainen luun vaihtuvuus on yleistä, mikä johtuu osteoblastien ja osteoklastien vähentyneestä aktiivisuudesta. Luun kyky vapauttaa tai varastoida kalsiumia on tämän seurauksena vaarantunut, mikä johtaa laajaan kalsiumtasojen heilahteluihin [24,25
25(OH)D:n fysiologisella pitoisuudella on estäviä vaikutuksia PTH:n transkriptioon [28]. Sekundaarisessa hyperparatyreoosissa 25(OH)D:llä on synergistinen vaikutus 1,25(OH)2D:n kanssa PTH:n tuotantoon [28].
D-vitamiinin puutos (sekä 25(OH)D että 1,25(OH)2D) on erittäin yleistä kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Aikaisemmin 825 HD-potilaan poikkileikkausanalyysi osoitti, että 78 prosentilla kohortista oli D-vitamiinin (25(OH)D) puutos.<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Jotkut tutkimukset ovat raportoineet yhteyden vapaan 25(OH)D:n ja seerumin PTH:n laskun välillä [31]. Jotkut muut eivät kuitenkaan ole tehneet tällaisia johtopäätöksiä [32]. Itse asiassa on edelleen epävarmaa, edustavatko 25(OH)D:n tasot biologisesti aktiivisen D-vitamiinin kokonaismäärää. Itse asiassa sekä kolekalsiferolin että kalsifediolin lisäravinteet lisäävät tehokkaasti kokonais- ja vapaan 25(OH)D-tasoa ja liittyy seerumin PTH-tason laskuun [33]. CKD-potilailla kolekalsiferolin lisäys osoitti merkittävän seerumin 25(OH)D-pitoisuuden nousun ja PTH-tason laskun lumelääkkeeseen verrattuna [34]. Hiljattain Westerberg raportoi, että suuret annokset kolekalsiferolia (8000 IU/vrk) potilailla, joilla on CKD-vaihe 3–4, estää sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittymisen ilman, että se lisää hyperkalsemian ja hyperfosfatemian riskiä [35].
Vuoden 2017 KDIGO CKD-MBD -ohjeistuksessa ehdotetaan, että D-vitamiinin puutos tulisi korjata, jos CKD-vaiheen 3–5a, ei vielä dialyysipotilailla, on progressiivinen tai jatkuvasti korkea PTH-taso [19]. D-vitamiinin antoa voidaan pitää adjuvanttihoitona sekundaarisen hyperparatyreoosin ehkäisyssä, koska D-vitamiinin puutos on suuri yleisväestössä ja CKD-potilailla. Lisäksi D-vitamiinilla on useita pleiotrooppisia ja systeemisiä vaikutuksia, kuten edellä on kuvattu. Vaikka enemmän todisteita tukee D-vitamiinilisän aloittamisen etua sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittymisen vähentämisessä, D-vitamiinin annon tehokkuus tähän tarkoitukseen vaatii vielä enemmän satunnaistettuja, kontrolloituja tutkimuksia todistettavaksi.
5. D-vitamiinihoidon vaikutus
25(OH)D-kompleksin ja D-vitamiinia sitovan proteiinin pitkän käyttöiän (15 päivää) ansiosta päivittäiset, viikoittaiset tai kuukausittaiset annosteluohjelmat voivat olla tehokkaita palauttamaan 25(OH)D-tasot [18,36,37] .
Tällä hetkellä ei ole olemassa näyttöä siitä, että yksi ravintoaine D-vitamiiniformulaatio suosittaisiin toista kroonista taudissa, eikä ole löydetty näyttöä, joka analysoiisi ravitsemuksellisen (ergokalsiferoli, kolekalsiferoli ja kalsifedioli) ja aktivoidun D-vitamiinin (VDRA:t, kalsitrioli ja parikalsitoli) [14]. Viimeisimmät raportit osoittavat, että kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla D-vitamiinin ravintomuodoilla on huono PTH:ta alentava teho ja D-vitamiinilisä on huonompi kuin VDRA:t hyperparatyreoosin hoidossa, erityisesti dialyysipotilailla [14,27]. Kuitenkin kolekalsiferolilisä dialyysipotilailla lisää sekä 25(OH)D- että 1,25(OH)2D-tasoja, mikä viittaa siihen, että munuaisten ulkopuolinen aktiivisuus voi olla merkittävää näillä potilailla [14]. Nämä vaikutukset riippuvat D-vitamiinin annoksesta, D-vitamiiniyhdisteiden tyypistä, tutkimuksen kestosta ja tutkitusta populaatiosta.
Kandula et ai. raportoivat, että ravitsemuksellinen D-vitamiini lisää 25(OH)D-tasoja vaikuttamatta kalsium- ja fosforitasoihin, mutta aiheuttaa seerumin PTH-tason laskun (41 % lasku), enimmäkseen dialyysipotilailla [38–40]. Jean et ai. kuvaili systemaattisen 25(OH)D-lisän positiivista vaikutusta dialyysiä edeltävänä aikana sekundaarisen hyperparatyreoosin (SHPT) estämiseksi [41].
Kivennäisaineenvaihdunnassa D-vitamiinilla on ollut useita vaikutuksia, joihin liittyy munuaisten vajaatoiminnan etenemistä ja sydän- ja verisuonitauteja. Kolekalsiferolin suuriannoksinen antaminen näyttää parantavan sydän- ja verisuoni- ja endoteeliparametreja kroonista munuaistautia sairastavilla lapsilla mitattuna virtausvälitteisen laajentumisen, valtimoiden jäykkyyden sekä homokysteiinin ja von Willebrandin plasmaannostuksen avulla [42]. Siitä huolimatta Karakas et ai. vahvisti, että kolekalsiferolin antaminen paransi virtausvälitteisen laajentumisen prosenttiosuutta kroonista dialyysihoitoa saavilla potilailla [43].
Diabeettisilla CKD-potilailla, jotka käyttivät angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjiä, kuvattiin proteinurian vähenemistä lisäämällä natiivia D-vitamiinia [44]. Meirelessin et ai. paljasti, että kolekalsiferoli edisti CYP27B1:n ja VDR:n ilmentymistä monosyyteissä ja alensi seerumin IL-6- ja C-reaktiivisen proteiinin tasoja [45]. Tuoreessa meta-analyysissä Mann et ai. ei onnistunut löytämään D-vitamiinilisän merkittäviä vaikutuksia kuolleisuuteen [46].
Vuonna 2014 Cochrane-analyysi osoitti todisteita siitä, että D-vitamiini voi vähentää iäkkäiden osallistujien kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta ja syöpäkuolleisuutta. D-vitamiinilisä ei vaikuttanut tilastollisesti merkitsevästi lisääntyneeseen kalsiumin erittymiseen virtsaan, munuaisten vajaatoimintaan, syöpään ja sydän- ja verisuonisairauksiin, maha-suolikanavaan, psykiatrisiin tai ihosairauksiin [47].
Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:
Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950
Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
