Virtsan tetrahydroaldosteroni liittyy kiertävään FGF23:een munuaiskivien muodostajissa

Abstrakti

Yliaktiivisen reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAS) tai kohonneen verenkierron FGF23:n sairauksien kirjo on päällekkäistä, mutta aldosteronin ja FGF23:n välinen suhde on edelleen epäselvä. Tässä raportoimme, että systeeminen RAS-aktivaatio, joka on herkästi arvioitu virtsan tetrahydro-aldosteronin erittymisen perusteella, liittyy kiertävään C-terminaaliseen FGF23:een. Suoritimme retrospektiivisen analyysin Bernin munuaiskivirekisterissä, joka on munuaiskivien muodostajien yhden keskuksen havaintokohortti. Aldosteronin päämetaboliitin, tetrahydro-aldosteronin, erittyminen virtsaan mitattiin kaasukromatografia-massaspektrometrialla. Plasman FGF23-pitoisuudet mitattiin käyttämällä C-terminaalista määritystä. Regressiomallit laskettiin plasman FGF23:n ja 24 tunnin virtsan tetrahydro-aldosteronin erittymisen arvioimiseksi. Otimme analyysiin mukaan 625 osallistujaa. Keski-ikä oli 47±14 vuotta ja 71 prosenttia miehiä. Keskimääräinen arvioitu GFR oli 94 ml/min per 1,73 m2. Säätämättömissä analyyseissä havaitsimme positiivisen yhteyden plasman FGF23:n ja 24 tunnin virtsan tetrahydro-aldosteronin erittymisen välillä (: 0.0027; p=4,2 × 10–7). Iän, sukupuolen, painoindeksin ja GFR:n mukaisissa monimuuttujaregressiomalleissa tämä yhteys säilyi vahvana (: 0,0022; p=2,1 × 10–5). Mineralotrooppiset hormonit, 24 tunnin natriumin ja kaliumin erittyminen virtsaan natriumin ja kaliumin saannin korvikkeina tai verenpainelääkkeet eivät vaikuttaneet tähän yhteyteen. Tietomme paljastavat vahvan yhteyden RAS-aktiivisuudella kiertäviin FGF23-tasoihin munuaiskivien muodostajissa. Nämä havainnot ovat linjassa aiempien jyrsijöillä tehtyjen tutkimusten kanssa ja viittaavat fysiologiseen yhteyteen RAS-järjestelmän aktivoitumisen ja FGF23-erityksen välillä.

Avainsanat

FGF23 · Reniini-angiotensiinijärjestelmä · Aldosteroni · Tetrahydroaldosteroni · Steroidimetaboliitti.

Napsauta tätä saadaksesi tietää, mitkä ovat Cistanchen edut munuaisille

Johdanto

Sydän- ja verisuonikomplikaatiot ovat suuri syy kroonisen munuaissairauden korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Sekä sydän- ja verisuonitaudeilla että munuaissairauksilla on laaja kirjo etiologioita ja kliinisiä esimerkkejä, mutta kunkin taudin etenemisen aikana kaksi tunnusmerkkiä ovat reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAS) aktivoituminen ja fibroblastien kasvutekijän pitoisuuden nousu seerumissa. 23 (FGF23) [1].

Potilailla, joilla oli pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta, havaittiin suora yhteys plasman aldosteronin ja FGF23:n välillä, mutta lähes puolet potilaista käytti aldosteroniantagonisteja [2]. Laajemmissa ja uudemmissa tutkimuksissa tätä havaintoa ei kuitenkaan voitu toistaa [3] [4]. Näissä tutkimuksissa on saatavilla vain epäsuoria yhteyksiä RAS:n ja FGF23:n välillä: titraavien RAS-estäjien hemodynaaminen intoleranssi tavoiteannokseen asti liittyi korkeampiin FGF23-pitoisuuksiin [4]. Hemodialyysipotilailla ultrasuodatustilavuus tilavuustilan korvikkeena liittyy positiivisesti FGF23-pitoisuuksiin [5].

Me ja muut olemme aiemmin osoittaneet jyrsijämalleissa, että suolavaje ei ainoastaan ​​aiheuttanut RAS-aktivaatiota, vaan myös lisännyt kiertävää FGF23:a [6, 7]. Päinvastoin, jyrsijöiden hoito FGF23:lla aiheuttaa tilavuuden kasvua ja seerumin ja virtsan aldosteronin vähenemistä [8]. Liiallisen FGF23:n farmakologinen esto siirtogeenisissä hiirissä kääntää aldosteronin suppression [9]. Nämä kokeelliset tulokset tukevat vahvasti suoraa yhteyttä RAS:n ja FGF23:n välillä.

Oletimme, että vaikeus toistaa raportoitu yhteys aldosteronin ja FGF23-pitoisuuden välillä ihmisillä voi johtua analysoitujen potilaspopulaatioiden heterogeenisyydestä, käytettyjen määritysten vaihtelevuudesta [10], aldosteronin erityksen vuorokausirytmisyydestä [11, 12], tai näiden yhdistelmä.

Steroidihormonien kvantifiointi ajoitetuissa virtsakeräyksissä mahdollistaa erittyneiden hormonimäärien herkän määrittämisen ajan myötä [13]. Perustuen hyvin karakterisoituun yksikeskusrekisteriin munuaiskiviä sairastavista potilaista, raportoimme, että tetrahydro-aldosteronin metaboliitin virtsaan erittymisnopeuden perusteella tutkittu RAS-aktiivisuus [14] liittyy itsenäisesti kiertävään FGF23:een.

Cistanche-uute

Materiaalit ja menetelmät

1. Tutkimuspopulaatio

Bernin munuaiskivirekisteri (BKSR) on yhden keskuksen havainnollinen ryhmä munuaiskivien muodostajia Bernin yliopistollisen sairaalan nefrologian ja hypertension osastolla, Bern, Sveitsi. BKSR noudattaa Helsingin julistusta ja sen on hyväksynyt Bernin kantonin eettinen komitea (hyväksyntänumero BE 95/06). BKSR:n mukaanottokriteerit ovat (i) kirjallinen tietoinen suostumus, (ii) ikä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 18 vuotta, ja (iii) vähintään yksi mennyt kivijakso. Kaikki tutkimusanalyyseihin käytetyt muuttujat varmistettiin alkuperäisten potilaskaavioiden manuaalisella tarkistuksella. Tässä tutkimuksessa otettiin mukaan BKSR-osallistujat, joilla oli virtsan steroidiprofiilit saatavilla ja joiden 24 tunnin virtsan kreatiniinieritys oli 2,5 ja 97,5 prosenttipisteen sisällä odotetusta kreatiniinin erittymisestä [15]. BKSR:n 1422 osallistujasta 681:llä oli saatavilla virtsan steroidiprofiilianalyysi. Näistä 56 BKSR-osallistujalla oli 24 tunnin virtsan kreatiniinin eritys alle 2,5:n tai yli 97,5:n prosenttipisteen [15], ja heidät jätettiin pois. Jäljellä olevista 625 BKSR-osallistujasta 14:llä ei ollut saatavilla virtsan tetrahydro-aldosteronianalyysiä ja 297:llä ei ollut FGF23-mittausta. Tässä tutkimuksessa oli mukana 314 osallistujan lopullinen näyte.

2. Tiedonkeruu ja mittaukset

Potilaita neuvottiin keräämään kaksi 24 tunnin virtsanottoa satunnaisella avohoitoruokavaliolla ja pistevirtsa ja paastoverinäyte otettiin aamulla toisen 24 tunnin virtsankeräyksen jälkeen. Plasman C-terminaalinen FGF23 mitattiin TECOmedical AG:n laboratoriossa (Sissach, Sveitsi) toisen sukupolven C-terminaalisella määrityksellä (Immutopics, San Clemente, CA, USA) plasmalla, joka alun perin jäädytettiin näytteenoton jälkeen ja säilytettiin -80 asteessa. C-terminaalinen FGF23 valittiin sen pienemmän vuorokausivaihtelun vuoksi verrattuna ehjään FGF23:een [16]. Kaikki muut virtsan ja veren parametrit analysoitiin Bernin yliopistollisen sairaalan keskuskemian laboratoriossa heti näytteenoton jälkeen, kuten on kuvattu [17]. Määritysominaisuudet FGF23:n, PTH:n, 25(OH)D:n ja 1,25(OH)2D:n mittauksille kuvattiin aiemmin [18]. Munuaiskerästen suodatusnopeus (GFR) arvioitiin käyttämällä kreatiniinipohjaista Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2009 -yhtälöä [19]. Virtsan kreatiniinin erittymistä käytettiin 24 tunnin virtsankeräysten täydellisyyden kriteerinä populaatiossa, jonka munuaistoiminta oli normaali [20, 21]. 24 tunnin kreatiniinin erittymisen prosentit 2,5 ja 97,5 laskettiin kullekin 24 tunnin virtsankeräykselle käyttämällä lineaarista regressiota [22]. 24 tunnin virtsankeräysten oletettiin olevan täydellisiä, jos 24 tunnin kokonaiskreatiniinieritys oli prosenttipisteiden 2,5 ja 97,5 sisällä ja 56 näytettä, jotka eivät kuulu kreatiniinipersentiileihin 2,5 ja 97,5, jätettiin pois. Molempien 24 tunnin virtsankeräysten keskiarvoa käytettiin 24 tunnin virtsan erittymisen laskemiseen. Fosfaatin putkimainen maksimireabsorptio glomerulussuodatusnopeuteen (TmP/GFR) laskettiin aiemmin kuvatulla tavalla [23]. Diabetes määriteltiin raportoiduksi tai hoidetuksi diabetekseksi ja/tai paastoglukemiaksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 7 mmol/l (suurempi tai yhtä suuri kuin 126,13 mg/dl). Hypertensio määriteltiin minkä tahansa määrätyn verenpainetta alentavan hoidon, keskimääräisen systolisen verenpaineen, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin 140 mmHg, tai keskimääräisen diastolisen verenpaineen perusteella, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin 90 mmHg.

Cistanche jauhe

Virtsan tetrahydro-aldosteronin kvantifiointi GC-MS:llä

Virtsan tetrahydroaldosteronin erittyminen virtsaan ug/24 h arvioitiin talon sisällä käyttäen vakiintunutta GC-MS-menetelmää, kuten aiemmin on kuvattu [13, 24, 25]. Virtsanäytteen valmistus koostui esiuutosta Sep-Pak C18 -kolonnissa talteenottostandardin medroksiprogesteronilla, mitä seurasi entsymaattinen hydrolyysi käyttäen sulfataasia ja -glukuronidaasi/aryylisulfataasia ja uuttaminen Sep-Pak C18 -patruunalla. Steroidit derivatisoitiin käyttämällä 2-prosenttista metoksiamiini-HCl:a pyridiinissä 60 asteessa 1 tunnin ajan stigmasteroli- ja 3 5 -TH-aldosteronistandardien lisäämisen jälkeen, mitä seurasi derivatisointi tri-metyylisilyyli-imidatsolilla (TMSI) 100 asteessa 16 tunnin ajan. ja geelisuodatus Lipidex 5000 -pylväässä. Näytteet kvantifioitiin käyttämällä massaspektrometristä analyysiä kaasukromatografilla 7890A, joka oli kytketty massaselektiiviseen Hewlett-Packard 5975C -detektoriin (molemmat yhtiöstä Agilent Technologies, La Jolla, Kalifornia, USA). Menetelmän laadunvalvonta varmistettiin vertaamalla terveiden vapaaehtoisten näytteiden rinnakkaismittauksia ja osallistumalla kuukausittain ulkoiseen laadunvalvontaan, kuten aiemmin on raportoitu [25].

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä R-ohjelmistoa, versiota 4.0.4 (R Project for Statistical Computing, Wien, Itävalta) [26]. Jatkuvien muuttujien jakauma tarkastettiin silmämääräisesti. C-terminaalisen FGF23:n osalta yksimuuttujaisessa lineaarisessa mallissa, jossa tetrahydroaldosteronia erittyy virtsaan, jäännökset eivät normaalisti jakautuneet arvioitaessa vanhempaa pakettia (SFig 1a–b). Siksi C-pään FGF23:lle tehtiin logaritminen muunnos parantaakseen tilastollisten mallien jäännösten normaalia jakautumista. Tilastollinen kahden näytteen vertailu saatiin käyttämällä kaksipuolista Welchin kahden näytteen t-testiä ja p-arvoja<0.05 were considered statistically significant.

Arvioidaksemme log C-terminaalisen FGF23:n ja virtsan tetrahydroaldosteronin assosiaatioita, laskemme yksimuuttumattoman lineaarisen mallin. Tätä log C-terminaalisen FGF23:n yhteyttä virtsan tetrahydroaldosteroniin analysoitiin edelleen kahdeksalla monimuuttujaisella lineaarisella mallilla, jotka mukautettiin sukupuolen, iän, painoindeksin (BMI), eGFR:n (monimuuttujamalli 1), mallin 1 parametrin ja lisäkilpirauhashormonin 25OH- mukaan. D-vitamiini ja 1,25(OH)2-D-vitamiini (monimuuttujamalli 2); mallin 1 parametrit ja 24 tunnin natriumin ja kaliumin erittyminen (monimuuttujamalli 3). Monimuuttuja lineaarista mallia 4 säädettiin mallin 1 parametrien ja seitsemän samanaikaisesti määrättyjen verenpainelääkkeiden luokkaan (silmukkadiureetit, tiatsididiureetit, kaliumia säästävät diureetit, RAS-estäjät, alfa1-salpaajat, beetasalpaajat ja kalsiumantagonistit. Neljä muuta monimuuttujamallia 1b) 4b laskettiin samalla tavalla käyttäen samoja parametrijoukkoa kuin aiemmin, paitsi että mGFR sisällytettiin eGFR:n sijasta.

Valitut regressiomallit visualisoitiin vieraillun paketin avulla näyttämään koko malli. Lisäksi vierailtua käytettiin näyttämään kategoristen alaryhmien ja jatkuvien ennustajamuuttujien vaikutukset log C-terminaalisen FGF23:n ja virtsan tetrahydroaldosteronin väliseen suhteeseen, samalla kun kaikkien muiden komuuttujien vaikutukset mallin vakiona säilytettiin [27].

Cistanche-kapselit

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että aldosteronin pääasiallinen virtsan metaboliitti, tetrahydroaldosteroni, joka on määritetty 24 tunnin virtsassa herkällä ja spesifisellä GC–MS-määrityksellä [24], liittyy positiivisesti munuaiskivien muodostajien plasman FGF23-pitoisuuksiin. Tämä yhdistys oli vahva mahdollisten hämmennysten suhteen. Analyysimme tarjoavat pitkään etsityn rakennuspalikan vahvistaa patofysiologista käsitettä, joka yhdistää sekä RAS-aktivaation että ylimäärän FGF23:ssa yhteisenä viimeisenä vaiheena sydän- ja munuaissairauksissa [1].

kirjoittaneet Imazu et ai. [2], jota mahdollisesti vääristää aldosteroniantagonistien laaja käyttö. Sitä on lisäksi tukenut sydänlihaskudosanalyysi ihmisen ruumiinavauksissa [38] ja kokeelliset tiedot jyrsijöistä [6–9]. Kaikki muut saatavilla olevat tiedot ihmisistä ovat parhaimmillaan epäsuoria vihjeitä [3–5] tai niissä käytetään hyvin rajoitettua potilasmäärää [39].

Vahvistamme Imazun et al.:n aiemman tutkimuksen. potilailla, joilla oli sydämen vajaatoiminta ja/tai varhainen munuaissairaus, joista 43 prosentille määrättiin aldosteroniantagonisteja [2]. Tuossa tutkimuksessa plasman aldosteroni liittyi positiivisesti koskemattomiin FGF23-pitoisuuksiin eGFR-arvoista riippumatta [2]. Tässä työssä tutkimme kuitenkin erilaista potilaspopulaatiota, käytimme erilaista ja paljon herkempää aldosteronin korviketta ja käytimme C-terminaalista FGF23-määritystä, joka on luotettavampi haittavaikutusten ennustamiseen kuin ehjä FGF23 [40]. Osoitamme myös löydöstemme toiminnallisen merkityksen näyttämällä negatiivisen yhteyden virtsan tetrahydroaldosteronin ja munuaisfosfaatin erittymisen välillä käyttämällä TmP/GFR:ää. Toinen nykyisen tutkimuksen vahvuus on perusteellinen arviointi verenpainetta alentavien lääkeluokkien mahdollisesta hämmentävästä vaikutuksesta RAS-aktivaation ja FGF23:n väliseen yhteyteen. Emme löytäneet todisteita siitä, että havaitut vaikutukset johtuisivat määrätyistä verenpainelääkkeistä.

Lisäksi analyysimme osoittavat virtsan metaboliitin, tetrahydro-aldosteronin, soveltuvuuden arvioimaan kliinistä kontekstia tai RAS-aktivaatioon liittyviä biomarkkereita. Tätä ovat aiemmin ehdottaneet muut ja jopa ehdotettu primaarisen hyperaldosteronismin seulontatyökaluksi [41]. Myös muiden virtsaan erittyvien steroidihormonien osalta olemme aiemmin analysoineet nykyistä munuaiskivien muodostajien potilasryhmää ja havainneet sukupuolihormonien yhteyksiä litogeenisiin tekijöihin, kuten kalsiumin, sitraattien ja oksalaattien erittymiseen [17].

Tässä tutkimuksessa on joitain rajoituksia. Tutkitun populaation osalta tämänhetkiset tulokset rajoittuvat kivenmuodostajiin. Kivenmuodostajat muodostavat jokseenkin heterogeenisen populaation, jolla on usein epäedullisia elämäntapoja ja kroonisia sairauksia, jotka altistavat kiven muodostumiselle vaihtelevilla munuaistoiminnan tasoilla.

Se, onko aldosteroniaktivaation ja plasman FGF23:n välinen yhteys munuaiskivien muodostajien lisäksi, on vielä vahvistettava, esimerkiksi terveiden vapaaehtoisten populaatioissa ja potilaissa, joilla on krooninen munuaissairaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.

Cistanche-lisä

Lisäksi jotkin muuttujat, kuten plasman reniiniaktiivisuus tai plasman aldosteroni, eivät olleet saatavilla nykyisessä tutkimuksessa. Vertailevan tutkimuksen tulokset osoittivat kuitenkin, että tetrahydroaldosteronin erittyminen virtsaan on luotettavin parametri primaarisen hyperaldosteronismin ennustamisessa [41]. Toinen rajoitus on diureetteja käyttävien potilaiden suhteellisen pieni osuus, mikä estää meitä arvioimasta turvallisesti heidän mahdollisia vaikutuksia C-terminaaliseen FGF23:een nykyisen tietojoukon ulkopuolella. Lopuksi, poikkileikkaustutkimussuunnitelman luonteen vuoksi emme pystyneet arvioimaan liialliseen FGF23- ja RAS-aktivaatioon liittyviä kliinisiä tuloksia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tietomme paljastavat vahvan yhteyden RAS-aktiivisuudella kiertävän FGF23:n kanssa munuaiskivien muodostajissa. Nämä havainnot ovat linjassa aiempien jyrsijöillä tehtyjen tutkimusten kanssa ja viittaavat fysiologiseen yhteyteen RAS-järjestelmän aktivaation ja FGF23-erityksen välillä.

Viitteet

1. de Seigneux S, Martin PY (2016) Fosfaatti ja FGF23 RAAS-estämisen renoprotektiivisessa hyödyssä. Pharmacol Res 106:87-91. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.02.015

2. Imazu M, Takahama H, Asanuma H, Funada A, Sugano Y, Ohara T, Hasegawa T, Asakura M, Kanzaki H, Anzai T, Kitakaze M (2014) Seerumin fibroblastikasvutekijän 23 patofysiologinen vaikutus potilailla, joilla on ei-kemiallinen sydän sairaus ja varhainen krooninen munuaissairaus. Am J Physiol Heart Circ Physiol 307:H1504-1511. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00331.2014

3. Akhabue E, Vu T-HT, Vaidya A, Michos ED, de Boer IH, Kestenbaum B, Allison M, Szklo M, Ouyang P, Yancy CW, Wolf M, Isakova T, Carnethon MR (2019) Fibroblastin kasvutekijä{ {3}}, sydämen vajaatoiminnan riski ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän salpaus verenpainetaudissa: MESA-tutkimus. Am J Hypertens 32:18–25. https:// doi.org/10.1093/ajh/hpy142

4. Ter Maaten JM, Voors AA, Damman K, van der Meer P, Anker SD, Cleland JG, Dickstein K, Filippatos G, van der Harst P, Hillege HL, Lang CC, Metra M, Navis G, Ng L, Ouwerkerk W, Ponikowski P, Samani NJ, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zwinderman AH, de Borst MH (2018) Fibroblastin kasvutekijä 23 liittyy profiileihin, jotka osoittavat tilavuuden ylikuormitusta, huonoa hoidon optimointia ja ennustetta potilailla, joilla on uusi ja huonontunut sydän. epäonnistuminen. Int J Cardiol 253:84-90. https://doi.org/10.1016/j. ecard.2017.10.010

5. Humalda JK, Riphagen IJ, Assa S, Hummel YM, Westerhuis R, Vervloet MG, Voors AA, Navis G, Franssen CFM, de Borst MH, NIGRAM Consortium (2016) Fibroblastien kasvutekijä 23 korreloi hemodialyysipotilaiden tilavuustilan kanssa ja hemodialyysi ei vähennä. Nephrol Dial Transplant of Publ Eur Dial Transpl Assoc-Eur Ren Assoc 31:1494–1501. https://doi.org/ 10.1093/ndt/gfv393

6. Pathare G, Anderegg M, Albano G, Lang F, Fuster DG (2018) Kohonneet FGF23-tasot hiirillä, joista puuttuu tiatsidille herkkä NaCl-yhteiskuljetusaine (NCC). Sci Rep 8:3590. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-22041-1

7. Zhang B, Umbach AT, Chen H, Yan J, Fakhri H, Fajol A, Salker MS, Spichtig D, Daryadel A, Wagner CA, Föller M, Lang F (2016) Aldosteronin FGF23:n vapautumisen lisäsääntely. Biochem Biophys Res Commun 470:384-390. https://doi.org/10.1016/j. BBC.2016.01.034

8. Andrukhova O, Slavic S, Smorodchenko A, Zeitz U, Shalhoub V, Lanske B, Pohl EE, Erben RG (2014) FGF23 säätelee munuaisten natriumin käsittelyä ja verenpainetta. EMBO Mol Med 6:744-759. https://doi.org/10.1002/emmm.201303716

9. Xiao Z, Liu J, Liu SH, Petridis L, Cai C, Cao L, Wang G, Chin AL, Cleveland JW, Ikedionwu MO, Carrick JD, Smith JC, Quarles LD (2020) Pienimolekyyliset FGF23-estäjät lisäävät seerumin fosfaattia ja parantaa Hyp-hiirten luuston poikkeavuuksia. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.08.04.236877

10. Fischer E, Reuschl S, Quinkler M, Rump LC, Hahner S, Bidlingmaier M, Reincke M, Saksan Connin rekisterin osallistujat – Else Kröner-Fresenius-Hyperaldosteronism Registry (2013) Määrityksen ominaisuudet vaikuttavat aldosteronin ja reniinin suhteeseen primaarisen aldosteronismin seulontatyökalu: saksalaisen Connin rekisterin tulokset. Horm Metab Res Horm Stofwechselforschung Horm Metab 45:526–531. https://doi.org/10.1055/ s-0033-1343448

11. Nikolaeva S, Pradervand S, Centeno G, Zavadova V, Tokonami N, Maillard M, Bonny O, Firsov D (2012) The circadian clock modulates renal sodium handling. J Am Soc Nephrol JASN 23:1019–1026. https://doi.org/10.1681/ASN.2011080842

12. Thosar SS, Rueda JF, Berman AM, Lasarev MR, Herzig MX, Clemons NA, Roberts SA, Bowles NP, Emens JS, Ellison DH, Shea SA (2019) Endogeenisen vuorokausijärjestelmän erilliset ja vuorovaikuttavat vaikutukset ja käyttäytyminen plasmassa aldosteroni ihmisissä. Am J Physiol-Regul Integr Comp Physiol 316:R157–R164. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00314.2018

13. Shackleton C (2010) Kliininen steroidimassaspektrometria: 45-vuotinen historia, joka huipentui HPLC-MS/MS:ään, josta tuli olennainen työkalu potilaan diagnosoinnissa. J Steroid Biochem Mol Biol 121:481-490. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2010.02.017

14. Kohler H, Hesse RH, Pechet MM (1964) Aldosteronin metabolia. aineenvaihduntareitti, metaboliittien eristäminen, karakterisointi ja synteesi. J Biol Chem 239:4117-4123

15. Glatz N, Chappuis A, Conen D, Erne P, Péchère-Bertschi A, Guessous I, Forni V, Gabutti L, Muggli F, Gallino A, Hayoz D, Binet I, Suter P, Paccaud F, Bochud M, Burnier M (2017) Natriumin, kaliumin ja proteiinin saannin yhteydet verenpaineeseen ja verenpaineeseen Sveitsissä. Swiss Med Wkly 147:w14411. https://doi.org/10.4414/smw.2017.14411

16. Smith ER, Cai MM, McMahon LP, Holt SG (2012) Biological variability of plasma intakt and C-terminal FGF23 mittaukset. J Clin Endocrinol Metab 97:3357-3365. https://doi.org/ 10.1210/jc.{9}}

17. Fuster DG, Morard GA, Schneider L, Mattmann C, Lüthi D, Vogt B, Dhayat NA (2020) Virtsan sukupuolisteroidihormonien yhdistäminen virtsan kalsiumin, oksalaattien ja sitraattien erittymiseen munuaiskivien muodostajissa. Nephrol Dial Transplant Of Publ Eur Dial Transpl Assoc-Eur Ren Assoc. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfaa360

18. Dhayat NA, Ackermann D, Pruijm M, Ponte B, Ehret G, Guessous I, Leichtle AB, Paccaud F, Mohaupt M, Fiedler GM, Devuyst O, Pechère-Bertschi A, Burnier M, Martin PY, Bochud M, Vogt B, Fuster DG (2016) Fibroblastikasvutekijä 23 ja mineraaliaineenvaihdunnan markkerit yksilöillä, joilla on säilynyt munuaistoiminta. Kidney Int 90:648–657. https://doi.org/10. 1016/j.kint.2016.04.024

19. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J, CKD-EPI (chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (2009) A uusi yhtälö glomerulusten suodatusnopeuden arvioimiseksi. Ann Intern Med 150:604–612. https://doi.org/10. 7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

20. Bingham SA, Cummings JH (1985) Kreatiniinintuotannon käyttö 24-tunnin virtsankeräysten täydellisyyden tarkistamiseksi. Hum Nutr Clin Nutr 39:343–353 21. Côté AM, Firoz T, Mattman A, Lam EM, von Dadelszen P, Magee LA (2008) 24-Tunnin virtsan kerääminen: kultastandardi vai historiallinen käytäntö? Onko J Obstet Gynecol 199:625.e1–6? https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.009

22. Forni Ogna V, Ogna A, Vuistiner P, Pruijm M, Ponte B, Ackermann D, Gabutti L, Vakilzadeh N, Mohaupt M, Martin PY, Guessous I, Péchère-Bertschi A, Paccaud F, Bochud M, Burnier M, Swiss Survey on Salt Group (2015) Uudet antropometriaan perustuvat ikä- ja sukupuolikohtaiset viitearvot virtsan 24-tuntikreatiniinin erittymiselle aikuisen Sveitsin väestön perusteella. BMC Med 13:40. https://doi.org/10.1186/s12916-015-0275-x

23. Dhayat NA, Lüthi D, Schneider L, Mattmann C, Vogt B, Fuster DG (2019) Munuaiskivien muodostajien erillinen fenotyyppi munuaisfosfaattivuodon kanssa. Nephrol Dial Transplant of Publ Eur Dial Transpl Assoc-Eur Ren Assoc 34:129–137. https://doi.org/10. 1093/ndt/gfy170

24. Dhayat NA, Frey AC, Frey BM, d'Uscio CH, Vogt B, Rousson V, Dick B, Flück CE (2015) Virtsan steroidien metabolomin vertailukäyrien arviointi ensimmäisen elinvuoden aikana terveillä lapsilla: jäljitys ihmisen postnataalisen steroidogeneesin monimutkaisuus. J Steroid Biochem Mol Biol 154:226-236. https://doi.org/10.1016/j. jsbmb.2015.07.024

25. Ackermann D, Groessl M, Pruijm M, Ponte B, Escher G, d'Uscio CH, Guessous I, Ehret G, Pechère-Bertschi A, Martin PY, Burnier M, Dick B, Vogt B, Bochud M, Rousson V , Dhayat NA (2019) Virtsan steroidimetabomin vertailuvälit: sukupuolen, iän, päivä- ja yöajan vaikutus ihmisen aikuisen steroidogeneesiin. PLoS ONE 14:e0214549. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0214549

26. R: Tilastollisen laskennan R-projekti. https://www.r-proje ct.org/. Käytetty 4.12.2020

27. Breheny P, Burchett W (2020) Regressiomallien visualisointi vieraillun avulla. RJ 9:56. https://doi.org/10.32614/RJ-2017-046

28. Perinpam M, Ware EB, Smith JA, Turner ST, Kardia SLR, Lieske JC (2015) Demografisten tekijöiden vaikutus munuaiskivien riskiin liittyvien tärkeimpien virtsaamistekijöiden erittymiseen. Urologia 86:690–696. https://doi. org/10.1016/j.urology.2015.07.012

29. Lavi-Moshayof V, Wasserman G, Meir T, Silver J, Naveh-Many T (2010) PTH lisää FGF23-geenin ilmentymistä ja välittää kokeellisen munuaisten vajaatoiminnan korkeita FGF23-tasoja: luun lisäkilpirauhasen palautesilmukka. Olenko J Physiol Renal Physiol 299:F882-889? https://doi.org/10.1152/ajprenal.00360.2010

30. Masuyama R, Stockmans I, Torrekens S, Van Looveren R, Maes C, Carmeliet P, Bouillon R, Carmeliet G (2006) D-vitamiinireseptori kondrosyyteissä edistää osteoklastogeneesiä ja säätelee FGF23:n tuotantoa osteoblasteissa. J Clin Invest 116:3150-3159. https://doi.org/10.1172/JCI29463

31. Humalda JK, Yeung SMH, Geleijnse JM, Gijsbers L, Riphagen IJ, Hoorn EJ, Rotmans JI, Vogt L, Navis G, Bakker SJL, de Borst MH (2020) Kaliumin tai natriumin lisäyksen vaikutukset mineraalien homeostaasiin: kontrolloitu ruokavaliointerventiotutkimus. J Clin Endocrinol Metab. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa359

32. Cogswell ME, Maalouf J, Elliott P, Loria CM, Patel S, Bowman BA (2015) Virtsan biomarkkerien käyttö natriumin saannin arvioinnissa: haasteita ja mahdollisuuksia. Annu Rev Nutr 35:349–387. https://doi. org/10.1146/annurev-nutr-071714-034322

33. van Buren M, Rabelink AJ, Bijlsma JA, Koomans HA (1993) Natriureettinen ja kaliureettinen vaste kaliumkuormitukseen: modulaatio natriumin saannilla. Nephrol Dial Transplant of Publ Eur Dial Transpl Assoc-Eur Ren Assoc 8:495-500. https://doi.org/10.1093/ ndt/8.6.495

34. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, Neher R, Von Euw J, Reichstein T (1953) Uuden kiteisen hormonin eristäminen lisämunuaisista, jolla on erityisen korkea tehokkuus mineraalien aineenvaihdunnassa. Experientia 9:333–335. https://doi.org/10.1007/BF02155834

35. Palmer LG, Frindt G (2000) Aldosteronin ja kaliumin eritys aivokuoren keräyskanavan kautta. Kidney Int 57:1324–1328. https:// doi.org/10.1046/j.{7}}.2000.00970.x

36. Schück O, Teplan V, Maly J, Franekova J, Malinska H, ​​Stollova M, Latova I, Urbanova J, Skibova J, Viklicky O (2014) CKD-EPI-kaavaan perustuvan arvioidun GFR:n ja munuaisinuliinipuhdistuman välinen suhde mahdollisilla munuaisten luovuttajilla. Clin Nephrol 82:353-357. https://doi.org/10.5414/CN108341

37. Tsuda A, Ishimura E, Uedono H, Yasumoto M, Ichii M, Nakatani S, Mori K, Uchida J, Emoto M, Nakatani T, Inaba M (2016) Arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) vertailu diabeettisilla potilailla , ei-diabeettiset potilaat ja elävät munuaisten luovuttajat. Kidney Blood Press Res 41:40-47. https://doi.org/10.1159/00036 8545

38. Leifheit-Nestler M, Kirchhof F, Nespor J, Richter B, Soetje B, Klintschar M, Heineke J, Hafner D (2018) Fibroblastin kasvutekijä 23 indusoituu aktivoidulla reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä sydämen myosyyteissä ja edistää pro-fibroottinen ylikuuluminen sydämen myosyyttien ja fibroblastien välillä. Nephrol Dial Transplant Of Publ Eur Dial Transpl Assoc-Eur Ren Assoc 33:1722–1734. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy006

39. Radlof J, Pagitz M, Andrukhova O, Oberbauer R, Burgener IA, Erben RG (2021) Aldosteroni liittyy positiivisesti verenkierrossa oleviin FGF23-tasoihin kroonisessa munuaissairaudessa neljässä lajissa ja voi suoraan ohjata FGF23:n eritystä. Front Physiol 12:649921. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.649921

40. Sharma S, Katz R, Bullen AL, Chaves PHM, de Leeuw PW, Kroon AA, Houben AJHM, Shlipak MG, Ix JH (2020) Intaktit ja C-terminaaliset FGF23-määritykset - munuaisten toimintaa, tulehdusta ja vähäistä raudan vaikutusta suhteet tuloksiin? J Clin Endocrinol Metab. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa665

41. Abdelhamid S, Blomer R, Hommel G, Haack D, Lewicka S, Fiegel P, Krumme B (2003) Virtsan tetrahydroaldosteroni primaarisen aldosteronismin seulontamenetelmänä: vertaileva tutkimus. Am J Hypertens 16:522-530. https://doi.org/10.1016/s0895-7061(03) 00858-6

Matthias B. Moor1,2 Nasser A. Dhayat1,2 Simeon Schietzel1,2 Michael Grössl1,2 Bruno Vogt1,2 Daniel G. Fuster1,2

1 Nefrologian ja hypertension osasto, Inselspital, Bernin yliopistollinen sairaala, Freiburgstrasse 15, 3010 Bern, Sveitsi

2 Biolääketieteen laitos, Bernin yliopisto, Bern, Sveitsi