Transetninen Mendelin-satunnaistustutkimus paljastaa syy-yhteydet kardiometabolisten tekijöiden ja kroonisen munuaissairauden välillä Ⅲ
Nov 27, 2023
Keskustelu
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
NAPSAUTA TÄSTÄ SAATAksesi CISTANCHE MUNUAISTOIMINTOON
17 riskitekijän kausaalisia kuvioita verrattiin kahdessa esi-isässä, ja havaitsimme T2D:n, BMI:n ja munuaiskivisen johdonmukaiset vaikutukset krooniseen sairauteen eurooppalaisilla ja itäaasialaisilla. Sitä vastoin esi-isien välillä havaittiin erottuvia kausaalisia kuvioita tutkittaessa verenpainetaudin vaikutusta CKD:hen, ja eurooppalaisilla oli vahva syy-arvio, jota ei toistettu itäaasialaisten analyysissä. Nämä havainnot osoittavat, että huolellinen harkinta on tarpeen ennen interventioiden toteuttamista CKD-riskitekijöiden varalta yhden syntyperän osallistujille perustuen toisen esi-isän todisteisiin.
Priorisoiduista riskitekijöistä verenpainetauti on yksi yleisimmistämunuaisten toiminnan heikkenemisen riskitekijöitäpotilailla, joilla on krooninen munuaistauti tai ei.47–49 Hiljattain eurooppalaisilla tehty kaksisuuntainen MR-tutkimus tukikorkeamman munuaisten toiminnan syy-vaikutuksetalhaisempaan verenpaineeseen käyttämällä eGFR-laitteita, joita ohjataan veren ureatypellä. Samassa tutkimuksessa esitettiin kuitenkin epäselvää näyttöä verenpaineen vaikutuksesta eGFR:ään.50 MR-analyysissämme löysimme todisteita positiivisista kaksisuuntaisista syy-vaikutuksista verenpainetaudin ja CKD:n välillä eurooppalaisilla.
CKD,krooninen munuaissairaus; BMI, painoindeksi; HDL, korkean tiheyden lipoproteiini; CETP, kolesteryyliesterin siirtoproteiini; Lp(a), lipoproteiini (a); CRP, C-reaktiivinen proteiini.
Näiden tutkimusten epäjohdonmukaisille MR-löydöksille on useita mahdollisia selityksiä. Yu et ai. käytti verenpaineen geneettisiä assosiaatioita, jotka säädettiin BMI:lle geneettisten assosiaatioiden kanssaeGFR ja CKDjoita ei oikaistu BMI:n mukaan heidän MR-analyysissään. Ottaen huomioon BMI:n kausaalisen roolin sekä CKD:ssä että kohonneessa verenpaineessa, vain BMI:n kontrollointi altistustiedoissa voi aiheuttaa tahatonta harhaa MR-estimaateissa, kuten aiemmin on kuvattu.51 Vaihtoehtoinen selitys on CKD-tapauksen ero. Erityisesti käytimme kliinisesti diagnosoituja CKD-tapauksia, jotka voivat tuoda lisää tilastollista tehoa ja tarjota luotettavampaa näyttöäverenpaine CKD:ssä.
Ottaen huomioon eron MR-todistuksessa eri esi-isien välillä, yhdistettynä aikaisempaan kirjallisuudesta saatuun näyttöön, on mahdollista, että kohonneella verenpaineella voi olla erilaisia vaikutuksia CKD:hen sukujuurten perusteella. Etnisiä eroja kohonneeseen verenpaineeseen ja CKD:hen on raportoitu aiemmin.52,53 Esimerkiksi kiinalaisilla, joilla on verenpainetauti, on pienempi kroonisen verenpainetaudin riski kuin eurooppalaisilla verenpainetautia sairastavilla.52 Lisäksi vuonna 2019 hypertensiivinen nefropatia oli 27 %. CKD-tapausten kokonaismäärä Yhdysvalloissa, mutta 20,8 % kaikista CKD-tapauksista kiinalaisten keskuudessa.54,55 Tarvitaan lisätutkimuksia, joilla vahvistetaan verenpaineen kausaalinen vaikutus CKD:hen eri sukujuurissa.
Lisäksi MR-analyysimme ehdottivat merkittäviä syy-vaikutuksia BMI:lle ja munuaiskivitautille CKD:ssä. Aiemmat havainnointitutkimukset ovat osoittaneet, että BMI liittyy positiivisesti kroonisen munuaistaudin alkamiseen56 ja loppuvaiheen munuaissairauteen57,58 ja negatiivisestimunuaisten toiminta.59 Painonpudotuksen vaikutus diabeettisen nefropatian riskin vähentämiseen potilailla, joilla on T2D60 ja hidastaamunuaisten toiminnan heikkeneminenon myös raportoitu.61 Lineaarisia ja epälineaarisia MR-lähestymistapoja käyttämällä havaitsimme kynnys- syy-yhteyden BMI:n ja CKD:n välillä. Lisäksi munuaistenkivitauti on yleinen ja vakava terveysongelma maailmanlaajuisesti.62–64 On yhä enemmän näyttöä siitä, että sinulla onmunuaiskiviäon CKD:n riskitekijä.62,65 Esimerkiksi ihmisillä, joilla on munuaiskiviä, on yleensä matalampi eGFR.63,66 Aiempi kohorttitutkimus ehdotti, että jopa yksittäinen munuaiskivijakso liittyi lisääntyneeseen haitallisten munuaisvaikutusten todennäköisyyteen. 67 Äskettäinen geneettinen tutkimus ehdotti myös käänteistä yhteyttä eGFR:n ja munuaiskivien muodostumisen välillä.68 Munuaiskiven ja CKD:n välistä syy-yhteyttä ei kuitenkaan ollut aiemmin tutkittu. MR-analyysimme tuki lisääntyneen munuaiskivitautiriskin kausaalista vaikutusta CKD-riskin kasvuun. Tämä on erityisen tärkeää, koska obstruktiivinen nefropatia on yksi johtavista kroonisen taudin aiheuttajista väestössä. Tarkemmin sanottuna se on Kiinan väestön kolmanneksi yleisin CKD-syy, ja sen on arvioitu esiintyvän 15,6 %:ssa CKD-tapauksista.55
Erityisestidiabeettinen munuaissairauspidetään yleisimpänä CKD-tyyppinä maailmanlaajuisesti.69 Edellinen MR-tutkimus T2D:stä CKD:ssä kiinalaisilla osallistujilla viittasi vahvaan syy-yhteyteen näiden kahden fenotyypin välillä,70 mikä oli linjassa sekä itäaasialaisten että eurooppalaisten MR-löydöstemme kanssa. Huolimatta luotettavasta todisteesta T2D:n kausaalisesta vaikutuksesta CKD:hen, lineaarinen ja epälineaarinen MR-tutkimuksemme löysi rajallisen näytön tukemaan glukoosiin ja insuliiniin liittyvien fenotyyppien kausaalisia vaikutuksia CKD:hen. Tämä on yhdenmukainen aikaisemman Euroopassa tehdyn MR-tutkimuksen tulosten kanssa.71 On myös havaittu, että glukoosia alentavien lääkkeiden käytön lisääntyessä kroonisen taudin esiintyvyys diabeetikoilla ei ole laskenut odotetusti.72 Tätä tukee mm. meta-analyysi RCT:stä, jossa havaittiin, että intensiivisellä glukoosikontrollilla on epäselvä vaikutus loppuvaiheen munuaissairauden riskin vähentämiseen.73 Nämä löydökset yhdessä MR-tuloksiemme kanssa viittaavat siihen, että glukoosista riippumattomilla reiteillä saattaa olla merkitystä suhteessa diabeteksen ja CKD:n välillä. Lisäksi on johdonmukaisesti ehdotettu, että SGLT2-estäjien (diabeteksen vastaisten lääkkeiden) hyödylliset vaikutukset munuaisten tuloksiin voivat välittyä glukoosista riippumattomien reittien kautta.74,75 Yksi mahdollinen rajoitus analyysissämme tämän havainnon yhdistämisessä on se, että Käyttämämme glukoosi-GWAS suoritettiin yleisellä populaatiolla, jonka paastoglukoositasot ovat<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), mikä ei välttämättä ole totta. Vaikka kerrostettu MR-analyysimme osoitti vähän eroa diabeettisten ja ei-diabeettisten potilaiden välillä, uskomme, että tarvitaan parempia diabeetikoista peräisin olevia geneettisiä välineitä ja hyvin suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia, jotta voidaan arvioida glukoosiriippuvaisten ja -riippumattomien mekanismien vaikutus krooniseen munuaiseen. ennaltaehkäisy.
Hyperlipidemian ja dyslipidemian on laajalti dokumentoitu liittyvän munuaissairauteen.76,77 Mutta lipidikomponenttien kausaaliset vaikutukset krooniseen munuaistautiin ovat edelleen epäselviä. Muutamat äskettäiset MR-tutkimukset ovat ehdottaneet korkeamman HDL-kolesterolin suojaavaa vaikutusta kroonisen munuaisten vajaatoimintaan eurooppalaisilla78, korkeampien triglyseridien haitallista vaikutusta krooniseen munuaistautiin kiinalaisilla79 ja lipoproteiini(a):n nimellistä alentavaa vaikutusta CKD-riskin vähentämiseen.80 Tässä. tutkimuksessa validoimmeHDL-C löydökset, vahvisti triglyseridien vaikutuksen Biobank Japanissa ja vahvisti näyttöä lipoproteiini(a)-löydöstä täysin riippumattomissa näytteissä. Sen lisäksi, että tutkimuksemme vahvisti nämä olemassa olevat havainnot, tutkimuksemme löysi myös uusia syy-seurauksia HDL-C:n apolipoproteiini-AI- ja nonapolipoproteiini-AI-ominaisuuksille kroonisen taudin riskiin Euroopassa. Lisäksi tutkimuksemme laajensi viimeaikaisten HDL-C81:n ja kolesteryyliesterin siirtoproteiinin estäjien tutkimusten tuloksia82, jotka tukevat kiertävien kolesteryyliestereiden siirtoproteiinitasojen kausaalista vaikutusta CKD:hen eurooppalaisilla. HDL-kolesterolin havaittu syy-vaikutus ja kolesteryyliesterin siirtoproteiinitasojen vaikutus CKD:hen nostaa mahdollisuuden, että HDL-C-pitoisuuden lisääminen voi tarjota mahdollisen interventiostrategian kroonisen munuaisten vajaatoiminnan ehkäisyyn. Lisäksi tutkimuksemme osoitti, että lipoproteiini(a)-tasojen kausaalinen vaikutus CKD:hen oli riippumaton apolipoproteiini(a)-koosta. Tämä havainto yhdessä aikaisempien havaintojen kanssa83–85 viittaa siihen, että lipoproteiini(a)-vähennyshoitoja, kuten Pelacarsen [tunnetaan myös nimellä IONIS-APO(a)-LRx], voidaan vähentää kroonisen sairauden riskiä.{13} } Kaiken kaikkiaan löydöksemme ovat korostaneet useiden lipidien hallintastrategioiden mahdollisuuksia vähentää kroonisen taudin riskiä.
Vahvuudet ja rajoitukset
Tutkimuksessamme on joitain vahvuuksia verrattuna aikaisempiin tutkimuksiin tässä ympäristössä. Käytimme kliinisesti diagnosoitua CKD:tä (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 CKD:n määrittämisen sijaan) kahdessa eurooppalaisessa (UK Biobank ja HUNT) ja kahdessa Itä-Aasiassa (China Kadoorie Biobank ja Japan-Kidney Biobank/ToMMo) tutkimuksessa. Näihin neljään tutkimukseen osallistui osallistujia, joilla oli epänormaalit virtsan proteiinitasot, mutta normaali eGFR CKD-tapauksina. Tämä lisäsi CKD-määritelmän vahvuutta. Vahvistamalla MR-löydökset kattavasti kuudessa CKD-tutkimuksessa paransimme suuresti myös CKD:n riskitekijöistä johdetun kausaalikartan luotettavuutta.
Tutkimuksemme sisältää myös joitain mahdollisia rajoituksia. Ensinnäkin käytimme ICD 10 -koodia CKD-tapausten määrittämiseen kolmessa kuudesta tutkimuksesta. Tällaiset valintakriteerit sulkivat pois diagnosoimattomat tapaukset ja avohoidossa tehdyt diagnoosit. Kun otetaan huomioon CKD:n alhainen tietoisuus sairaudesta,87,88 tällainen tulosten virheellinen luokittelu voi heikentää tutkimuksemme tehoa. Kuitenkin kompromissina tällainen lähestymistapa sulki tapausryhmästä pois myös ei-CKD-näytteet (esim. osallistujat, joilla oli yksi eGFR-mittaus<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Johtopäätökset
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 itäaasialaista alkuperää olevaa henkilöä, olemme osoittaneet, että kahdeksan riskitekijää ovat luotettavasti syy-seurausaaltoja CKD:lle eurooppalaisilla ja kolme näistä on myös syy-yhteyttä itäaasialaisilla. Nämä riskitekijät liittyvät pääasiassa kardiometaboliseen terveyteen, mikä tukee yhteistä syy-yhteyttä kardiometabolisen terveyden ja munuaisten toiminnan välillä. Verenpainetaudin ja CKD:n välinen erilainen syy-seurauskuvio eurooppalaisilla verrattuna Itä-Aasialaisiin viittaa siihen, että verenpaineella voi olla esi-ispesifinen rooli kroonisen taudin etiologiassa. Loppujen lopuksi löydöillämme voi olla merkittäviä kliinisiä seurauksia primaarisen ehkäisyn tiedottamisen kannalta "riskiryhmissä" oleville henkilöille, joilla on normaali munuaisten toiminta, mikä puolestaan voi auttaa vähentämään CKD-taakkaa maailmanlaajuisesti.
Tietojen saatavuus
Valittujen riskitekijöiden geneettiset assosiaatiotiedot ovat saatavilla lisätaulukoissa (saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa). GWAS-yhteenvetotilastot kohteelleCKD ja eGFRUK Biobank- ja CKDGen-tiedoilla tuotetut tiedot ovat saatavilla MRC-IEU OpenGWAS -tietokannasta (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) ja CKDGenin verkkosivustolta (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/). ), vastaavasti. HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank ja Japan-Kidney-Biobank/ToMMo GWAS-tulokset ovat saatavilla pyynnöstä tietojen haltijoilta. Tämän artikkelin taustalla olevat raaka China Kadoorie Biobank -tiedot ovat saatavilla lähettämällä muodollinen tietopyyntö osoitteeseen ckbaccess@ndph.ox. ac.uk noudattaen laitoksen tiedonsaantikäytäntöjä. Tapahtuman alustavat tuomiotiedot eivät ole julkisesti saatavilla. Tämän artikkelin taustalla olevat tiedot jaetaan kohtuullisesta pyynnöstä vastaavalle kirjoittajalle.
Tekijän panokset
JZ on takaaja; JZ, YMZ ja HR suorittivat lineaarisen MR-analyysin; JZ ja HR suorittivat epälineaarisen MR:n SF:n, QY:n ja SB:n tuella; JZ, HR ja LFT suorittivat GWAS:n UK Biobankissa ja HUNT-tutkimuksen; YS, MY ja NK suorittivat GWAS:n jokaisessa kohortissa ja suorittivat GWAS-meta-analyysin Japan-Kidney-Biobank/ToMMo-tutkimuksessa; MA, MK, KM, YK ja YO suorittivat GWAS:n Biobank Japanissa; CQY ja JCL suorittivat GWAS:n Kiinan Kadoorie Biobankissa; JZ, YMZ ja BE suorittivat CKD-riskitekijöiden systemaattisen katsauksen; REW suoritti tupakoinnin ja CKD:n herkkyysanalyysit; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW ja BOA toimittivat keskeiset tiedot ja tukivat MR-analyysejä; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY ja BOA arvostelivat paperin ja antoivat tärkeitä kommentteja; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ ja TRG kirjoittivat käsikirjoituksen; JZ, YMZ, HZ ja TRG suunnittelivat ja suunnittelivat tutkimuksen ja valvoivat kaikkia analyyseja.
Viitteet
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Krooninen munuaissairaus ja sen komplikaatiot. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Krooninen munuaissairaus. Lancet 2017; 389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et ai. Krooninen munuaissairaus ja loppuvaiheen munuaissairauden riski verrattuna kuolemaan. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD:n kroonisen munuaistaudin yhteistyö. Kroonisen munuaissairauden globaali, alueellinen ja kansallinen taakka, 1990-2017: systemaattinen analyysi Global Burden of Disease -tutkimukselle 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendelin satunnaistustutkimusten lukeminen: opas, sanasto ja tarkistuslista kliinikoille. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. "Mendelin satunnaistaminen": voiko geneettinen epidemiologia auttaa ymmärtämään sairauksien ympäristötekijöitä? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et ai. Viimeaikainen kehitys Mendelin satunnaistustutkimuksissa. Curr Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et ai.; VA Million Veteran -ohjelma. Luettelo munuaisten toimintaan liittyvistä geneettisistä lokuksista miljoonan yksilön analyyseistä. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et ai. Yhdistyneen kuningaskunnan biopankki: avoimen pääsyn resurssi monien monimutkaisten keski- ja vanhusten sairauksien syiden tunnistamiseen. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et ai. Nord-Trøndelag Health Study 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:
Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950
Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
