Tutkimuksen edistyminen perinteisten kiinalaisten yrttiuutteiden tutkimuksessa, jotka säätelevät ferroptoosia ja parantavat siten Alzheimerin taudin oireita

Abstrakti: Alzheimerin tauti (AD)on yleinen hermostoa rappeuttava sairaus vanhuksilla. Sen tyypillinen kliininen ilmentymä on etenevä muistin heikkeneminen. Ferroptosis, joka on noussut uudeksi tutkimussuunnaksi AD:n biologisessa mekanismissa viime vuosina, tutkii pääasiassa raudasiippuvaista ohjelmoitua solukuolemaa. Suuri määrä todisteita on osoittanut, että AD liittyy läheisesti aivojen ferroptoosiin. Tarkka mekanismi ferroptoosin roolista AD:ssa on kuitenkin edelleen epäselvä. Yksi suosituimmista tutkimustuloksista osoittaa, että AD voi johtua raudan aineenvaihduntahäiriöistä, lipidiperoksidaatiosta ja aminohappojen aineenvaihdunnasta, mikä vaikuttaa rauta-ionien laskeutumiseen aivoihin. Tähän mennessä on tutkittu perusteellisesti perinteisten kiinalaisten yrttien tehokkaita kemiallisia komponentteja AD-lääkkeinä, kuten Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos jne. Nämä perinteiset kiinalaiset yrtit ovat osoittaneet merkittäviä vaikutuksia AD-hoidon hoidossa. ferroptoosiin kohdistuva. Tässä yhteydessä tämä katsaus käsittelee systemaattisesti raudan aineenvaihduntaa aivoissa ja ferroptoosin ominaisuuksia ja keskittyy ferroptoosin metaboliseen säätelymekanismiin. Samaan aikaan tässä katsauksessa käsitellään myös ferroptoosin ja AD:n välistä yhteyttä. Lisäksi siinä luetellaan perinteisten kiinalaisten yrttien tehokkaat koostumukset, jotka voivat parantaa AD:taestävät ferroptoosia, jotta voimme tarjota viitetietoa roptoosi-inhibiittoreiden kehittämistä ja tutkimusta varten tulevaisuudessa.

Avainsanat: Alzheimerin tauti;Perinteiset kiinalaiset huumeet;Ferroptoosi;Vaikutusmekanismi;Tarkistus

LAATU LAADUT CISTANCHE HERBA FORALZHEIMERIN TAUTI (AD)HOITO

Alzheimerin tauti (AD)on yleinen hermostoa rappeuttava sairaus vanhuksilla, jonka tyypillinen kliininen ilmentymä on etenevä muistin heikkeneminen. Vuonna 1906 saksalainen tutkija Alois Alzheimer raportoi ensimmäisen kerran tapauksesta iäkkäästä naispotilaasta, jolla oli krooninen etenevä dementia. Kuoleman jälkeen ruumiinavaus paljasti aivojen patologisia muutoksia, kuten aivojen surkastumista, neurofibrillaarisia vyyhtiä (NFT) ja seniiliplakkeja (SP) [1]. Viimeisimmän epidemiologisen tutkimuksen mukaan Kiinassa on noin 15,07 miljoonaa yli 60-vuotiasta dementiapotilasta, joista 9,83 miljoonaa AD-potilasta [2]. On arvioitu, että vuoteen 2050 mennessä dementian maailmanlaajuinen esiintyvyys kasvaa kaksinkertaiseksi [3]. AD:n kaksi pääpatologista ominaisuutta ovat solunulkoinen SP, joka keskittyy amyloidiproteiiniin (A) ja solunsisäiset NFT:t, jotka koostuvat voimakkaasti fosforyloidusta mikrotubulussidonnaisesta proteiinista (Tau). Koska AD:n tarkasta syystä ja spesifisestä etenemismekanismista ei ole selvää johtopäätöstä, useimmat kliiniset tutkimukset keskittyvät A- ja Tau-proteiineihin, mutta nykyiset tutkimustulokset eivät ole ihanteellisia. Siksi on tarpeen tutkia edelleen uusia suuntia AD:n mahdollisen mekanismin täysin selvittämiseksi.

Raudan kerääntyminenvoi laukaistaferroptoosi, vasta löydettyraudasta riippuvainen ohjelmoitu solukuolema, joka eroaa morfologisesti, biokemiallisesti ja geneettisesti apoptoosista, erilaisista nekroosimuodoista ja autofagiasta. Se ilmenee pääasiassa vähentyneenä solutilavuuden ja lisääntyneen mitokondrioiden kalvotiheyden vuoksi, joista puuttuu nekroosille ja apoptoosille tyypilliset ominaisuudet [4]. Aiheeseen liittyvät kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkäaikainen suuriannoksinen raudan altistuminen voi häiritä raudan homeostaasia ja jakautumista, lisätä oksidatiivista stressiä, pahentaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja DNA:n oksidatiivisia vaurioita sekä indusoida hermosolujen menetystä, mikä lisää AD:n riskiä [5]. Lisäksi joissakin tutkimuksissa on havaittu, että ferroptoosiin liittyvät proteiinit ilmentyvät enemmän AD-hiirten aivotursokudoksessa [6], kuten glutationiperoksidaasi 4 (GPX4), liuenneen aineen kantajaperheen 7 jäsen 11 (SLC7A11), asetyyli-CoA-syntetaasi pitkä. -ketjuperhe 4 (ACSL4) ja fosfatidyylietanoliamiinia sitova proteiini 1 (PEBP1). Yllä olevat todisteet osoittavat jossain määrin, että ferroptoosi on osallisena AD:n patogeneesissä. Viime vuosina on myös vähitellen kehittynyt neuroprotektiivisia lääkkeitä, jotka kohdistuvat ferroptoosireittiin säätelemään AD:tä, erityisesti perinteisen kiinalaisen lääketieteen luonnollisten vaikuttavien ainesosien tutkimus AD:n ferroptoosin säätelyssä. Tässä artikkelissa tarkastellaan AD:n ferroptoosimekanismin ja ferroptoosia säätelevien luonnollisten perinteisen kiinalaisen lääketieteen ainesosien tutkimuksen edistymistä auttaakseen tulevaa ferroptoosiprosessiin kohdistuvaa lääketutkimusta ja -kehitystä.

LAATU LAADUT CISTANCHE HERBA FORALZHEIMERIN TAUTI (AD)HOITO

1 Kirjallisuuden hakustrategia

PubMed- ja CNKI-tietokannoista haettiin tietokoneella ja hakuajaksi asetettiin tammikuusta 2018 kesäkuuhun 2024. Kiinalaiset hakutermit sisälsivät "raudan homeostaasi", "ferroptoosi", "raudan aineenvaihdunta", "raudan ylikuormitus" ja "Alzheimerin tauti". ", ja englanninkieliset hakutermit sisälsivät "raudan homeostaasi", "raudan kuolema", "raudan aineenvaihdunta", "raudan ylikuormitus" ja "Alzheimerin tauti".

Sisällytyskriteerit: Kirjallisuus, jossa käsitellään raudan homeostaasin, ferroptoosin, raudan aineenvaihdunnan, raudan liikakuormituksen jne. ja Alzheimerin taudin välistä suhdetta ja vaikutusmekanismia. Poissulkemiskriteerit: Kirjallisuutta, joka ei liity tämän artikkelin aiheeseen, ei ole julkaistu ja alkuperäinen teksti ei ole saatavilla.

2 Rauta ja sen aineenvaihdunta aivosoluissa

Aivojen runsain siirtymämetalli on rauta, jota esiintyy laajalti erilaisissa soluprosesseissa［7］, kuten mitokondrioiden toiminnassa, hermosolujen myelinaatiossa sekä välittäjäaineiden synteesissä ja aineenvaihdunnassa. Siksi raudan aineenvaihduntaa on säädeltävä tiukasti. Sekä raudanpuute että ylikuormitus voivat aiheuttaa aivojen toimintahäiriöitä [8]. Esimerkiksi imeväisten ja pienten lasten aivojen raudanpuute voi johtaa kehitysvammaisuuteen ja psykomotorisiin häiriöihin. Jos rautaa kertyy liikaa ikääntyviin aivoihin, se liittyy läheisesti useiden hermostoa rappeuttavien sairauksien, mukaan lukien AD, esiintymiseen. Raudan homeostaasi solutasolla ei riipu vain raudan absorptioproteiinien (influx) fysiologisesta ilmentymisestä kalvolla, vaan myös raudan vapautumisproteiinien (efflux) fysiologisesta ilmentymisestä kalvolla. Useat aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että veri-serebrospinaalinesteen (BBB) ​​endoteelisolut ovat aivojen raudan imeytymisen säätelykohtia. Aivojen raudan imeytyminen sisältää transferriini/transferriinireseptorin (Tf/TfR1), ferritiinin raskaan ketjun (FTH1), laktoferriini-laktoferriinireseptorin (Lf/LfR) ja erittävän p97-glykosyylifosfatidyyli-inositolin (GPI) ankkuroituneen p97:n (sP97/GPI- P97) reitit [9].

TfR1:n ja kaksiarvoisen metalli-ionien kuljettaja 1:n (DMT1) läsnäolo neuronien, oligodendrosyyttien, mikroglioiden ja astrosyyttien kalvoilla osoittaa niiden kyvyn ottaa vastaan ​​transferriiniin sitoutunutta rautaa (Tf-Fe) tai ei-transferriiniin sitoutunutta rautaa (NTBI) TfR1/DMT1- tai DMT1-reittien kautta, mitä seuraa ferroportiini 1 (Fpn1)/seruloplasmiini (CP) ja/tai Fpn1/hepariini (Heph) -reittien välittämä raudan vapautuminen [10]. Raudan säätelyhäiriö on tärkeä prosessi AD:ssa, ja ferroptoosi on nouseva mekanismi, joka yhdistää aivojen raudan säätelyhäiriön hermosolujen kuolemaan.

3 Ferroptoosi ja sen metabolinen mekanismi

3.1 Ferroptoosi

Ferroptoosi on säädelty solukuolematila, joka on raudasta riippuvainen ja jota ohjaa lipidiperoksidaatio. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että AD-potilaiden aivokudoksessa on usein patologisia muutoksia, jotka ovat yhdenmukaisia ​​ferroptoosin kanssa [11]. Samaan aikaan kohonnutta ferritiiniä ja rautaa voidaan havaita AD-potilaiden aivokudoksessa [12]. Lisäksi raudan kokonaistaso kuolemanjälkeisissä ihmisen aivokudosnäytteissä korreloi positiivisesti kognitiivisen heikkenemisen nopeuteen AD-diagnoosin jälkeen [13]. Nämä todistavat täysin, että ferroptoosin ja AD:n välillä on läheinen yhteys. Ferroptoosin tyypillisiä ominaisuuksia ovat spesifiset muutokset solun morfologiassa (mitokondrioiden kondensaatio, kristallien katoaminen, lisääntynyt kaksoiskalvotiheys), raudasiippuvainen reaktiivisten happilajien (ROS) ja lipidiperoksidien aggregaatio, glutationin (GSH) menetys, GPX4:n inaktivoituminen , ja ainutlaatuinen joukko säätelygeenejä [14].

3.2 Ferroptoosin metabolinen mekanismi

Koska ferroptoosin metabolinen säätelymekanismi on suhteellisen monimutkainen kotimaassa ja ulkomailla ja monet näkökohdat ovat vielä epäselviä, seuraavassa kuvataan pääasiassa ferroptoosin mahdollista osallistumista AD-prosessiin kolmesta näkökulmasta: raudan aineenvaihduntahäiriö, lipidiperoksidaatio ja aminohappojen aineenvaihdunta. .

3.2.1 Rautaaineenvaihduntahäiriö: Raudan homeostaasin ylläpitäminen edellyttää raudan aineenvaihdunnan normaalia toimintaa, mukaan lukien raudan otto, varastointi, hyötykäyttö ja erittyminen. Raudan säätelyhäiriö on yksi ferroptoosin tunnusmerkeistä. Aiheeseen liittyvät tutkimukset ovat osoittaneet, että raudan ylikuormitus voi suoraan indusoida ferroptoosia in vivo ja in vitro patologisten prosessien aikana [15]. Ferritiinin hajoamisen lisääminen tai ferritiinin ilmentymisen estäminen lisää solunsisäistä rautavarastoa (LIP) ja lisää solujen herkkyyttä ferroptoosille. Esimerkiksi hepsidiinin ja ferroportiinin ilmentymistasot ovat merkittävästi alentuneet AD-aivojen hippokampuksessa [16]. Lisäksi Nedd4-perheen vuorovaikutteisen proteiinin 1 (Ndfip1) alhainen ilmentyminen voi olla osallisena AD:n patogeneesissä vähentämällä DMT1:n hajoamista ja lisäämällä raudan kertymistä [17]. Ydintekijä E{10}} liittyvä tekijä 2 (NRF2) säätelee solujen herkkyyttä ferroptoosille estämällä transferriinireseptorin 1 ilmentymistä, mikä vaikuttaa raudan aineenvaihduntaan [18]. Tutkimus osoitti, että rauta voi edistää AD:n etenemistä indusoimalla mikrogliaferroptoosia ja hermosolujen kuolemaa [19]. Raudan aggregaatiota ei välitä ainoastaan ​​Tau-fosforylaatio, vaan myös raudan siirtyminen kaksiarvoisen ja kolmiarvoisen tilan välillä. Hyperfosforyloitu Tau aggregoituu kolmiarvoisten rauta-ionien kanssa muodostaen liukenemattomia aineita, mikä johtaa NFT:iden muodostumiseen AD-aivoissa [20]. Lisäksi raudan aineenvaihdunnan häiriintyminen johtaa solunsisäisen epästabiilin raudan epänormaaliin lisääntymiseen, mikä sitten laukaisee Fenton-reaktion ja Haber-Weiss-reaktion, tuottaa vapaita radikaaleja ja aktivoi ferroptoosia [21]. Lyhyesti sanottuna lisääntynyt raudan imeytyminen tai vähentynyt raudan varastointi vaikuttaa solujen herkkyyteen ferroptoosille. 3.2.2 Lipidiperoksidaatio: Suurien lipidiperoksidimäärien kerääntyminen tappavalle tasolle on toinen ferroptoosin ominaisuus. Lipidiperoksidaatiometaboliitit osoittavat samanaikaista paikkaa amyloidiplakkien kanssa ja korreloivat voimakkaasti AD:n etenemisen kanssa [22].

AD-patologiassa on havaittu lipidi-ROS:n kertymistä ja alentunutta aivokuoren GSH-pitoisuutta [23]. Lipidiperoksidin kertyminen on ferroptoosin ydin. Lipidimetabolomiikka osoittaa, että monityydyttymättömät rasvahapot, kuten arakidonihappo (AA) ja adreenihappo (AdA), ferroptoosiprosessissa ovat herkimpiä lipidejä hapetusreaktioille ja niitä säätelee helposti kolme syntaasia: ACSL4, lysofosfatidyylitransferaasi 3 ja (LPCAT3) lipoksigenaasi (LOX). Lipidiperoksidaatiossa arakidonihappo-CoA ja adrenoyyli-CoA katalysoituvat, ja lopuksi AA/AdA-PE-OOH muodostuu LOX:n katalyysin alaisena tai hajoamalla muodostuu myrkyllisiä sivutuotteita, kuten 4-hydroksi. -2-nonenaali (4-HNE) tai malondialdehydi (MDA). Jatkuva hapetusreaktio aiheuttaa peruuttamattomia vaurioita solukalvon ja plasmakalvon rakenteeseen ja toimintaan, mikä johtaa huokosten muodostumiseen solukalvolle ja käynnistää sitten hermosolujen ferroptoosin aiheuttaen vaurioita hermostolle [17]. Kokeet ovat osoittaneet, että edellä mainittujen kolmen syntaasin poistaminen tai estäminen voi estää ferroptoosin esiintymisen ja kehittymisen [24-26].

3.2.3 Aminohappoaineenvaihdunta: Aminohappometabolialla on tärkeä rooli ferroptoosissa. Kaksi avaintekijää, jotka vaikuttavat ferroptoosiin, ovat kystiini/glutamaattiantiportteri (järjestelmä Xc-) ja GPX4. Liuenneen aineen kuljettajaperhe SLC7A11 on järjestelmän Xc- välttämätön komponentti.

GPX4 on tärkeä kohde ferroptoosin laukaisemiseksi ja ydinentsyymi antioksidantti-GSH-järjestelmässä [27]. Solujen GSH:n ehtyminen ja GPX4:n inaktivoituminen välittävät LPO:ta ja osallistuvat ferroptoosiin ja voivat toimia ferroptoosin keskeisenä säätelijänä [28]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hippokampuksen ja etukuoren GSH-tasosta voi tulla biomarkkeri AD:n ennustamisessa [13]. Lisäksi vastaavissa kokeissa on havaittu, että ferroptoosin avaintekijöiden GPX4:n ja SLC7A11:n ilmentyminen AD-rotissa väheni ja TfR-taso nousi, mikä parani Fer-1-hoidon jälkeen [29], mikä viittaa että normaalien GSH-tasojen ja GPX4-toiminnan ylläpitäminen soluissa voi estää ferroptoosin esiintymisen. Ferroptoosia voivat aiheuttaa tietyt pienet molekyylit, mukaan lukien Erastin ja RSL3, erityisesti RSL3, jotka voivat suoraan estää GPX4:n aktiivisuutta, kun taas Erastin vähentää epäsuorasti GSH:n ja GPX4:n biosynteesiä estämällä järjestelmää Xc- [17]. Olipa kyseessä GPX4:n epäsuora tai suora esto, se johtaa riittämättömään kykyyn puhdistaa lipidiperoksideja, lipidiperoksidien kerääntymiseen soluihin ja indusoi ferroptoosia.