Maksun kaltainen reseptorivaste hepatiitti B -virusinfektioon ja TLR-agonistien mahdollisuudet immunomodulaattoreina kroonisen hepatiitti B:n hoidossa: Yleiskatsaus osa 1

Abstrakti:

Krooninen hepatiitti B -virus (HBV) on edelleen suuri maailmanlaajuinen terveysongelma. Sairauden immunopatologia, erityisesti HBV:n ja isännän synnynnäisen immuniteetin välinen vuorovaikutus, on huonosti ymmärretty. Lisäksi epäjohdonmukainen kirjallisuus HBV:stä ja isännän synnynnäisestä immuniteetista on johtanut kiistoihin. Viime aikoina on kuitenkin lisääntynyt sellaisten tutkimusten määrä, jotka ovat osoittaneet yhteyden synnynnäisten immuunivasteiden, mukaan lukien Toll-like reseptorit (TLR:t) ja kroonisen HBV-infektion välillä.

TLR:t ovat keskeisiä aistivia molekyylejä, jotka havaitsevat patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita ja säätelevät tulehdusta edistävien ja anti-inflammatoristen sytokiinien induktiota, mikä muodostaa adaptiivisen immuniteetin. TLR-vasteen suppressiota on raportoitu potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B (CHB), sekä muissa malleissa, mukaan lukien räkät, mikä viittaa TLR-vasteen yhteyteen HBV:n kroonisuudessa. Lisäksi TLR-agonistien on raportoitu parantavan isännän luontaista immuunivastetta HBV-infektiota vastaan, mikä korostaa näiden agonistien potentiaalia immunomodulaattoreina CHB-hoidon tehostamiseksi. Tässä tutkimuksessa keskustelemme nykyisestä ymmärryksestä isännän synnynnäisistä immuunivasteista HBV-infektion aikana, keskittyen erityisesti TLR-vasteeseen ja TLR-agonisteihin immunomodulaattoreina.

Krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio voi vaikuttaa immuunijärjestelmään. HBV-infektio heikentää immuunijärjestelmän vastetta virukselle, mikä johtaa krooniseen infektioon.

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B, immuniteetti on heikentynyt. Tämä johtuu viruksen hyökkäyksestä immuunisoluja vastaan ​​ja infektion aiheuttamasta tulehdusvasteesta. Potilaan immuunijärjestelmä ei ehkä pysty reagoimaan tehokkaasti virukseen, jolloin virus pysyy elimistössä.

Hoidon kannalta immuunivastetta muuttavat aineet voivat vahvistaa potilaiden immuniteettia ja auttaa heitä poistamaan viruksen. Nämä lääkkeet voivat kuitenkin myös aiheuttaa yliaktiivisen immuunijärjestelmän, mikä voi johtaa autoimmuunisairauksiin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kroonisen HBV-infektion ja immuniteetin välillä on monimutkainen vuorovaikutus. Terapeuttiset strategiat viruksen replikaation hidastamiseksi ja immuniteetin parantamiseksi tulisi yhdistää yksilölliseen hoitoon parhaan terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche parantaa merkittävästi vastustuskykyä. Lihatuhka sisältää erilaisia ​​biologisesti aktiivisia komponentteja, kuten polysakkarideja, kaksi sientä, Huang Li jne. Nämä ainesosat voivat stimuloida lihaa. Erilaiset immuunijärjestelmän solut lisäävät immuunitoimintaansa.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

Avainsanat:

hepatiitti B -virus; krooninen; infektio; maksun kaltainen reseptori; TLR-agonistit.

1. Esittely

Hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, joka aiheuttaa kroonista hepatiittia, maksakirroosia ja hepatosellulaarista syöpää (HCC), on edelleen suuri maailmanlaajuinen terveysongelma, vaikka HBV:tä vastaan ​​on saatavilla tehokas ehkäisevä rokote [1,2]. Tuoreen arvion mukaan 296 miljoonaa ihmistä sairastui krooniseen HBV-infektioon vuonna 2019 ja 1,5 miljoonaa uutta infektiota vuodessa [3]. Nykyiseen hoitoon kuuluu pegyloitujen alfa-interferoni (Peg-IFN-) ja ydin (t)ide-analogien (NA:iden) antaminen, mukaan lukien kolme nukleosidianalogia (lamivudiini, entekaviiri ja telbivudiini) ja kolme nukleotidianalogia (adefoviiri, tenofoviiridisoproksiili ja tenofoviirialafenamidi). Nämä lääkkeet voivat kuitenkin vain tukahduttaa HBV:n replikaation; ne eivät pysty eliminoimaan HBV-infektiota, lähinnä kovalenttisesti suljetun pyöreän DNA:n (cccDNA) ja/tai hepatosyyttien integroituneen HBV-DNA:n pysyvän luonteen vuoksi [4].

HBV on vaipallinen, pyöreä ja osittain kaksijuosteinen rentoutunut sirkulaarinen DNA (cDNA) -virus [5]. HBV kuuluu Hepadnaviridae-heimoon, joka sisältää noin 3,2 kb:n genomin, jossa on neljä päällekkäistä avointa lukukehystä ja joka koodaa seitsemää proteiinia, mukaan lukien polymeraasi, ydin, esiydin, kolme vaippa-/pintaproteiinia (suuri, keskikokoinen ja pieni) ja X-proteiini [6–8]. Vaippa- ja ydinproteiinit ovat rakenneproteiineja, kun taas X ja polymeraasi ovat ei-rakenneproteiineja [8]. Natriumtaurokolaattia yhdessä kuljettavan polypeptidin (NTCP) on osoitettu olevan HBV:n sisääntuloreseptori [9], ja vuorovaikutus on isäntäspesifistä [10]. Viruksen ja isännän immuunijärjestelmän välillä tapahtuu monimutkainen tapahtumasarja, joka määrää infektion lopputuloksen [11].

Samoin HBV-infektion lopputulos riippuu suurelta osin virus-isäntävuorovaikutuksista, joissa 95 prosentilla immuunikykyisistä aikuisista infektio poistuu, mutta yli 90 prosentilla tartunnan saaneista vastasyntyneistä tämä epäonnistuu ja he saavat kroonisen infektion [12,13 ]. Krooninen HBV-infektio havaitaan hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) jatkuvalla ilmentymisellä vähintään 6 kuukauden ajan alkuperäisen infektion jälkeen. HBV-isäntävuorovaikutuksista, erityisesti synnynnäisistä immuunivasteista, on ristiriitaisia ​​tietoja. Esimerkiksi luontaisen immuunivasteen puute, mukaan lukien interferonien (IFN) ja IFN-stimuloitujen geenien (ISG:t) induktio, akuuteilla HBV-tartunnan saaneilla simpansseilla [14] HBV-infektion metsätukkamalli [15] ja potilailla, joilla on HBV-infektio [14]. 16] korostaa HBV:tä varkain viruksena. Äskettäinen tutkimus osoitti, että HBV on edelleen näkymätön hahmontunnistusreseptoreille (PRR) [17], mikä saattaa johtua HBV-proteiinien kyvystä estää tai kiertää isännän luontaista immuunijärjestelmää [18–22]. Erityisesti aiemmassa tutkimuksessamme havaitsimme interferonin säätelytekijän 7:n (IRF-7) ja ISG15:n merkittävän suppression, eikä IFN-tuotannon lisääntymistä 1- tai 3-päivänä. infektion jälkeinen pätkämalli [23], mikä viittasi synnynnäisen immuunivasteen estoon infektion varhaisessa vaiheessa tässä mallissa.

Kuitenkin isännän alkuperäisen tartunnan tarkkaa ajankohtaa on yleensä vaikea tunnistaa, mikä vaikeuttaa HBV-infektion varhaisten vaiheiden karakterisointia. Lisäksi erot synnynnäisessä immuunivasteessa, jotka voivat johtua eroista HBV-genotyypissä, infektiotilassa tai isännän genetiikassa, ovat suurelta osin määrittelemättömiä. Siitä huolimatta useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että PRR:t, mukaan lukien Toll-like reseptorit (TLR) havaitsevat HBV:n [24,25]. Synnynnäisellä immuunivasteella on tärkeä rooli immuunipuolustuksen ensimmäisenä linjana monia virusinfektioita vastaan ​​[26]. TLR:t, retinoiinihapolla indusoitavissa olevat geeni I:n (RIG-I) kaltaiset reseptorit (RLR), nukleotideja sitovan oligomerisaatiodomeenin (NOD) kaltaiset reseptorit (NLR) ja C-tyypin lektiinireseptorit näyttelevät olennaista roolia tunkeutuvien patogeenien havaitsemisessa. , mukaan lukien virukset, ja synnynnäisen immuunivasteen käynnistäminen. Tämä johtaa IFN:ien ja sytokiinien synteesiin useiden erilaisten signalointireittien kautta, mikä rajoittaa infektiota ja edistää adaptiivisia immuunivasteita [27,28].

Vaikka adaptiivisen immuniteetin rooli HBV-infektion hallinnassa on hyvin dokumentoitu, synnynnäisen immuniteetin roolia tässä suhteessa ei ole vielä laajalti tutkittu [18]. Lisäksi HBV-spesifisten immuunivasteiden [29] taustalla olevia mekanismeja on vielä tutkimatta, mikä saattaa pohjustaa uusien strategioiden kehittämistä kroonisen HBV-infektion hoitoon. TLR:t ovat evoluutionaalisesti konservoituneita synnynnäisen immuniteetin avainmolekyylejä, jotka osallistuvat tunkeutuvien mikro-organismien varhaiseen havaitsemiseen havaitsemalla patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita (PAMP) [30–32]. TLR:t ovat tyypin I transmembraaniproteiineja, jotka sisältävät kolme domeenia: solunulkoisen leusiinipitoisen toistodomeenin, joka tunnistaa spesifiset PAMP:t, yhden transmembraanidomeenin ja solunsisäisen Toll-interleukiini 1 -reseptoridomeenin, jota tarvitaan alavirran signaalitransduktioon [33,34]. TLR-signalointi osallistuu sekä pro- että anti-inflammatoristen sytokiinien säätelyyn ja yhdistää varhaisen synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin [35]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet TLR-välitteisen signaloinnin yhteyden antiviraalisiin mekanismeihin ja HBV:n replikaation suppressioon [36,37] sekä TLR-vasteen suppressioon HBV:n pysyvyyteen [38].

Siksi TLR-agonistien synnynnäisen immuunivasteen aktivaatiolla voi olla merkittävä rooli kroonisen HBV-infektion lopputuloksen muokkaamisessa. Lisäksi TLR:t ovat tärkeitä laukaisevia molekyylejä koulutetun immuniteetin aktivoinnissa, ja niitä voidaan käyttää rokotteen adjuvantteina [39–42]. Aiemmassa tutkimuksessa raportoitiin HBV-tartunnan saaneiden äitien vastasyntyneiden vastasyntyneiden harjoitellun immuniteetin ilmiö [43]. Siten TLR-agonistien käyttöä HBV-spesifisinä hoitoaineina/rokotteina voitaisiin tutkia immuunivasteen tehostamiseksi kroonisia infektioita vastaan. Tässä tutkimuksessa olemme keskustelleet nykyisestä ymmärryksestämme HBV-isäntävuorovaikutuksista keskittymällä TLR-HBV-vuorovaikutuksiin kroonisten infektioiden aikana ihmis- ja eläinmalleissa. Lisäksi olemme käsitelleet TLR-agonistien immunomodulatorisia mahdollisuuksia isännän synnynnäisten immuunivasteiden parantamiseksi kroonisen HBV-infektion aikana.

2. TLR-vaste HBV-infektioon

Vaikka synnynnäistä immuunivastetta HBV-infektion varhaisessa vaiheessa pidetään merkityksettömänä, yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että HBV-infektio moduloi synnynnäisiä immuunivasteita, mukaan lukien TLR-vastetta [38]. HBV:llä on rajoitettu isäntäalue, ja se tartuttaa luonnollisesti ihmisiä ja simpansseja ja jossain määrin räskäisiä [44–46], mikä myös rajoittaa HBV-infektion varhaista immuunivastetutkimusta. Aiemmassa tutkimuksessa Isogawa et ai. raportoi IFN-/:n induktion HBV-siirtogeenisten hiirten maksassa 24 tunnin sisällä yksittäisestä TLR3-, 4-, 5-, 7- ja 9-agonistien suonensisäisestä injektiosta, mikä esti HBV:n replikaatiota [37], mikä viittaa HBV:n vastaiseen rooliin. nämä TLR:t. TLR-välitteinen HBV-replikaation kontrollointi TLR-agonisteja käyttämällä on myös osoitettu hiirien ei-parenkymaalisissa maksasoluissa [47].

Merkittävästi alhainen TLR-transkriptien, mukaan lukien TLR1, 2, 4 ja 6, ilmentyminen havaittiin perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC), jotka oli saatu potilailta, joilla oli krooninen hepatiitti B (CHB). Solut osoittivat myös heikentynyttä sytokiinivastetta TLR2- ja TLR4-agonisteilla stimulaation jälkeen, mikä korreloi potilaiden plasman HBsAg-tason kanssa [48], mikä viittaa mahdolliseen vuorovaikutukseen HBsAg:n ja TLR-signaloinnin välillä. Toinen tutkimus osoitti, että kroonista HBV-infektiota sairastavilta lapsilta saatujen PBMC-solujen TLR2-, TLR3- ja TLR9-ligandeilla stimuloinnin jälkeen IL{10}}-, CCL3- ja CXCL10-tuotanto lisääntyi [49], mikä viittaa TLR-välitteisen tulehdusvasteen induktio.

Kuitenkin TLR2:n, TLR3:n ja TLR4:n ligandeilla stimuloitaessa CHB:tä sairastavien lasten PBMC:t osoittivat merkittävästi alhaisempaa IFN-tuotantoa kuin terveiden lasten lapsilla [49], mikä viittaa heikentyneeseen IFN-vasteeseen. Merkittävästi vähentynyt TLR-signalointimolekyylien, mukaan lukien IRAK4, TRAF3 ja IRF7, ilmentyminen CHB-potilaiden PBMC:issä verrattuna terveiden kontrollien ilmenemiseen [50], mikä viittaa heikentyneeseen immuunivasteeseen kroonisessa HBV-infektiossa. TLR3-geenin geneettisten variaatioiden havaittiin vaikuttavan HBV-infektion lopputulokseen [51,52], mikä korostaa TLR3:n osallistumista. Sekä TLR7-mRNA:n että proteiinin vähentynyt ilmentyminen havaittiin CHB-potilailta saaduissa PBMC:issä verrattuna terveisiin kontrolleihin; kuitenkin vähentynyt TLR9-mRNA-ekspressio, mutta kohonnut TLR9-proteiinitaso havaittiin CHB-potilailla, mikä korreloi heidän seerumin HBV-DNA:n kanssa, mikä viittaa mahdolliseen yhteyteen TLR9-proteiinin ilmentymisen ja HBV-replikaation välillä [53]. Toisessa tutkimuksessa sekä TLR9-mRNA:n että proteiinin ilmentymisen havaittiin vähentyneen CHB-potilaiden PBMC:issä [54], mikä korostaa TLR9:n yhteyttä HBV-infektioon.

Edellisessä tutkimuksessa raportoitu CHB-potilaiden pDC:iden vähentynyt IFN-tuotanto oli vasteena loksoribiinille, TLR7:n ligandille, ja CpG ODN:lle, TLR9:n ligandille [55]. Lisäksi useat tutkimukset ovat raportoineet käänteisen korrelaation pDC:iden lukumäärän ja TLR9:n ilmentymisen välillä pDC:issä seerumin HBV-kuorman kanssa [55,56], mikä viittaa TLR9:n antiviraaliseen rooliin HBV-infektiossa. Edellinen tutkimus raportoi TLR9--indusoidun IFN-tuotannon suppressiosta plasmasytoidisten DC:iden avulla, jotka on saatu HBeAg-positiivisista CHB-potilaista [57]. Lisäksi tuore tutkimus osoitti pDC:iden ja TLR9:n ennustavan arvon HBeAg-positiivisilla CHB-potilailla; IFN-hoidon jälkeen veren dendriittisoluantigeenin 2 (BDCA-2) pDC-välitteinen ilmentyminen ja immunoglobuliinin kaltaisen transkriptin 7 (ILT7) ja TLR9-mRNA:n ilmentyminen lisääntyivät merkittävästi vasteryhmässä verrattuna ei-vastaavien ryhmä [58].

Kuten CHB:tä sairastavilla potilailla, CHB:n puutukkamallin transkriptominen analyysi paljasti myös rajoitetun intrahepaattisen tyypin I IFN-vasteen [59]. Kroonisen hepatiitin metsätukkamallissa TLR:n ilmentymisen suppressiivinen suuntaus raportoitiin maksasoluissa verrattuna terveisiin eläimiin, mikä viittaa luontaisen immuunivasteen heikkenemiseen kroonisessa infektiossa [60]. Äskettäinen tutkimus kuitenkin osoitti TLR2:n roolin HBV-infektion ratkaisemisessa hepatiittimallissa [61]. Aiemmassa tutkimuksessamme havaitsimme IFN-vasteen merkittävän suppression 31 viikkoa tartunnan jälkeen räkämallissa [62], mikä saattoi vaikuttaa kroonisuuteen.

Lisäksi TLR3:a ei indusoitu ja TLR9 tukahdutettiin [62]. Erityisesti aikaisempi tutkimus raportoi myös TLR9:n vähentyneestä ilmentymisestä perifeerisessä CD14:ssä sekä monosyyteissä, jotka kerättiin potilailta, joilla on CHB [63]. Vaikka mekanismia ei tunneta, aikaisemmassa tutkimuksessa raportoitiin, että pegyloituun IFN:ään reagoineet ja ETV-hoitoa saaneet osoittivat TLR9:n ilmentymisen palautumista, mikä viittaa TLR9:n rooliin HBV:n estämisessä [63]. Samalla tavalla aikaisempi tutkimus osoitti TLR3:n ilmentymisen vähenemisen PBMC:issä ja CHB-potilaiden maksasoluissa terveisiin verrokkeihin verrattuna, mikä palautettiin IFN-hoidolla, mikä viittaa TLR3:n rooliin HBV:n estämisessä [64]. TLR2 ja 4 voivat estää HBV:n replikaatiota IFN:stä riippumattomalla tavalla aktivoimalla MAPK- ja PI-3 K/Akt-reittejä maksasoluissa [36]. Erityisesti äskettäinen tutkimus osoitti HBV:n havaitsemisen ja anti-HBV-immuunivasteen induktion TLR2-signaloinnin kautta infektion jälkeen primaarisissa ihmisen hepatosyyteissä (PHH) [25], joka on varmennettu HBV-infektion in vitro -malli [65]. TLR2:n suppressoitunutta ilmentymistä on havaittu kroonisissa HBV-infektioissa [66,67], ja TNF- ja IL{25}}-tuotannon ilmentyminen on vähentynyt merkittävästi [66].

Lisäksi tuore tutkimus osoitti TLR2:n yhteyden T-auttaja 17 (Th17) -soluvasteen säätelyssä HBV-infektiossa [68]. HBV-hiirimallia käyttämällä muut viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet TLR-signaloinnin roolin HBV-spesifisten CD8- ja T-soluvasteiden tehostamisessa, jotka hallitsevat infektiota [25,69]. Toinen tutkimus raportoi TLR7:n vähentyneestä ilmentymisestä HBV:tä replikoivissa HepG2.2.15-soluissa ja maksan biopsianäytteissä potilailta, joilla on CHB; käänteinen suhde HBV DNA -kuormituksen ja TLR7:n ilmentymisen välillä koepalanäytteissä havaittiin [70], mikä korosti TLR7:n antiviraalista roolia HBV-infektiossa, mikä vahvistettiin edelleen TLR7-agonistin R837:n toimesta HBV:n replikaation suppressiosta HepG2.2.15-soluissa [70]. 70]. HBV-siirtogeenisissä hiirissä tyydyttyneiden rasvahappojen (SFA:t), mahdolliset TLR4:n ligandit, osoitettiin kiihdyttävän TLR4-signalointia, mikä esti HBV:n replikaatiota CHB-infektiossa alkoholittomassa rasvamaksasairaudessa [71], mikä viittaa TLR4:n antiviraaliseen rooliin. HBV-infektio. Synnynnäisen immuunivasteen rooli HBV:n replikaation estämisessä on osoitettu myös HBV:n hydrodynaamisessa hiirimallissa, jossa indusoitiin vatsaontelonsisäinen STING-agonistin, 5,6-dimetyyliksantenoni-4-etikkahapon (DMXAA) siirrostus. tyypin I IFN:t, jotka vähensivät HBV DNA:n replikaation välituotteita hiiren maksassa [72].

HBV-replikaatiota tukevissa hiiren maksasoluissa STINGin aktivointi joko cGAMP- tai STING-agonistilla vähensi merkittävästi viruksen DNA:ta STING- ja Januskinaasiriippuvaisella tavalla [73]. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että synnynnäisellä immuniteetilla on merkittävä rooli HBV:n replikaation estämisessä; mekanismien tutkiminen vaatii kuitenkin lisätutkimuksia. TLR:ien vuorovaikutus HBV-infektion eri malleissa on esitetty kuvassa 1 (kuva 1A–F), mikä viittaa TLR-vasteen ratkaisevaan rooliin HBV-infektion estämisessä. Tässä suhteessa olemme myös osoittaneet TLR:ien yhteyden muihin molekyyleihin, mukaan lukien IRAK4, TRAF3 ja IRF7, IL-6, CCL3 ja CXCL10 [36,49,74] induktiossa (kuva 1G). Siksi TLR-vasteiden oikea ymmärtäminen HBV-infektiossa on ratkaisevan tärkeää onnistuneiden terapeuttisten tai ennaltaehkäisevien interventioiden kannalta. Myös TLR-agonistien, erityisesti TLR7:n, 8:n ja 9:n agonistien potentiaalia tutkitaan useissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka vaikuttavat lupaavilta immunomodulaattoreilta isännän immuunivasteen tehostamiseksi [74], käsitellään tutkimuksen myöhemmässä osassa.

Kuva 1. Yleiskatsaus TLR-vasteeseen HBV-infektion eri malleissa. (A) TLR:ien ja sen sovitinkomponenttien tukahduttaminen potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio. (B) TLR:ien palauttaminen ja anti-HBV-vaste potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio Peg-IFN- tai ETV-hoidon jälkeen. (C) TLR-vasteiden induktio käyttämällä TLR-agonisteja ja HBV-replikaation esto HBV-siirtogeenisissä hiirissä. (D) HBV:n esto TLR2:lla ja alavirran signalointikomponenteilla HBV-infektoituneissa ihmisen primaarisissa hepatosyyteissä (PHH). (E) TLR2:n ja TLR3:n anti-HBV-vaste TLR1/2- ja TLR3-agonistien käytön jälkeen HBV-infektoituneessa PHH:ssa. (F) TLR9-ilmentymisen ja alavirran sytokiinin tukahduttaminen kroonisen HBV-infektion aikana puukärpäsmallissa. (G) Sarjakuva, jossa esitetään TLR:ien suhde muihin signalointimolekyyleihin, mukaan lukien IRAK4, TRAF3 ja IRF7, IL-6, TNF-, CCL3 ja CXCL10:n induktiossa. Kun TLR:t aktivoidaan vastaavilla TLR-ligandeilla, adapterimolekyylit Kuva 1.

Yleiskatsaus TLR-vasteeseen HBV-infektion eri malleissa. (A) TLR:ien ja sen sovitinkomponenttien tukahduttaminen potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio. (B) TLR:ien palauttaminen ja anti-HBV-vaste potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio Peg-IFN- tai ETV-hoidon jälkeen. (C) TLR-vasteiden induktio käyttämällä TLR-agonisteja ja HBV-replikaation esto HBV-siirtogeenisissä hiirissä. (D) HBV:n esto TLR2:lla ja alavirran signalointikomponenteilla HBV-infektoituneissa ihmisen primaarisissa hepatosyyteissä (PHH). (E) TLR2:n ja TLR3:n anti-HBV-vaste TLR1/2- ja TLR3-agonistien käytön jälkeen HBV-infektoituneessa PHH:ssa. (F) TLR9-ilmentymisen ja alavirran sytokiinin tukahduttaminen kroonisen HBV-infektion aikana puukärpäsmallissa. (G) Sarjakuva, jossa esitetään TLR:ien suhde muihin signalointimolekyyleihin, mukaan lukien IRAK4, TRAF3 ja IRF7, IL-6, TNF-, CCL3 ja CXCL10:n induktiossa. Kun TLR:t aktivoidaan vastaavilla TLR-ligandeilla, adapterimolekyylit rekrytoidaan ja alavirran signalointireittien kautta aktivoituvat ja tuotetaan proinflammatorisia sytokiineja, kemokiineja, IFN:itä ja ISG:itä.

For more information:1950477648nn@gmail.com