Kolme tapausta Nivolumab Plus Ipilimumab -hoidosta hemodialyysipotilailla, joilla on metastasoitunut munuaissyöpä
Apr 10, 2023
Abstrakti.
Taustaa: Vaikka CheckMate 214 -tutkimus vahvisti nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidon tehokkuuden pitkälle edenneessä tai metastaattisessa munuaissolukarsinoomassa (mRCC), sen turvallisuutta ja tehoa hemodialyysipotilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), ei ole vielä tutkittu. Tapausraportti: Kaikki potilaat olivat miehiä ja heille tehtiin mRCC-hoito osittaisella nefrektomialla tai nefrektomialla. Heillä oli ESRD ja he olivat hemodialyysissä. Tapauksissa 1 ja 2 ilmeni imusolmukkeiden ja keuhkojen etäpesäkkeitä ensimmäisen leikkauksen jälkeen, ja ne saivat nivolumabi-ipilimumabihoitoa.
Tapauksessa 1 oli 3. asteen lisämunuaisten vajaatoiminta neljän hoitojakson jälkeen, joka saatiin hallintaan steroideilla. Tapauksessa 2 ei esiintynyt haittavaikutuksia. Molemmat olivat hyvin hallinnassa täydellisellä (CR) tai osittaisella vasteella (PR). Tapaus 3 uusiutui paikallisesti nefrektomian jälkeen ja sai yhdistelmähoitoa. Asteen 3 lisämunuaisten vajaatoimintaa ilmeni kolmen hoitojakson jälkeen, eikä kasvaimen koko muuttunut merkittävästi. Johtopäätös: Nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoito voi tehokkaasti hoitaa hemodialyysihoitoa saavia mRCC-potilaita, joilla on ESRD.
Metastaattisen munuaissolukarsinooman (mRCC) hoito muuttui merkittävästi immuunitarkistuspisteestäjien (ICI) saapuessa. Potilaille, jotka on luokiteltu kansainvälisen metastaattisten RCC Database Consortiumin (IMDC) (1) mukaan keskitasoiseksi tai heikoksi riskiksi, nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoito tarjoaa merkittävästi korkeamman kokonaiseloonjäämisasteen kuin sunitinibi, kuten CheckMate 214 -tutkimuksessa (2) osoitettiin. . Tästä kliinisestä tutkimuksesta suljettiin kuitenkin pois hemodialyysihoitoa saaneet potilaat, joilla oli ESRD. RCC:n ilmaantuvuus hemodialyysipotilailla on suurempi kuin muussa väestössä (3). Lisäksi mRCC:tä sairastavia potilaita kohdataan yleisemmin todellisessa kliinisessä käytännössä. Hemodialyysihoitoa saaville mRCC-potilaille ei kuitenkaan ole olemassa vakiintuneita hoitostrategioita.
Tässä raportoimme havainnoista kolmelta mRCC-potilaalta, jotka saavat hemodialyysihoitoa ja joita hoidettiin nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidolla.
Munuaissairauden edetessä seuraavat oireet voivat ilmaantua. Pahoinvointi ja oksentelu, lihaskrampit, ruokahaluttomuus, jalkojen ja nilkkojen turvotus, kuiva iho, kutina, hengenahdistus, unettomuus, liiallinen tai liian vähäinen virtsaaminen. Nämä oireet ilmaantuvat yleensä myöhemmässä vaiheessa, vaikka niitä voi esiintyä myös muissa sairauksissa. Tutkimuksessamme havaitsimme, että Cistanche voi hoitaa kroonista munuaistautia. Cistanche sisältää erilaisia vaikuttavia aineita, kuten atraktylidiä, lyciumia, adenosiinia, adeniinia, deoksiadenosiinia jne. Nämä ainesosat voivat säädellä immuunijärjestelmän toimintaa, antioksidantteja, anti-inflammatorisia ja muita vaikutuksia saavuttaakseen kroonisen munuaissairauden hoitovaikutuksen .
Tapausraportti
Kolmen potilaan ominaisuudet ja hoitotulokset on esitetty taulukossa I.
Tapaus 1. 70--vuotiaalla miehellä diagnosoitiin oikean munuaisen kasvain vatsan ultraäänitutkimuksessa ja hänet lähetettiin sairaalaan lisäarviointia varten. Hänellä oli vaiheen 4 krooninen munuaissairaus (CKD), joka johtui munuaisten skleroosista. Tehostettu tietokonetomografia (CT) paljasti epäilyttävän RCC:n, jonka halkaisija oli 55 mm, joka sijaitsee oikean munuaisen ylänapassa. Hänelle oli tehty robottiavusteinen osittainen nefrektomia elokuussa 2018. Patologiset löydökset paljastivat selkeän solun RCC:n, pT1b:n ja negatiivisen leikkausmarginaalin. Syyskuussa 2019 tehty seuranta-TT osoitti etäpesäkkeitä selän ihossa ja sen jälkeen tehtiin etäpesäkkeiden poisto. Patologinen diagnoosi oli metastaattinen RCC. Paraaorttisen imusolmukkeen (LN) etäpesäke havaittiin joulukuussa 2019 ja keuhkojen etäpesäke havaittiin helmikuussa 2020. Hänen munuaistoimintansa huononi, ja hemodialyysi aloitettiin huhtikuussa 2020.
Laajentuneiden LN:n ja keuhkojen etäpesäkkeiden vuoksi häntä hoidettiin nivolumabilla (240 mg) plus ipilimumabihoidolla (1 mg/kg) 3 viikon välein IMDC:n keskiriskin mRCC:n vuoksi toukokuussa 2020. Neljän nivolumabi-ipilimumabi-hoitojakson jälkeen LN (kuva) 1A) ja keuhkovauriot osoittivat CR:ää.
Myöhemmin Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.{1}} mukaan ilmeni asteen 3 lisämunuaisen keskushermoston vajaatoiminta, joka on immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE). Lisämunuaisten vajaatoimintaa hallittiin oraalisilla steroideilla. Häntä hoidettiin nivolumabilla (480 mg) 4 viikon välein. Hän kärsi toistuvasti lisämunuaisten vajaatoiminnasta virtsatietulehduksen vuoksi. Siksi nivolumabihoito lopetettiin. Sairaus pysyy kuitenkin hallinnassa, ja hänen CR-statuksensa on säilynyt seitsemän kuukauden ajan nivolumabin lopettamisen jälkeen.
Tapaus 2. 63--vuotias mies lähetettiin sairaalaan kahdenvälisten munuaiskasvainten takia, jotka diagnosoitiin säännöllisellä tehostetulla TT:llä. Hänelle oli tehty hemodialyysi ESRD:n vuoksi kroonisen munuaiskerästulehduksen vuoksi vuodesta 1994. Vasemmanpuoleinen laparoskooppinen nefrektomia tehtiin huhtikuussa 2011 ja oikeanpuoleinen nefrektomia kesäkuussa 2011. Patologiset löydökset osoittivat papillaarista RCC:tä (pT1a) vasemmassa ja kirkkaassa solussa. pT1a) oikealla; molemmat leikkausmarginaalit olivat negatiiviset.
Leikkauksen jälkeen potilas lopetti sairaalakäynnit. Syyskuussa 2020 hän vieraili sairaalassamme keuhko- ja LN-etäpesäkkeillä, jotka diagnosoitiin TT:llä ylläpitodialyysissäiraalassa. Häntä hoidettiin nivolumabilla (240 mg) ja ipilimumabilla (1 mg/kg) joka kolmas viikko IMDC:n keskiriskin mRCC:n vuoksi. Keuhko- ja LN-metastaasien koko pieneni (PR) ilman haittatapahtumia (kuvio 1B). Neljän yhdistelmähoitojakson jälkeen nivolumabihoito aloitettiin 4 viikon välein. Tähän mennessä hän on saanut viisi nivolumabihoitoa. Hänen kasvaimen kasvunsa pysyy hallinnassa PR-statuksen avulla, eikä haittatapahtumia ole havaittu ennen tämän raportin kirjoittamista.
Tapaus 3. 40--vuotias mies oli ollut hemodialyysissä loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) vuoksi, jonka etiologia ei ollut tiedossa, vuodesta 2008 lähtien. Hänelle oli tehty laparoskooppinen nefrektomia vasemman munuaisen kystisen kasvaimen vuoksi toisessa sairaalassa vuonna 2018, ja munuaiskysta repeytyi leikkauksen aikana. Patologinen diagnoosi oli selväsoluinen RCC (pT1a), ja leikkausmarginaali oli negatiivinen. Joulukuussa 2019 tehty seuranta-CT paljasti pehmytkudosmassat vasemmassa retroperitoneaalisessa tilassa.
Nämä kasvaimet suurenivat tammikuuhun 2021 mennessä, ja hänet lähetettiin sairaalaan hoitoon. Hän aloitti nivolumabilla (240 mg) ja ipilimumabilla (1 mg/kg) 3 viikon välein IMDC:n keskiriskin mRCC:n vuoksi. Kolmen yhdistelmähoitojakson jälkeen hänet otettiin päivystykseen korkean kuumeen ja väsymyksen vuoksi. Lisätutkimuksessa todettiin 3. asteen keskushermoston vajaatoiminta ja potilas sai steroidihoitoa. Paikallisesti toistuvien kasvainten koko ei muuttunut merkittävästi, mikä viittaa stabiiliin sairauteen (SD). Lisämunuaisten vajaatoiminnan hallinnan jälkeen steroideilla aloitimme nivolumabimonoterapian (480 mg/4 viikkoa). Häntä hoidettiin kolmella nivolumabikurssilla, ja hän on saavuttanut SD-tilan ilman muita haittavaikutuksia.
Keskustelu
CheckMate 214 -tutkimus vuonna 2018 osoitti ensilinjan nivolumabi–ipilimumabi-yhdistelmähoidon tehokkuuden edenneen tai metastaattisen kirkkaan solun RCC:n hoidossa. Yhdistelmähoidosta voi olla apua myös epäpuhtaiden solujen RCC:ssä (4), jopa sydämen etäpesäkkeissä (5). Sitä vastoin papillaarisen RCC:n yhdistelmähoidossa oli korkea progressiivisen sairauden (PD) määrä ja huonompi etenemisvapaa eloonjääminen kuin kirkkaiden solujen RCC:ssä (6). Molemmissa tutkimuksissa ei kuitenkaan otettu hemodialyysipotilaita. Siksi hemodialyysihoitoa saaville mRCC-potilaille, joilla on ESRD, ei ole vakiintunutta hoitostrategiaa.
On olemassa useita tapausraportteja ESRD-potilaista, joilla on mRCC, joita on hoidettu ICI:illä. 68-Vuotiaalla miehellä, jolla oli mRCC:tä ja joka oli saanut hemodialyysihoitoa 20 vuoden ajan, kerrottiin olevan hallinnassa oleva sairaus nivolumabin pitkäaikaisen käytön seurauksena ilman immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia (irAE) sen jälkeen, kun sunitinibia pidettiin tehottomana (7). Toisessa tapauksessa 77-vuotiaan miehen, jolla oli mRCC ja joka oli hemodialyysissä, käytettiin nivolumabia neljännen linjan hoitona. Hän kärsi hengitysvajauksesta kaksi viikkoa nivolumabin aloittamisen jälkeen ja tarvitsi intubaatiota. Hänen tapauksensa pidettiin kasvaimen pseudoprogressiona, ja hänen tilansa parani antibiooteilla ja diureesilla, mikä mahdollisti ekstuboinnin 2 päivän kuluttua. Kahdeksan kuukautta nivolumabihoidon aloittamisen jälkeen potilaan syöpä saavutti PR-statuksen (8). Cavalcante et ai. raportoi kahdesta hemodialyysipotilaasta, joilla oli metastaattinen melanooma, joita hoidettiin ipilimumabilla (9).
Vaikka asteen 1 kutina ilmaantui, ipilimumabihoito auttoi saavuttamaan PR-statuksen ensimmäisessä tapauksessa ja toisessa tapauksessa saavutti CR-statuksen asteen 3 bullous pemfigoidilla. Sanottiin, että irAE:t liittyivät mRCC:llä hoidettujen ICI:iden potilaiden ennusteeseen. Lisäksi potilailla, joilla oli irAE, oli merkittävästi pidempi käyttöjärjestelmä ja etenemisvapaa eloonjääminen kuin niillä, joilla ei ollut (10).
Meidän tapauksessamme kasvain oli hyvin hallinnassa jokaisessa potilaassa, jolla oli joko CR-, PR- tai SD-tila. Koska tapauksemme olivat kirkkaita solu- tai papillaarisia RCC:itä, yhdistelmähoidon tehokkuus potilailla, joilla oli hankinnainen kystinen sairaus, joka liittyy myös hemodialyysipotilailla, oli epäselvä. Lisäksi meidän on otettava huomioon, että paikkaspesifiset vasteet nivolumabille voivat vaihdella sen mukaan, missä elimessä on metastasoitunut (11).
Kuitenkin haittatapahtumien osalta kaksi kolmesta potilaasta kärsi asteen 3 lisämunuaisen keskushermoston vajaatoiminnasta, joka oli hallittavissa steroidihoidolla. Ensimmäisellä potilaalla lisämunuaisen vajaatoiminta uusiutui infektioiden vuoksi.
Kirjallisuuden systemaattisessa tarkastelussa havaittiin, että yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla oli suurempi lisämunuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus kuin niillä, jotka saivat ICI-monoterapiaa (12-14). Tässä katsauksessa ei kuitenkaan käsitelty hemodialyysipotilaiden tapauksia. Useiden potilaiden, joilla on ipilimumabin aiheuttama lisämunuaisen keskushermoston vajaatoiminta, on kerrottu jatkavan steroidihoitoa jatkuvan lisämunuaisen keskushermoston vajaatoiminnan vuoksi (15). Potilailla, joilla on ESRD, voi olla suurempi infektioiden ilmaantuvuus kuin muulla väestöllä hankitun immuunipuutoksen vuoksi (16), ja steroidit voivat lisätä infektioiden riskiä entisestään (17). Nämä havainnot huomioon ottaen hemodialyysipotilailla on huomattava infektioriski steroideja käyttäessään.
Tapauslöydöstemme perusteella infektioiden uskottiin aiheuttaneen suhteellista lisämunuaisten vajaatoimintaa, kuten ensimmäisessä tapauksessamme. Hemodialyysihoitoa saavilla ja yhdistelmähoitoa saavilla potilailla infektiot tai mikä tahansa stressi voi aiheuttaa suhteellista lisämunuaisten vajaatoimintaa. Hemodialyysipotilaiden AE:n vertailu on kuitenkin edelleen haastavaa tapausraporttien rajallisen määrän vuoksi.
Hemodialyysipotilaita, jotka saavat steroideja irAE:n vuoksi, on seurattava huolellisesti. Nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoito mRCC-potilaille, joilla on ESRD, voi auttaa hallitsemaan tautia tehokkaasti.
Johtopäätös
Raportoimme kolmesta hemodialyysihoitoa saaneesta mRCC-potilaasta, joita hoidettiin nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidolla. Katsomme, että irAE:n varhainen havaitseminen ja asianmukainen hoito on ratkaisevan tärkeää erityisesti hemodialyysipotilailla, joita hoidetaan yhdistelmähoidolla. Nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoitoa voidaan pitää tehokkaana myös hemodialyysipotilailla, joilla on mRCC.
Eturistiriidat
Kaikilla tekijöillä ei ole eturistiriitoja kerrottavana tästä tutkimuksesta.
Kirjoittajien panokset
YK kirjoitti tämän käsikirjoituksen ja toimitti taulukon ja kuvan. YK, KY, JI, TK, HI, KT ja TT hoitivat potilaita ja antoivat yhdistelmähoitoa. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.
Viitteet
1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI ja Choueiri TK: Ulkoinen validointi ja vertailu muiden kansainvälisen metastaattisen munuaissolukarsinoomatietokantakonsortion mallien kanssa: populaatiopohjainen tutkimus. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.
2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B ja CheckMate 214 -tutkijat: Nivolumabi plus ipilimumabi vs. sunitinibi edenneessä munuaissolukarsinoomassa. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.
3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K ja Tsuzuki T: Hankittu kystiseen sairauteen liittyvä munuaissyöpä on yleisin alatyyppi pitkäkestoisissa Termidialyysipotilaat: Keskuspatologian tulokset vuoden 2016 WHO:n luokituksen mukaan monilaitostutkimuksessa. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.
4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ ja Rini BI: Ipilimumabin ja nivolumabin kliininen aktiivisuus potilailla, joilla on etäpesäkkeinen ei-kirkassoluinen munuaissyöpä. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012
5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K ja Oyama M: Nivolumabin ja ipilimumabin tehokkuus potilaalla, jolla on munuaissolusyöpä ja samanaikaisesti sydämen etäpesäke: tapausraportti. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932
6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H ja Tanabe K: Nivolumabin ja ipilimumabin vaatimaton teho potilailla, joilla on papillaarinen munuaissolusyöpä. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229
7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M ja Uemura H: Nivolumabin pidempi hallinta metastasoituneilla munuaissyöpäpotilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus dialyysihoidossa. Tapaustiedote Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768
8 Carlo MI ja Feldman DR: Vaste nivolumabille potilaalla, jolla on metastaattinen kirkassoluinen munuaissyöpä ja loppuvaiheen munuaissairaus dialyysihoidossa. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040
9 Cavalcante L, Amin A ja Lutzky J: Ipilimumabi oli turvallinen ja tehokas kahdella potilaalla, joilla oli metastaattinen melanooma ja loppuvaiheen munuaissairaus. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389
10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O ja Finek J: Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset ja niiden potilaiden tulokset, joita on hoidettu immuunitarkistuspisteen estäjillä. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063
11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E ja Nakamura M: Paikkaspesifinen vaste nivolumabille munuaissolukarsinoomassa. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913
12 Brahmer JR, Lacchetti C ja Thompson JA: Immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien hallinta potilailla, joita hoidetaan immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoidolla: American Society of Clinical Oncology kliinisen käytännön ohjeiden yhteenveto. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005
13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S ja Burotto M: Primaarinen lisämunuaisen vajaatoiminta immuunitarkistuspisteen estäjähoidon aikana: Tapausraportit ja kirjallisuuskatsaus. Tapaustiedote Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652
14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R ja Torino F: Immuunitarkistuspisteen estäjien aiheuttamat endokriiniset sivuvaikutukset. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075
15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A ja Lochnan H: Immune checkpoint inhibiittorihoitoon liittyvä hypophysitis. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469
16 Sarnak MJ ja Jaber BL: Sepsiksen aiheuttama kuolleisuus potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus verrattuna yleiseen väestöön. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x
17 Youssef J, Novosad SA ja Winthrop KL: Kortikosteroidien käytön infektioriski ja turvallisuus. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004
YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 ja TOSHIO TAKAGI 1.
1 Urologian osasto, Tokion naisten lääketieteellinen yliopistosairaala, Tokio, Japani; 2Urologian laitos, Tokion naisten lääketieteellisen yliopiston lääkintäkeskus East, Tokio, Japani.
For more information:1950477648nn@gmail.com