Isoflavonien terapeuttinen potentiaali painottaen daidzeiinia

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

1 Pharmaceutical Care Department, National Guard-Health Affairs, Riyadh, Saudi-Arabia
2 Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Chile
4 Center of Molecular Biology and Pharmacogenetics, Scientific and Technological Bioresource Nucleus, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Ympäristöbiotekniikan laitos, Lodzin teknillinen yliopisto, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Puola
6 Amrit Campus, Tribhuvan University, Kathmandu, Nepal
7 Itäisen lääketieteen ja kirurgian osasto, lääketieteellisten tieteiden osasto, GC University Faisalabad, Pakistan
8 Institute of Health Management, Dow University of Health Sciences, Karachi, Pakistan
9 Ravitsemus- ja dietetiikan laitos, farmasian tiedekunta ja terveellisten elämäntapojen keskus, Concepciónin yliopisto, 4070386 Concepción, Chile
10 Translational Research In Aging and Longevity (TRIAL Group), Baleaarien terveystutkimuslaitos (IdISBA), 07122 Palma, Espanja
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 0712, Spain21, Palm2a, Spain21 Luonnontieteellinen tiedekunta, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Turkki
13Mehiläishoidon kehittämissovellus- ja tutkimuskeskus, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Turkki
14 Lääketieteellinen tiedekunta, Porton yliopisto, Alameda Professori Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugali
15 Terveysalan tutkimus- ja innovaatioinstituutti (i3S), Porton yliopisto, 4200-135 Porto, Portugali
16 Terveystieteiden ja teknologioiden tutkimus- ja jatkokoulutusinstituutti (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugali 17Molekyylibiologian ja genetiikan laitos, luonnontieteiden ja taiteen tiedekunta, Bingolin yliopisto, Bingol 1200 , Turkki 18Chemical and Biochemical Processing Division, ICAR-Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, Intia 19Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Johdanto

Ravintoaineet sisältävät valikoituja yhdistelmiä tiettyjä kasviperäisiä bioaktiivisia komponentteja, joilla on tunnettuja lääkinnällisiä, sairauksia ehkäiseviä ja/tai terveyttä parantavia ominaisuuksia. Tällaisia ​​yhdisteitä ovat polyfenolit, karotenoidit,flavonoidit,isoflavonoidit, terpenoidit, glukosinolaatit, fytoestrogeenit ja fytosterolit. Näitä fytokemikaaleja koskevat tutkimukset ovat osoittaneet myös positiivisia farmakologisia vaikutuksia ihmisten terveyteen [1]. Mitä tulee fytokemikaaleja sisältäviin kasvilähteisiin ja mitä tulee isoflavonoidilähteisiin, soijapavut ja muut palkokasvit ovat tärkeimmät aktiivisten isoflavonien genisteiinin ja daitseiinin lähteet [2]. Daidzeiini [7-hydroksi-3-(4-hydroksifenyyli)-4H-1-bentsopyraani-4-one] (Kuva 1) on luonnossa esiintyvä fytoestrogeeni, joka sopii ei-steroidisten estrogeenien luokkaan [3] ja jolla on lukuisia farmakologisia vaikutuksia, kuten antihemolyyttinen, antioksidantti , jatulehdusta ehkäiseväaktiviteetit [4, 5]. Daidzeiinia löytyy soijaperäisistä elintarvikkeista, kuten soijapohjaisista äidinmaidonkorvikkeista, soijajauhoista, teksturoidusta soijaproteiinista, soijaproteiini-isolaateista, tofusta, tempehistä ja misosta. Lisäksi soijajauhoa käytetään muiden jauhojen, mukaan lukien vehnän, riisin ja maissin, vahvistamiseen. Näiden tuotteiden daidzeiinipitoisuus on melko vaihteleva, eli daidzeiinin määrä on 22 mg puolessa kupissa misoa, 15 mg 3 unssissa tempehiä, 8 mg 3 unssissa tofua ja 7 mg yhdessä kupissa soijamaitoa. [6]. Daidzeiinin kemiallinen rakenne on analoginen nisäkkään estrogeenien kanssa, mikä tekee siitä lupaavan ehdokkaan kahteen tarkoitukseen korvaamalla/estämällä sellaiset hormonit ja niitä vastaavat reseptorit. Siten daidzeiini voisi olla terapeuttinen strategia estrogeeniriippuvaisiin terveystiloihin, kuten rintasyöpään [7] ja eturauhassyöpään [8], diabetekseen, osteoporoosiin ja sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) [9]. Daidzeiinilla on kuitenkin myös muita estrogeenireseptoreista (ER-) riippumattomia biologisia vaikutuksia, esimerkiksi kyky vähentää oksidatiivisia vaurioita, säädellä immuunireaktiota [10] ja indusoida.apoptoosi, jotka liittyvät suoraan niiden syövänvastaisiin vaikutuksiin [11]. Täten tällaiset aktiivisuudet yhdessä minimaalisten toksisuusominaisuuksien kanssa tekevät daidzeiinista lupaavan yhdisteen lääkesuunnittelussa. Tässä mielessä tämän katsauksen tarkoituksena on antaa syvällinen yleiskatsaus daidzeiinin mahdollisesta käytöstä joidenkin ihmisten terveyttä rasittavien sairauksien ehkäisyyn tai hoitoon. Ensinnäkin keskitymme zeinin farmakodynamiikkaan ja sen käytön nykyisiin rajoituksiin. Sitten kuvailemme lyhyesti joitain ehdotettuja toimintamekanismeja ja lopuksi tarkastelemme sen vaikutuksia ihmisten terveyteen osoittaen alan viimeisimmän tutkimuksen, nimittäin keskittyen sen kykyyn lievittää postmenopausaalisia oireita ja sen mahdollisia syöpää ja ikääntymistä estäviä ominaisuuksia.

Daidzeinin farmakodynamiikka

Daidzeiinia löytyy pääasiassa soijasta ja monista fermentoimattomista elintarvikkeista, ei vain daidsiinina, glykosidikonjugaattina [12, 13], vaan myös asetyyliglykosidina ja aglykonina [14]. Daitsiini ei imeydy suoraan suolistossa, vaan sen täytyy hydrolysoida aglykoniksi daitseiiniksi [15] ohutsuolen glukosidaasien toimesta [16]. Aglykonimuoto joko imeytyy tai metaboloituu erityyppisiksi metaboliiteiksi ihmisen suolistobakteerien toimesta, mukaan lukien dihydrodaidseiini [15], equol ja O-desmetyyliangolensiini (O-DMA, metaboliitti, jolla ei ole estrogeenistä aktiivisuutta) (Kuva 2) [17] . Tämä suoliston biotransformaatio saadaan aikaan useilla reaktioilla, kuten pelkistymisellä, metylaatiolla ja demetylaatiolla, hydroksylaatiolla ja C-renkaan katkaisulla [18]. Imeytynyt aglykoni metaboloituu pääasiassa glukuronidoituneiksi johdannaisiksi ja vähemmässä määrin sulfatoituneiksi konjugaateiksi faasin I ja II entsyymien vaikutuksesta [19–21]. Sitten nämä metaboliitit voivat metaboloitua edelleen maksassa tai erittyä sappeen ja kierrättää [22]. Lopuksi, sekä imeytymätön daidzeiini että sappijohdannaiset, jotka saavuttavat paksusuolen, dekonjugoituvat bakteerientsyymien toimesta, ja ne sitten imeytyvät uudelleen tai metaboloituvat [18, 22–25]. Daidzeiinin imeytymistä, biologista hyötyosuutta, jakautumista ja erittymistä koskevat tutkimukset ovat edelleen rajallisia [15, 26, 27], ja tähän mennessä saadut tiedot osoittavat pienen piikin ilmaantumisen plasmassa noin tunnin kuluttua nauttimisesta, jolloin daidzeiini imeytyy ohutsuolessa. [28]. Suurempi piikki ilmestyy 5-8 tunnin kuluttua konjugaattien kierrätyksestä ja paksusuolen absorptiosta. Mielenkiintoista on, että daidzeiinia löytyy plasmasta enimmäkseen konjugoituneessa muodossa ja pieni osa aglykonin muodossa [29]. Kliininen tutkimus osoitti, että daidzeiinin nauttiminen glukosidina johtaa korkeampaan hyötyosuuteen kuin aglykonimuodon nauttiminen [30], kun taas aiempi tutkimus osoitti päinvastaista tietoa [31]. Nämä kiistanalaiset tulokset voidaan selittää eroilla tyyppien välilläglykosidittai muiden isoflavonien vaikutus niiden aineenvaihduntaan [32]. Näistä tutkimuksista huolimatta näyttää siltä, ​​että daidzeiini saavuttaa maksimipitoisuuden plasmassa noin 7 tunnin kuluttua nauttimisesta [33], mikä näyttää olevan suoraan yhteydessä sen monimutkaiseen imeytymisprosessiin. Lopuksi Setchell et ai. [33] ehdottivat, että melkein kaikki daidzeiini imeytyy ja metaboloituu nopeasti, koska erittyminen ulosteisiin ja virtsaan oli vähäistä, vaikka jopa 30 prosenttia daidtseiinin saannista voidaan saada talteen virtsaan. Mitä tulee daidzeiinin ja muiden isoflavonien biologiseen aktiivisuuteen, se riippuu suuresti niiden biotransformaatiosta, ja daidzeiinin aineenvaihdunnassa on havaittu valtavia eroja ihmisten, rottien ja hiirten välillä, mikä viittaa siihen, että kaikki daidzeiinia ja sen vaikutuksia koskevat tutkimukset eivät ole hapettavia. Lääketiede ja solujen pitkäikäisyys.

voidaan ekstrapoloida ihmisiin. Ihmisillä glukuronidit ovat tärkeimmät plasman faasin II metaboliitit, ja plasman daitseiinin ja muiden aglykonien osuus (0.5-1,3 prosenttia) on huomattavasti alhainen muihin eläimiin verrattuna [21]. Useiden tekijöiden, kuten iän, sukupuolen tai ruokavalion, on kuvattu vaikuttavan isoflavonien biologiseen hyötyosuuteen ihmisillä. Esimerkiksi Aasian väestön pääasiallinen isoflavonilähde on fermentoidut soijatuotteet, jotka sisältävät isoflavoneja aglykonien muodossa ja jotka voivat imeytyä suoraan. Toisaalta länsimaisessa ruokavaliossa pääasiallinen lähde on keitetyt soijapavut, soijamaito ja kasviproteiinit, jotka sisältävät glukosidimuotoa [34]. Mielenkiintoista on, että lisääntynyt daidzeiinin saanti tai sen pitkittynyt käyttö ei näytä muuttavan sen biologista hyötyosuutta tai farmakokinetiikkaa (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting ja [3]). Toinen tärkeä tekijä, joka määrää daidzeiinin biologisen hyötyosuuden, ovat erilaiset käytetyt ruokamatriisit [26, 35]. Cas-tutkimus et ai. [36] osoitti, että daidzeiinin imeytyminen on nopeampaa käytettäessä soijamaitoa glukosidikonjugaatteja käytettäessä kuin kiinteää soijaruokaa, merkittävällä 2 tunnin erolla. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että liukenematon kuitu, kuten inuliini, saattaa lisätä daidzeiinin imeytymistä [37, 38], mikä johtuu osittain bakteerikasvun stimulaatiosta [9]. Daidzeiinin aineenvaihdunnassa on kuitenkin keskeinen näkökohta, joka on otettava huomioon tutkittaessa sen mahdollisia etuja. Plasman tasot eivät korreloi hyvin pitoisuuden kanssa, joka voi tehokkaasti saavuttaa eri kudoksia. Itse asiassa isoflavonien ja niiden johdannaisten kvantifiointia ihmisen kudoksissa ei yleensä määritellä, ja se voi vaihdella suuressa määrin [24]. Esimerkiksi ihmisillä equol-tasot vaihtelevat välillä 22-36 nmol/kg rintojen rasvakudoksessa ja 456-559 nmol/kg rauhaskudoksessa [23, 39]. Nämä monimutkaiset daidzeiinin farmakokineettiset ominaisuudet sekä niiden liukenemattomuus veteen ja öljyyn ovat estäneet niiden käytön erittäin yleisenä yhdisteenä lääketieteessä tai ravintoaineina. Siten on kehitetty useita strategioita daidzeiinin biologisen hyötyosuuden parantamiseksi, mukaan lukien emulgointiformulaatiot tai kapselointi syklodekstriineihin [9]. Esimerkiksi Peng et ai. [40] suunnitteli rasvaliukoisia johdannaisia ​​sulfonihappoesteröinnillä ja totesi, että nämä pystyvät parantamaan sekä daidzeiinin soluunottoa että sen biologisia aktiivisuuksia. Useita tekniikoita luonnollisten yhdisteiden modifioimiseksi kehitetään, ja niitä käsitellään muissa katsauksissa [41, 42]. Equol (4′,7-isoflflavandioli) on daitseiinin metaboliitti, jolla on voimakkain biologinen aktiivisuus. Vain pieni osa maailman väestöstä pystyy metaboloimaan daidtseiinin ekvoliksi suoliston bakteerien toimesta [43]. Equol-tuottajat, joiden esiintyvyys ihmisillä on 80-90 prosenttia, muuttavat suuren osan daidzeiinista O-DMA:ksi [18]. Equolia ja O-DMA:ta tuottavat todennäköisesti erilaiset bakteeritaksonit. Lu ja Anderson [44] dokumentoivat, että vain 30 prosentilla heidän tutkimuspopulaatiostaan ​​oli equol-konjugaatteja virtsassa soijan antamisen jälkeen, eikä ruokavalion tyypin suhteen raportoitu eroja. Lisäksi pitkittynyt soijan nauttiminen johti kykyyn tuottaa equolia pienellä osalla equol-tuottamattomista naisista. Tässä suhteessa eräitä tunnettuja tekijöitä, jotka rajoittavat kykyä tuottaa tasa-arvoa, ovat etnisyys ja ruokailutottumukset [18]. Esimerkiksi jopa 50-70 prosenttia Aasian väestöstä on tasa-arvoisia tuottajia, kun taas länsimaisista ihmisistä vain 20-30 prosenttia [45]. Brown et ai. [46] ehdottivat, että kyky tuottaa equolia kehittyy ensimmäisten elinvuosien aikana, ja se näyttää liittyvän ruokavalion koostumukseen alkuvuosina, koska he havaitsivat, että rintaruokittujen imeväisten osuus equolin tuottajista oli pienin. Jotkut muut tutkimukset ovat yrittäneet parantaa equolin tuotantoa muuttamalla ruokavaliota. Esimerkiksi Kruger et ai. [47] analysoivat isoflavonien lisäyksen vaikutuksia kiiviin ja odottivat equol-tuotannon paranevan. Yllättäen kiivien lisäyksellä ei ollut vaikutusta equolin tuotantoon ja itse asiassa heikensi isoflavonilisän vaikutuksia korkeatiheyksisten lipoproteiinien (HDL) alentamiseen postmenopausaalisilla naisilla. Frukto-oligosakkaridien lisäravinteet eivät myöskään lisänneet equolin tuotantoa postmenopausaalisilla japanilaisilla naisilla [48]. Toistaiseksi useimmat equolia tuottavat bakteerikannat kuuluvat Coriobacteriaceae-perheeseen, ja niihin kuuluvat Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola ja Slackia isoflavoniconvertens ja Slackia equolifaciens. Myös muita equolia tuottavia kantoja on tunnistettu, nimittäin Bifidobacterium-, Lactobacillus-, Lactococcus-, Pediococcus- ja Proteus-lajit [18]. Suoliston mikrobiotan osallistuminen daidzeiinin aineenvaihduntaan korostaa, kuinka tärkeää on analysoida, kuinka ruokavalio ja erityisesti, miten soijatuotteet voivat vaikuttaa tällaisten mikro-organismien tasapainoon, ja ymmärtää yksilöllisten erojen laukaisevat tekijät [43]. Esimerkiksi tuore tutkimus osoitti, että isoflavonin antaminen ei muuttanut Coriobacteriaceae-lajien kopiomäärää ulosteessa ruokavaliosta riippumatta [18]. Iino et ai. [49] raportoivat, että daidzeiinin saanti lisääntyi iän myötä, samoin kuin kyky tuottaa equolia. Mielenkiintoista on, että sekä equolin tuottajilla että ei-tuottajilla oli equolia tuottavia bakteereja, vaikka kahden lajin, nimittäin A. relatesin ja S. isoflavoniconvertensin, suhteellinen runsaus oli merkittävästi suurempi equolin tuottajilla.

Daidzeinin farmakologiset toimet: painopiste kliinisissä todisteissa

Epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että isoflavonin kulutuksella voi olla terveyshyötyjä ja se vähentää joidenkin ikään liittyvien sairauksien, kuten osteoporoosin, sydän- ja verisuonitautien ja useiden syöpien riskiä, ​​sekä vähentää vaihdevuosiin liittyviä oireita [18]. Taulukossa 1 esitetään uudelleen erilaisia ​​ihmistutkimuksia, jotka raportoivat daidzeiinin tai isoflavonien vaikutuksista useisiin sairauksiin.

Aasialaisväestössä, jonka ruokavaliossa on pääosin soijatuotteita, isoflavonin saanti voi olla jopa 50 mg/vrk, kun taas länsimaissa se on alle 2 mg, vaikka se voi olla korkeampi vaihdevuosien naisilla [109]. Kasviestrogeenina daitseiini voi indusoida vaikutuksiaan vuorovaikutuksessa ER:iden kanssa, koska sillä on vahva samankaltaisuus 17- -estradiolin (E2), tärkeimmän naissukupuolihormonin kanssa. Kaksi ER-alatyyppiä, nimittäin ER ja ER, on kuvattu, joilla on erilainen jakautuminen kudoksiin ja ligandiin sitoutumisaffiniteetit. ER esiintyy pääasiassa rintojen ja kohdun kudoksissa, ja se on yhdistetty korkeampaan solujen lisääntymiseen. Toisaalta ER on hallitseva isoformi aivoissa, luissa ja verisuonissa, ja se liittyy solujen erilaistumiseen. Siten daidzeiinin tai minkä tahansa muun fytoestrogeenin kokonaisvaikutusten arvioimiseksi on otettava huomioon ER/ER-suhde, koska soluvaste voi vaihdella huomattavasti kudoksesta toiseen [110, 111]. Sekä daidzeiini että equol ovat ER- ja ER-agonisteja, joilla on korkeampi affiniteetti jälkimmäiseen, ja ne voivat häiritä niiden signalointireittiä. On kuitenkin kuvattu muita ER-riippumattomia signalointimekanismeja, mukaan lukien proteiinikinaasin säätely, entsymaattinen esto, kasvutekijän modulaatio, antioksidanttiaktiivisuus tai epigeneettiset muutokset [111]. 3.1. Daidzein ja allergiat. Vaikka estrogeenien tiedetään säätelevän immuunivastetta, epidemiologiset tutkimukset, joissa arvioidaan ruokavalion isoflavonien ja allergisten häiriöiden välistä yhteyttä, ovat edelleen rajallisia. Miyake et ai. [50] ehdottivat, että soijan kulutus ja daidzeiini voivat vähentää allergista nuhaa japanilaisilla naisilla, vaikka annos-vastevaikutusta ei ollutkaan. Toisaalta muilla tuotteilla, kuten tofulla tai fermentoidulla soijapavulla, ei havaittu eroa allergisen nuhan esiintyvuudessa. On kuitenkin otettava huomioon, että soija on voimakas ruoka-allergeeni, joten sen nauttiminen voi olla haitallista allergisten häiriöiden suhteen. Smith et ai. [51] arvioi soija-isoflavonilisää huonosti hallinnassa oleville astmapotilaille eikä löytänyt eroja keuhkojen toiminnassa kontrollipotilaiden ja isoflavonia saaneiden potilaiden välillä. 3.2. Daidzeinin vaikutukset osteoporoosiin ja vaihdevuosien oireisiin. Osteoporoosia esiintyy runsaasti vaihdevuosi-ikäisten naisten keskuudessa, sillä estrogeenit säätelevät luun aineenvaihduntaa ja estävät lopulta luukatoa. Näin ollen estrogeenien väheneminen liittyy suurempaan osteoporoosiriskiin, ja hormonikorvaushoitoa on ehdotettu ratkaisuksi tällaisen riskin vähentämiseen [112]. Tässä suhteessa soija-isoflavoneja on myös tutkittu estämään osteoporoosia. Todellakin, isoflavonilisä 4 ja 6 kuukauden ajan oksidatiivisessa lääketieteessä ja solujen pitkäikäisyydessä.

Cistanche väsymystä vastaan

postmenopausaaliset naiset johtivat lisääntyneeseen luun tiheyteen ja luun resorption ja biomarkkerien muodostumisen paranemiseen [52, 53]. Abdi et ai. [57] raportoivat systemaattisessa katsauksessaan, että isoflavonit voivat parantaa luuston terveyttä ja ehkäistä mineraalitiheyden vähenemistä vaihdevuosissa olevilla naisilla. Estrogeenit vaikuttavat myös suoraan kalsiumin homeostaasiin ER-riippumattomien mekanismien kautta. Itse asiassa estradioli- ja kalsiumtasojen välinen korrelaatio on kuvattu, ja se korreloi käänteisesti osteoporoosiin liittyvien murtumien kanssa ihmisillä [113]. Äskettäin Lu et ai. [54] ei raportoinut muutoksia seerumin kalsiumtasoissa 60 mg genisteiiniä ja daidzeiinia sisältävien isoflavonipillereiden oton yhteydessä 5 päivää viikossa 2 vuoden ajan. Daidzeiinin virtsaan erittymisen ja seerumin kalsium- ja kloridipitoisuuksien välillä ehdotettiin kuitenkin mahdollista yhteyttä. Pawlowski et ai. [55] osoitti, että hoito 105,23 mg:lla kokonaisisoflavoneja/vrk, mukaan lukien genisteiini, daidzeiini ja glysiteiini, johti lisääntyneeseen kalsiumin retentioon luissa, vaikka eroa ei raportoitu verrattaessa equolin tuottajia ja ei-tuottajia. Toisaalta Nayeem et ai. [56] havaitsivat korrelaation virtsan isoflavonipitoisuuden ja alentuneen mineraalitiheyden välillä naisilla, joilla on alhainen kalsiumtaso. Useat tutkimukset ovat analysoineet daidzeiinin ja equolin vaikutusta vaihdevuosien oireiden, kuten kuumien aaltojen ja lihas- ja nivelkipujen, vähentämiseen naisilla [2, 58]. Lisäys 10 mg:lla equolia 3 kertaa päivässä vähensi oireita, kuten ahdistusta, masennusta ja väsymystä postmenopausaalisilla naisilla [59]. Muut tutkimukset ovat myös osoittaneet paranemista joissakin oireissa, mukaan lukien kuuma välähdystaajuus, lihasjäykkyys, hikoilu ja munuaisten toiminta [58, 60, 63]. Mielenkiintoista on, että useissa tutkimuksissa equolia tuottavien naisten ahdistuneisuus [59] ja kuumat aallot sekä hikoilu ja väsymys [61] ja kuumia FL-aallot [62] vähensivät equolia tuottamattomiin naisiin verrattuna. Muut tutkimukset eivät kuitenkaan ole raportoineet daidtseiinin tai isoflavonilisän hyödyistä vaihdevuosien oireiden vähentämisessä [64]. Tällaisen kiistan ratkaisemiseksi on tehty joitain meta-analyysejä. Chen et ai. [65] ei raportoinut fytoestrogeenihoitoa saavien naisten Kupperman-indeksin, vaihdevuosioireita koskevan kyselylomakkeen, paranemisesta. Saatujen tietojen perusteella kirjoittajat kuitenkin paljastivat, että fytoestrogeenit näyttävät vähentävän kuumia aaltoja ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Toinen meta-analyysi raportoi tällaisen kuuman FL-aaltojen vähenemisen isoflavoneilla sekä muista hyödyllisistä vaikutuksista verisuonien terveyteen, vaikka ne eivät kyenneet parantamaan urogenitaalisia oireita [66]. Yhdessä tarkasteltuna tällaiset kiistanalaiset tulokset daidzeiinin ja muiden isoflavonien mahdollisista vaikutuksista johtuvat oletettavasti standardoitujen protokollahoitojen puutteesta, koska käytetään erilaisia ​​annoksia, tutkimusjaksoja, lisäainekoostumusta ja menetelmiä tulosten määrittämiseen. Toinen ehdotettu syy tähän eroavaisuuteen tuloksissa on se, että useimmat tutkimukset eivät pysty erottamaan equolin tuottajia ei-tuottajista ja määrittämään vapaan, konjugoimattoman equolin tasoja, joka on oletettavasti pääefektori [114]. 3.3. Daidzein ja syöpä. Hormoniriippuvaisten kasvainten, kuten rinta-, eturauhas- ja munasarjasyövän, ilmaantuvuus ja kuolleisuusaste ovat Aasiassa huomattavasti alhaisemmat kuin länsimaissa. Tämän tosiasian on katsottu johtuvan Aasian väestön suuremmasta soija-isoflavonin kulutuksesta, mikä on lisännyt kiinnostusta soija-isoflavoneja kohtaan sekä tällaisten syöpien ehkäisyyn että hoitoon [115]. Eräät ongelmat ovat kuitenkin vielä ratkaisematta, kuten näiden yhdisteiden biologinen hyötyosuus kohdekudoksessa. Useimmat tutkimukset osoittavat isoflavonien kaksoisvaikutuksen syöpään riippuen niiden pitoisuudesta. Siten kudosjakauma ja pitoisuus on määritettävä, jotta voidaan ymmärtää, voiko daidzeiinilla tai muilla yhdisteillä olla hyödyllisiä tai haitallisia vaikutuksia syövässä [116]. Esimerkiksi Bolca et ai. [23] analysoivat isoflavonien pitoisuutta normaalissa rintakudoksessa isoflavonin saantia lisäävän ruokavalion jälkeen ja havaitsivat, että isoflavonit voivat saavuttaa merkittäviä tasoja rinnassa saadakseen aikaan hyödyllisen vaikutuksen. Useat in vitro -tutkimukset ovat kuvanneet daidzeiinin syöpää estävän vaikutuksen erityyppisissä kasvaimissa [117–121]. Kuvatuista mekanismeista daidzeiinin raportoitiin indusoivan apoptoosia ja solusyklin pysähtymistä SKOV3-munasarjasyöpäsolulinjassa [122] tai indusoivan epigeneettisiä muutoksia in vivo [123]. Lisäksi daidzeiini voisi moduloida pitkää ei-koodaavan RNA:n (lncRNA) ilmentymistä joissakin syöpätyypeissä, koska useiden isoflavonien on raportoitu kohdistuvan näihin molekyyleihin [124]. Soijan vaikutusta rintojen karsinogeneesiin on arvioitu laajasti. Chi et ai. suorittama meta-analyysi. [81] paljasti, että soija-isoflavonit voivat liittyä pienempään rintasyövän ilmaantumiseen ja että ER-negatiiviset rintasyöpäpotilaat voisivat hyötyä isoflavonilisästä. Rintasyövän uusiutumisen vähentymisen on kuvattu sekä soijan kulutuksen [67] että daidzeiinilisän [68] kohdalla postmenopausaalisilla naisilla. Mielenkiintoista on, että soijan kulutus on myös yhdistetty vähentyneeseen Taulukko 1: Jatkuu. Farmakologinen aktiivisuus Tutkimustyyppi Annos/hoitotyyppi Tulokset Referenssit Ei hyödyllisiä vaikutuksia sokeritasapainoon diabeetikoilla RCT 50 mg daidzeiinia/vrk, 12, 24 viikkoa Ei hyödyllisiä vaikutuksia sokeritasapainoon tai insuliiniherkkyyteen diabetespotilailla [107] RCT 10 mg equol /vrk, 12 viikkoa Mahdollisesti parantunut glykeeminen hallinta ylipainoisilla potilailla [108] CT: kliininen tutkimus; LDL: matalatiheyksinen lipoproteiini; RCT: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus; SR: systemaattinen katsaus; TC: kokonaiskolesteroli; TG: triglyseridit. 7 Oksidatiivinen lääketiede ja solujen pitkäikäisyys HER2/neu:n ja PCNA:n ilmentyminen kasvaimissa, jotka liittyvät suoraan proliferatiivisempaan, pahanlaatuisempaan kasvaimen fenotyyppiin [125]. Toisaalta Shike et ai. [71] kuvaili geenin allekirjoitusta, joka liittyy korkeampaan solujen lisääntymiseen rintasyöpää sairastavilla naisilla soijaproteiinilisän kanssa, varoittaen soijalisän mahdollisista haitallisista vaikutuksista rintasyöpäpotilaille. Siitä huolimatta American Association for Cancer Research suosittelee soijan käyttöä naisille, myös niille, joilla on diagnosoitu rintasyöpä [2]. Meta-analyysissä isoflavonit osoittivat merkitsemättömän yhteyden pienentyneeseen rintasyövän riskiin sekä jompaankumpaan yksittäiseen yhdisteeseen, kuten genisteiiniin, daitseiiniin ja glysiteiiniin [69]. Soija-isoflavonin käyttö on myös yhdistetty kohdun limakalvon [77, 78] ja munasarjasyövän [79, 80] alentuneeseen riskiin. Muissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole löydetty soijan antamisen vaikutuksia kohdun limakalvon terveyteen ja syöpään [72, 73]. Äskettäisessä meta-analyysin katsauksessa kirjoittajat ehdottivat, että fytoestrogeeneillä voi olla rooli rintasyöpäsairaudessa, vaikka muiden syöpien osalta näyttö on liian rajallista tämän johtopäätöksen tekemiseksi [70]. Eturauhassyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat merkittävästi korkeampia pohjoisamerikkalaisten ja eurooppalaisten miesten keskuudessa aasialaisiin miehiin verrattuna. Tämä ero johtuu osittain kyvystä tuottaa equolia, joka on huomattavasti korkeampi Aasian väestön keskuudessa [82]. Jotkut tutkimukset ovat kuvanneet pienemmän eturauhassyövän riskin soija-isoflavonin saannin yhteydessä, vaikka eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) tasoissa ei havaittu muutoksia lyhytaikaisissa hoidoissa [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang et ai. [84] raportoivat, että vaikka isoflavonien kokonaismäärä ja equol eivät korreloineet eturauhassyövän riskin kanssa, daidzeiini ja muut isoflavonit voisivat vähentää tämäntyyppisen syövän kehittymisen riskiä. Epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että soijan nauttimisesta voi olla hyötyä muun tyyppisten syöpien hoidossa. Esimerkiksi fytoestrogeenin antoon voi liittyä pienempi paksusuolensyövän riski [85, 86]. Fytoestrogeenien on kuvattu lisäävän ER:n ilmentymistä normaalissa paksusuolen limakalvossa ihmisillä [129], mikä voisi selittää suojan tämän tyyppistä syöpää vastaan. Koska soijan kulutus kuitenkin liittyy yleensä terveellisempään ruokavalioon, tämä riskin vähentäminen ei välttämättä johdu kokonaan daidzeiinista ja muista soijakomponenteista. Mielenkiintoista on, että Jiang et ai. [34] havaitsi, että vain tapauskontrollissa, ei kohorttitutkimuksissa, kolorektaalisyövän riski näyttää pienenevän isoflavonin antamisen myötä. 3.4. Daidzeiini ja sydän- ja verisuonisairaudet. Eläinmalleissa daidzeiini pystyi vähentämään verihiutaleiden aggregaatiota ja typpioksidin tuotantoa, mikä viittaa sydäntä suojaavaan vaikutukseen [130]. Tässä suhteessa daidzeiinin on raportoitu häiritsevän indusoituvaa typpioksidisyntaasin (iNOS) ilmentymisreittiä, mikä johtaa tämän entsyymin alasäätelyyn (kuvio 3) [131]. Ensimmäiset raportit soijatuotteiden hyödyllisistä vaikutuksista ihmisen CV-terveyteen tehtiin yli kaksi vuosikymmentä sitten, ja meta-analyysi osoitti, että soijaproteiinin saanti alensi kokonaiskolesterolia (TC) ja matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL-) kolesterolitasoja. [93]. isoflavonien on havaittu tehostavan endoteelin toimintaa ja rajoittavan ateroskleroosin etenemistä [92] sekä alentavan verenpainetta, parantavan lipidiprofiilia ja vähentävän oksidatiivista stressiä ja tulehdusta [132]. Daidzeiinin anto vain alensi seerumin triglyseridejä (TG) ja virtsahappoa, kun taas muu lipidiprofiili ja glukoosi pysyivät muuttumattomina. Mielenkiintoista on, että osallistujat, joilla oli tietty ER-genotyyppi, hyötyivät eniten tästä interventiosta [43]. Lisäksi equol on osoittanut potentiaalia antiaterogeenisena aineena ja voi estää sepelvaltimotautia [45]. Kiistanalaisia ​​tuloksia on kuvattu epidemiologisissa tutkimuksissa, joissa on analysoitu isoflavonien vaikutuksia sepelvaltimotautiin. Shanghai Women's Health Study [87] ja japanilainen kohorttitutkimus [88] raportoivat käänteisen korrelaation sydänsairauksien ja ruokavaliosta saatavan soijan saannin välillä, kun taas Singaporen kiinalainen terveystutkimus [89] ja eurooppalainen tulevaisuustutkimus Into Cancer and Nutrition [90] osoittivat. ei yhdistystä. Zhang et ai. [91] kuvasivat sig-merkittävän käänteisen korrelaation sepelvaltimotautien ja equolin välillä, mutta soija-isoflavoneille tai niiden metaboliitteille ei todettu mitään vaikutuksia. Toisaalta eräs toinen raportti ehdotti, että hyöty sydän- ja verisuoniterveyteen havaitaan vasta equolin tuottajilla 6 kuukauden soijalisän jälkeen, mutta ei puhdistetun daidzeiinin käytön yhteydessä [63]. Lopuksi meta-analyysi, jonka ovat suorittaneet Glisic et ai. [94] analysoi fytoestrogeenin vaikutusta ruumiinpainoon ja kehon koostumukseen postmenopausaalisilla naisilla. Fytoestrogeenin antaminen ei aiheuttanut muutoksia näissä parametreissa, vaikka niillä osallistujilla, joilla oli jo olemassa olevia sairauksia, kuten diabetes tai hyperlipidemia, ruumiinpaino nousi. Lisäksi daidzeiini saattaa liittyä ei-hyödyllisiin vaikutuksiin kehon koostumuksessa. Miller et ai. [133] ehdottivat, että suoliston mikrobiota voisi vaikuttaa liikalihavuuden ilmaantuvuuteen, koska he raportoivat, että sekä peri- että postmenopausaalisilla naisilla, jotka eivät tuottaneet O-DMA-metaboliitia, oli suurempi ylipaino- ja liikalihavuus. 3.5. Daidzeinin vaikutukset ikääntymiseen ja kognitiiviseen toimintaan. Ikääntyminen liittyy yleensä lihasmassan ja voiman heikkenemiseen. Thomson et ai. [95] analysoivat soijan saannin vaikutuksia ikääntyneiden aikuisten harjoitusvastukseen. Mielenkiintoista on, että he raportoivat, että soijaproteiinilisää saaneet osallistujat eivät saaneet yhtä paljon lihasvoimaa verrattuna aikuisiin, jotka saivat säännöllisesti proteiinia tai maitoproteiinia. Toisaalta Orsatti et ai. [96] raportoivat merkittävästä lihasvoiman lisääntymisestä 16 viikon harjoittelun vastuksen ja soijalisän jälkeen vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Toinen ikääntymisen tunnusmerkki on lievä kognitiivinen heikkeneminen oppimisen, muistin ja havainnon suhteen. Myös hermostoa rappeuttavien sairauksien ja dementian ilmaantuvuus kasvaa nopeasti ikääntyneiden keskuudessa. Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet estrogeenihoitoa muistin parantamiseen ja Alzheimerin taudin ehkäisyyn postmenopausaalisilla naisilla [134]. Samoin isoflavonin antaminen voi myös parantaa kognitiivisia toimintoja ja muistia [97–100]. Vaikka hiirillä on kuitenkin kuvattu suojaava vaikutus Alz-heimerin tautia vastaan ​​[135],

isoflavonin lisäyksen vaikutusten analyysi Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, Gleason et ai. [101] päätteli, että merkittäviä etuja ei ollut. Viime aikoina Hernandez et ai. [136] ja Schneider et ai. [102] testasivat PhytoSERMiä 12 viikon ajan perimenopausaalisilla naisilla, genisteiinistä, daidzeiinista ja equolista koostuvaa seosta. 50 mg:n päivittäisellä annoksella osallistujat ilmoittivat menopausaalisten oireiden vähenemisen ja paremman kognitiivisen toiminnan ilman sivuvaikutuksia. Tältä osin on vielä meneillään lisää osallistujamäärää lisääviä tutkimuksia ja PhytoSERM:n vaikutuksia kognitiiviseen heikkenemiseen. 3.6. Daidzeinin vaikutukset kilpirauhasen toimintaan. Daidzeiini ja muut isoflavonit ovat tunnettuja entsymaattisia estäjiä, ja teoriassa ne voivat häiritä kilpirauhasen toimintaa, koska ne estävät kilpirauhasen peroksidaasia. Useissa tutkimuksissa mitattiin kuitenkin kilpirauhasen toimintaa, eikä isoflavonien erityistä vaikutusta havaittu [103, 137]. Sosvorová et ai. [104] vahvisti, että sekä genisteiini että daidtseiini ovat kilpirauhasperoksidaasin kohteita havaitsemalla näiden isoflavonien jodattuja johdannaisia ​​ihmisen virtsasta, vaikka mitään vaikutuksia ei kuvattu vapaiden kilpirauhashormonien tasoissa. Ei siis ole näyttöä siitä, että daidzeiinin kulutus voisi olla haitallista kilpirauhasen häiriöille. 3.7. Daidzein ja diabetes. isoflavoneja on tutkittu myös diabeteksen hoitoon. Mielenkiintoista on, että näillä yhdisteillä on kyky moduloida suoliston mikrobiotaa, joka muuttuu diabeteksessa, ja niiden mahdollista käyttöä tämän taudin ehkäisyyn ja hoitoon analysoidaan parhaillaan [138]. Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että daidzeiini voisi tehostaa glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntaa, säätelemällä glykemia- ja TC-tasoja eläinmalleissa [139, 140] ja lisäämällä kuljettajan GLUT4:n aktiivisuutta AMPK-aktivaation kautta [141]. Lisäksi equolin havaitseminen virtsasta on yhdistetty tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuuden vähenemiseen kiinalaisessa väestössä [105]. Kuitenkin Gobert et ai. [106] raportoivat, että isoflavoneilla ei ollut merkittävää vaikutusta sokeritasapainoon potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes, ja Ye et ai. [107] havaitsivat, että daidzeiini ei parantanut insuliiniherkkyyttä eikä glykemiaa kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Kuitenkin painonhallinta voi olla hyödyllistä diabeteksen hoidossa. Tässä suhteessa isoflavonien on osoitettu olevan potentiaalia vähentää rasvan kertymistä ja parantaa eläinten insuliiniresistenssiä [2, 142, 143]. Samoin isoflavonit voisivat auttaa painonpudotuksessa ihmisillä [2, 108, 144], koska näillä yhdisteillä on ollut korkeampi lipolyyttinen potentiaali [145]. Daidzeiinin erilaiset biologiset aktiivisuudet on esitetty kuvassa 3. 3.8. Soija ja soijaperäiset aineenvaihduntatuotteet lapsilla. Valokuvaestrogeenit voivat teoriassa häiritä ER-signalointia lasten kehittyvissä aivoissa tai aiheuttaa suoliston dysbioosia, vaikka nämä tulokset ovatkin kiistanalaisia ​​[146]. Soijapohjaisia ​​valmisteita käytetään usein imeväisille tietyissä olosuhteissa, kuten maitoallergiassa ja -intoleranssissa, laktoosi-intoleranssissa tai galaktosemiassa. Vandenplas et ai. [147] arvioi näiden äidinmaidonkorvikkeiden turvallisuuden ja havaitsi, että vaikka genisteiinin ja daidzeiinin tasot olivat korkeampia korvikkeella ruokituilla imeväisillä, ei havaittu haitallisia vaikutuksia antropometriseen kasvuun, immuniteettiin, kognitioon tai endokriinisiin toimintoihin.

Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

Kuten aiemmin mainittiin, daidzeiinilla on voimakkaita antioksidantti- ja estrogeenivaikutuksia, mikä on johtanut laajaan kiinnostukseen tätä yhdistettä sisältävän funktionaalisen ruoan kehittämiseen. Aikuisilla daidzeiini ja muut fytoestrogeenit ovat hyvin siedettyjä ja niiden toksisuus on alhainen, kun taas pikkulapsilla on raportoitu niiden haitallisista vaikutuksista. Viime vuosina soijatuotteiden kulutus on lisääntynyt. Tällaisten soijatuotteiden ominaisuuksien ymmärtämiseksi paremmin olisi tarpeen ilmoittaa määrän lisäksi näiden tuotteiden sisältämien isoflavonien tyyppi. Elintarvikkeiden jalostusteknologiat voivat vaikuttaa soijatuotteissa olevien erilaisten isoflavoni-isomeerien säilymiseen ja jakautumiseen. Sekä joidenkin isoflavonien, erityisesti genisteiinin ja daitseiinin, transformaatio ja/tai häviäminen voivat vaikuttaa näiden soijatuotteiden ravitsemuksellisiin ominaisuuksiin. Vaikka jotkin isoflavonien, kuten daidzeiinin, eduista on osoitettu, näiden soijatuotteiden pitkäaikaisen runsaan kulutuksen sivuvaikutuksia (esimerkiksi mahdollisia hedelmällisyysongelmia miesten keskuudessa) on tutkittava perusteellisemmin. Itse asiassa kliinisten tutkimusten tiedot ovat ristiriitaisia, ja ne osoittavat sekä kielteisiä että positiivisia daidzeiinin vaikutuksia ihmisten terveyteen. Tästä syystä näiden kliinisten tutkimusten oikea standardointi ja dokumentointi on välttämätöntä daidzeiinin ihmisten terveyteen kohdistuvien hyödyllisten vaikutusten tutkimisessa. Vaikka kaikkia riippumattomia muuttujia on mahdollista hallita kliinisissä kokeissa, kunkin yksilön kyky metaboloida daidzeiinia riippuu läheisesti yksilön mikrobiotan koostumuksesta, tämän mikrobiotan kyvystä omaksua annettu annos ja daidzeiinin erilaisesta biologisesta hyötyosuudesta, joka voi vaikuttaa tietojen heterogeenisuus. Tulevaisuudessa geneettisten seulontatekniikoiden käyttö voisi olla suuri edistysaskel henkilökohtaisessa lääketieteessä. Yksi tällaisten tekniikoiden käyttötavoista voisi olla yksilön geneettisen alttiuden arviointi daidtseiinin metaboloimiseen, mikä voisi aluksi auttaa valitsemaan vertailukelpoisia ryhmiä kliinisiin kokeisiin ja sitten suodattamaan mahdolliset daidtseiinihoidon saajat yksilön kyvyn mukaan metaboloivat tätä fytoestrogeenia. Lisäksi lääkäreiden tulee seurata soijaa sisältävien tuotteiden kulutusta erityisesti sairauksissa, joissa daidzeiinilla tiedetään olevan olennainen rooli, kuten rintasyöpä [148].

Viitteet
[1] D. Prakash ja C. Gupta, "Fytopharmaceutical applications of nutraceutical and functional foods", julkaisussa Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, USA, 2017.
[2] K. Zaheer ja AM Humayoun, "Päivitetty katsaus ravinnon isoflavoneista: ravitsemus, prosessointi, biologinen hyötyosuus ja vaikutukset ihmisten terveyteen", Critical Reviews in Food Science and Nutrition, voi. 57, nro. 6, s. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Fotoestrogeenirikkaiden ruokavalioiden mahdolliset riskit ja hyödyt", International Journal for Vitamin and Nutrition Research, voi. 73, nro. 2, s. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black ja A. Coward, "Phyto-estrogens: missä olemme nyt?", British Journal of Nutrition, voi. 79, nro. 5, s. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski ja K. Polewski, "Daidseiinin, luonnollisen antioksidantin, antioksidanttiaktiivisuus ja sen spektroskooppiset ominaisuudet orgaanisissa liuottimissa ja fosfatidyylikoliiniliposomeissa", Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , voi. 96, nro. 3, s. 242–248, 2009.
[6] Breast Cancer and Environment Research Center, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy ja TT Wang, "Ruoan fytoestrogeenien daidzeiinin ja equolin erilaiset vaikutukset ihmisen rintasyövän MCF-7-soluihin", European Journal of Cancer, voi. 33, ei. 14, s. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy ja D. Bernard-Gallon, "Genistein and daidzein: different molecular effects on prostate cancer", Anticancer Research, voi. 33, ei. 1, s. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago ja S. Salomone, "Isofllavones: estrogenic aktiivisuus, biologinen vaikutus ja biosaatavuus", European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, voi. 38, nro. 1, s. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei ja HA Sampson, "Regulation of the immune vaste by soijapavun isoflavones", Immunologic Research, voi. 54, nro. 1-3, s. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak ja KN Leung, "Studies on anti-tumor aktiviteetit soijaisoflavoni daidzein on hiiren neuroblastoomasolut", Biomedicine & Pharmacotherapy, voi. 61, nro. 9, s. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová et ai., "Isoflavoni-aglykonin ja glykosidin jakautumisen arviointi soijakasveissa ja soijapavuissa nopealla pylväskorkeatehoisella nestekromatografialla yhdistettynä diodirividetektoriin" Journal of Agricultural and Food Chemistry, voi. 53, nro. 15, s. 5848–5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman et ai., "Isoflflavones in retail and institutional soy foods", Journal of Agricultural and Food Chemistry, voi. 47, nro. 7, s. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook ja S. Hendrich, "Daidzein on biosaatavissa oleva soijamaidon isoflavoni kuin genisteiini aikuisilla naisilla", The Journal of Nutrition, voi. 124, nro 6, s. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et ai., "Puhtaiden isoflavonien biosaatavuus terveillä ihmisillä ja kaupallisten soija-isoflavonilisäaineiden analyysi", The Journal of Nutrition, voi. . 131, nro. 4, s. 1362s–1375s, 2001.