Th17-solujen/IL-17A rooli AD:ssa, PD:ssä, ALS:ssä ja strategisen terapian kohdistaminen IL-17A osa 3
Aug 13, 2024
BBB-häiriö
PD-potilailla raportoitiin BBB:n häiriintymisestä [122], ja BBB:n lisääntynyt läpäisevyys mahdollisti perifeeristen immuunisolujen infltraation keskushermostoon [129]. InPD-eläinmalleissa BBB häiriintyi ja IL-17A-taso nousi SN:ssä [68].
Keskushermosto on ihmiskehon tärkeä ohjauskeskus. Se vastaa kehon eri toimintojen, kuten hengityksen, sydämen sykkeen, ruoansulatuksen jne. ohjaamisesta ja säätämisestä. Lisäksi sillä on myös tärkeä rooli ja se liittyy läheisesti ihmisen muistiin.
Keskushermoston aivot koostuvat kahdesta pallonpuoliskosta, joista kukin vastaa eri toiminnoista. Vasen aivot ovat pääasiassa vastuussa toiminnoista, kuten kieli ja looginen ajattelu, kun taas oikeat aivot ovat vastuussa toiminnoista, kuten tila, luovuus ja mielikuvitus. Jos kahden pallonpuoliskon välinen yhteys ei ole sileä, ilmaantuu erilaisia neurologisia sairauksia, kuten muistin heikkenemistä, kognitiivista heikkenemistä ja muita oireita.
Muisti on tärkein ihmisen kognitiivisista toiminnoista, ja keskushermostolla on siinä tärkeä rooli. Aivojen hippokampus on alue, joka liittyy läheisesti muistin muodostus-, tallennus-, kognitio- ja hakuprosesseihin. Se voi koodata, tallentaa ja ylläpitää yksityiskohtaista tietoa, kuten aistitietoa, tilanteita ja kieltä jokapäiväisessä elämässä pitkän aikavälin muistin muodostamiseksi.
Lisäksi primaarinen näkökuori, ohimolohko, amygdala jne. ovat myös erottamattomia keskushermoston muistitoiminnasta. Jos näiden alueiden toiminta on epänormaalia, se vaikuttaa ihmisten muistiin, mikä voi johtaa itsetuntemuksen ja identiteetin puutteeseen.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että keskushermoston harjoittelu voi parantaa muistia tehokkaasti. Esimerkiksi kognitiivinen koulutus, kielipelit, immersiivinen oppiminen ja muut toiminnot voivat stimuloida aivojen toimintaa ja vahvistaa neuronien välistä yhteyttä, mikä parantaa ihmisen muistia ja oppimiskykyä. Oikea lepo ja uni voivat myös auttaa palauttamaan ja parantamaan aivojen muistitoimintoja.
Lyhyesti sanottuna keskushermosto on ihmisen muistin perusta, ja sen toiminnan suojaaminen ja harjoittaminen ovat erittäin tärkeitä. Niin kauan kuin kiinnitämme aina huomiota muistin terveyteen ja parannamme aivojen elinvoimaa aktiivisen kognition, oppimisen, levon ja muiden menetelmien avulla, pystymme ylläpitämään hyvää muistia ja luomaan vankan pohjan tulevaisuudellemme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche voi parantaa muistiamme merkittävästi, koska Cistanchella on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan terveyttä. hermojärjestelmästä. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkon yhteyksiä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.
Napsauta Know-painiketta parantaaksesi lyhytaikaista muistia
Systeeminen hermoston tulehdus
Aiemmat tutkimukset ovat havainneet lisääntynyttä kiertävien T17-solujen määrää PD-potilailla taudin alkuvaiheessa [84 104], mikä osoittaa T17--ohjatun tulehduksen tärkeän roolin PD:ssä. '
Lisäksi Porphyromonas gingivalis (Pg) -käsitellyissä leusiinipitoisissa toistuvissa kinaasi 2 (LRRK2)R1441G-hiirissä dopaminergiset neuronit SN:ssä vähenivät, mutta seerumin IL-17A, aivojen IL-17-reseptori A ja aktivoituivat. mikrogliasolut lisääntyivät; nämä havainnot osoittivat, että hermotulehduksella saattaa olla tärkeä rooli LRRK{7}}assosioituneen PD:n patofysiologiassa [130].
Aiempi tutkimus osoitti, että korvan vagushermostimulaatiohoito (aVNS) vähensi T17-soluja ja alensi tulehduksellisten sytokiinien, mukaan lukien TNF- ja IL-1, tasoa 6-OHDA-hoidossa rotissa, mikä osoittaa, että aVNS voi tukahduttaa evoluution tulehdusta ja moduloi synnynnäisiä immuunivasteita toimiakseen neuroprotektiivisena roolina dopaminergisiä vaurioita vastaan [131].
PD-hiirillä puhdistetun mehiläismyrkyn (BV) fosfolipaasi A2:n (bvPLA2) antaminen esti dopaminergisten hermosolujen häviämisen SN:ssä annosriippuvaisella tavalla, ja tämä konsentraatiosta riippuvainen vaikutus näytti liittyvän T17-polarisaation estämiseen; Nämä tulokset viittaavat siihen, että standardoidulla bvPLA2:lla voi olla neuroprotektiivinen vaikutus PD:tä vastaan hermotulehdusmodulaation kautta [132].
JKAP:n, immuniteetin ja tulehduksen säätelijän, havaittiin myös korreloivan T17-solujen ja taudin vakavuuden kanssa PD:ssä [133]. Toistuvalla transkraniaalisella magneettistimulaatiolla (rTMS) osoitettiin olevan terapeuttisia vaikutuksia hermotulehdukseen vähentämällä tulehdusta edistävien sytokiinien IFN:n ja IL{3}}A:n tuotantoa [134].
Microglia aktivointi
IL{0}}A:n lisääminen mikroglia- ja neuronien yhteisviljelmiin johti mikrogliasolujen aktivoitumiseen ja TH+hermosolujen kuolemaan. Mielenkiintoista on, että IL-17A pahensi dopaminergistä hermosolujen menetystä vain mikroglian läsnä ollessa.
Lisäksi IL{0}}-reseptorin esto mikrogliassa oli riittävä vaimentamaan näitä vaikutuksia [68]. Glyasolujen ja T17-solujen välillä voi olla kommunikaatioverkosto, joten tämän vuorovaikutuksen parempi ymmärtäminen voi tarjota uudenlaisen terapeuttisen lähestymistavan [135].
Aiemmassa tutkimuksessa havaittiin, että suuren liikkuvuuden ryhmän proteiini B1 (HMGB1) A -laatikko esti HMGB1:n välittämän mikroglian aktivoitumisen, esti T17-solujen tunkeutumisen ja vähensi T17:n osuutta CD4+ T-soluissa, mikä osoittaa, että HMGB1 A boxilla voi olla erilainen rooli neuronien suojaamisessa PD:ssä, koska se vaikuttaa mikrogliasolujen aktivaatioon, T17-solujen infiltraatioon ja T-solujen erilaistumiseen T17:ksi [136].
Suoliston mikrobiotan muutos
Muuttunutta suoliston mikrobiota kuvattiin PD-potilailla, ja sillä oli myös vahva potentiaali välittää motorisia vikoja ja hermotulehdusta PD-mallissa [137]. Lisäksi suoliston mikrobiota voi indusoida T17:n erilaistumista [37].
Siksi spesifiset T17-solut ja niiden rooli suoliston mikrobiota vastaan ohjaamisessa voivat inspiroida suoliston immunomoduloivien terapeuttisten lähestymistapojen kehittämistä PD-potilailla [129].
Strateginen hoito, joka kohdistuu IL-17A:han
Kokeellisessa vaiheessa anti-T17-terapeuttinen PD voidaan saavuttaa käyttämällä tumareseptorin agonisteja, mukaan lukien peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori gamma (PPAR) ja maksan X-reseptori (LXR), joiden molempien tiedetään säätelevän negatiivisesti T17-solujen erilaistumista [138]. , 139].
Näillä agonisteilla voi olla terapeuttisia näkymiä PD:ssä, koska ne estävät tehokkaasti PD-patologiaa [140]. Lisäksi anti-IL-17A:ta neutraloiva vasta-aine osoittautui tehokkaaksi PD-ilmiöiden lievittämisessä PD-rottamallissa [68].
Th17-solut ja IL-17A ALS:ssä
ALS on hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista ylempien ja alempien motoristen neuronien (MN:iden) progressiivinen rappeutuminen, mikä johtaa lihasheikkouteen ja halvaukseen.
T17:n mahdollinen osallisuus ALS:ssä on osoitettu asianomaisilla todisteilla. Tutkimukset ovat osoittaneet kohonneita IL-17-tasoja ALS-potilaiden seerumissa ja CSF:ssä, ja solumallissa viljellyt perifeerisen veren mononukleaarisolut säätelevät IL-17-tuotantoa [141, 142].
ALS-potilailla oli korkeampi IL-17A:n ekspressio seerumissa kuin kontrolleissa, mikä osoittaa ALS-potilaiden suurempaa haavoittuvuutta IL-17A-välitteisille vaurioille.
ALS-potilailla immuuniprofiili perifeerisessä veressä siirtyi kohti T1/T17-soluvälitteistä pro-inflammatorista immuunivastetta, ja T1- ja T17-solut korreloivat kohtalaisen negatiivisesti sairauden vaikeusasteen kanssa, arvioituna pakotetulla vitaalikapasiteetilla ja tarkistetulla ALS-toiminnalla (ALSFRS). -R) [143].
ALS-potilaiden selkäytimessä havaittiin IL-17A-positiivisten CD8-solujen ja IL-17A-positiivisten syöttösolujen infiltroituneen. Aggregoituneella superoksididismutaasi-1(SOD-1) -proteiinilla käsitellyt mononukleaarisolut voivat indusoida IL-6, IL-23 ja IL-1 ilmentymistä, mikä voi olla vastuussa IL{10}}A:n induktiosta [144].
IL-17A voi olla osallisena ALS:n kroonisessa tulehduksessa, ja se voi olla uusi terapeuttinen lähestymistapa tulehdussytokiinien immuunimodulaatiolla.
Strateginen hoito, joka kohdistuu IL-17A:han
Äskettäisessä tutkimuksessa kehitettiin yhteisviljelyjärjestelmä ihmisen indusoimista pluripotenteista kantasoluista (hiPSC:t) johdetuista MN- ja T17-soluista, jotka ovat peräisin ALS-potilaista, MS-potilaista ja terveistä kontrolleista.
He havaitsivat, että MS-potilaiden T17-solut aiheuttivat vakavaa MN-solujen rappeutumista, ja IL-17A johti MN-solujen elinkelpoisuuden ja neuriittien pituuden laskuun annoksesta riippuvalla tavalla. Lisäksi neutraloiva IL-17A- ja anti-IL-17A-reseptorihoito kumosi tämän IL-17A:n haitallisen vaikutuksen [143].
Johtopäätökset
Vuonna 2021 vertasimme 761 ikään ja sukupuoleen sopivaa tervettä kontrollia 761 PD-potilaaseen ja havaitsimme, että PD-potilaiden CD4/CD8-suhde oli korkeampi kuin terveillä verrokeilla, ja CD4+ T-solujen prosenttiosuus korreloi negatiivisesti Hoehn and Yahr (H&Y) -vaihe[145].
Emme kuitenkaan vertailleet CD{0}} T-solujen alatyyppejä.
Vaikka TH17/IL-17Aon AD:n tai PD:n toiminta on edelleen ristiriitaista ja TH17/IL-17A:n mekanismi on edelleen epäselvä, viimeisimmän tutkimuksen tulokset IL-17A:n kohdennetuista hoidoista ovat edelleen päteviä, joten IL-17A:n patogeneesi ja kohdennettu hoito neurodegeneratiivisissa sairauksissa ovat edelleen tutkimisen arvoisia.
Lyhenteet
AD: Alzheimerin tauti; PD: Parkinsonin tauti; ALS: Amyotrofinen lateraaliskleroosi; CNS: Keskushermosto; TH17: T-auttaja 17; IL-17A: Interleukiini-17A;TGF-: Transformoiva kasvutekijä-; ROR: Retinoic orphan reseptori; CTLA: sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni; TCR: T-solureseptori; NKT: Luonnollinen tappaja T; ILC3: ryhmän 3 synnynnäiset lymfoidisolut; CXCL: CXC-motiiviligandi; G-CSF: Granulosyyttikoloniaa stimuloiva tekijä; AS: Selkärankareuma; RA: nivelreuma; SLE: systeeminen lupus erythematosus; IBD: tulehduksellinen suolistosairaus; MS: Multippeliskleroosi; EAE: kokeellinen autoimmuuninen enkefalomyeliitti; CSF: Aivoneste; BBB: veri-aivoeste; A: Amyloidi-; FTD: Frontotemporaalinen lobar degeneraatio; APP/PS1: amyloidiprekursoriproteiini/preseniliini1; LPS: lipopolysakkaridi; Tg: Siirtogeeninen; SAL: Salidrosidi; SAMP8: Vanhenemiskiihdytetty hiiri altis 8; TJ: Tiukat risteykset; GM-CSF: Granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä; TNF-: Tuumorinekroositekijä-alfa; IFN-: gamma-interferoni; SD: Sprague-Dawley; JNK: C-Jun N-terminaalinen kinaasi; JKAP: C-Jun N-terminaalisen kinaasin (JNK) reittiin liittyvä fosfataasi; GAA: Acidalfa-glukosidaasi; BACE1: beeta-kohdan APP-pilkkomisentsyymi 1; DA: Dopaminerginen; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: Mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokos; SN: Substantia nigra; REXO-C/ANP/S: Raivotautiviruksen glykoproteiinin (RVG) peptidillä modifioitu eksosomi (EXO) kurkumiini/fenyyliboronihappo-poly(2-(dimetyyliamino)etyyliakrylaatti) nanopartikkeli/pieni häiritsevä RNA:n kohdistusSNCA; DRD2: Dopamiini 2 -reseptori; NFKB: ydintekijä-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: Lymfosyyttien toimintaan liittyvä antigeeni-1/solujen välinen adheesiomolekyyli-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: Leusiini-rikas toistuva kinaasi 2; aVNS: Auricular vagus hermo stimulaatio; bvPLA2: mehiläismyrkky (BV) fosfolipaasi A2; rTMS: Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio; HMGB1: Korkean liikkuvuuden ryhmän proteiini B1; PPAR: peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptorigamma; LXR: maksan X-reseptori; MN:t: Motoriset neuronit; ALSFRS-R: Amyotroficlateral skleroosin toiminnallinen arviointiasteikko tarkistettu; SOD-1: Superoksididismutaasi.
Kiitokset
Kiitos viitteiden tekijöille
Tekijän panokset
Kaikki kirjoittajat osallistuivat artikkelin laatimiseen tai sen kriittiseen tarkistamiseen tärkeän henkisen sisällön osalta. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.
Rahoitus
Tätä tutkimusta tuki Kiinan kansallisen avaintutkimus- ja kehitysohjelman apuraha (apuraha nro 2017YFC09007703), apuraha tieteen ja teknologian suunnitteluprojektista Sichuanin maakunnassa (apuraha nro 2020YJ0281), apuraha 1·3,5 huippuosaamisen tieteenaloja koskeva hanke Länsi-Kiinan sairaalaSichuanin yliopisto (apuraha nro ZYJC18038) ja kaadereilta saatu apuraha Sichuanin maakunnan terveydenhuoltoprojektille (apuraha nro 2019-112).
Tietojen ja materiaalien saatavuus
Ei.
julistukset
Eettinen hyväksyntä ja suostumus osallistumiseen
Ei sovellu.
Suostumus julkaisuun
Kaikki kirjoittajat suostuivat julkaistavaksi.
Kilpailevat intressit
Kirjoittajat eivät ole ilmoittaneet kilpailevia etuja.
Tekijän tiedot
Kirjoittajan tiedot1 Neurologian osasto, Länsi-Kiinan sairaala, Sichuanin yliopisto, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, Kiina. 2Management Center, WestChina Hospital, Sichuanin yliopisto, Chengdu, Sichuan, Kiina. 3State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Department of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, China. 4 Neurologian osasto, Chongqingin lääketieteellisen yliopiston toinen sidossairaala, Chongqing, Kiina.
Viitteet
1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Immune signaling in neurodegeneration. Immuniteetti. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Kuinka hermoston tulehdus vaikuttaa hermoston rappeutumiseen. Tiede. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.
3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: avainsytokiini neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Edessä Aging Neurosci. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Julkaistu 29. syyskuuta 2020).
4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et ai. Interleukiinia 17-tuottavat CD4+-efektori-T-solut kehittyvät T-auttajatyypin 1 ja 2 linjoista poikkeavan linjan kautta. Nat Immunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.
5. Park H, Li Z, Yang XO, et ai. Eräs CD4 T-solujen linja säätelee tulehdusta tuottamalla interleukiinia 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.
6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et ai. Seerumin amyloidi A -proteiinit indusoivat patogeenisiä Th17-soluja ja edistävät tulehdussairautta [julkaistu korjaus ilmestyy Cellissä. 2020;183(7):2036–9]. Cell. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.
7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et ai. Vastavuoroiset kehitysreitit patogeenisen efektori TH17:n ja säätelevien T-solujen tuottamiseksi. Luonto. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.
8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et ai. Kasvutekijä-beetan muuntaminen indusoi T(H)17-linjan kehittymistä. Luonto.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.
9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGF-inflammatorinen sytokiinimiljöö tukee IL-17--tuottavien T-solujen de novodifferentiaatiota. Immuniteetti. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.
10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et ai. IL-6 ohjelmoi T(H)-17-solujen erilaistumista edistämällä IL-21- ja IL-23-polkujen peräkkäistä sitoutumista. Nat Immunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.
11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et ai. Varhaisen Th17-solujen erilaistumisen kriittinen säätely interleukiini-1-signaloinnin avulla. Immuniteetti. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.
12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et ai. IL-17-tuottavien T-solujen kohtalokartoitus tulehdusvasteissa. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.
For more information:1950477648nn@gmail.com
