Immuniteetin rooli SARS-CoV-2-infektion patogeneesissä ja COVID-19-rokotteiden tuottamassa suojassa eri ikäryhmissä, osa 2

3. Lasten immuunivaste erityyppisille rokotteille

Tähän mennessä lapsilla yleisesti käytettyjä COVID{0}}-rokotteita (Pfizer-BioNTech, Moderna ja COVAVAX) vastaan ​​on herätetty vähäistä huolta, kun otetaan huomioon, että lasten immuunivaste on vahvempi kuin aikuisilla (katso jäljempänä kohta 3.2) [44,63,64]. Tämä heijastuu rokotuksen aikana kipuna ja turvotuksena injektiokohdassa muutaman päivän aikana sekä mahdollisena lievänä tai kohtalaisena kuumeena.

Kaikki ikäryhmät, yhden päivän ikäisistä vastasyntyneistä 15-vuotiaisiin lapsiin, ovat alttiita COVID-19-tartunnalle. Sairaus näyttää olevan lapsilla lievempi kuin aikuisilla lasten immuunijärjestelmän hyvän kyvyn vuoksi. On raportoitu, että 21 prosentilla lapsista on ilmeisiä COVID-19 kliinisiä ilmenemismuotoja ja 69 prosentilla aikuisista. Lisäksi on havaittu, että alle 15-vuotiaat lapset ovat vähemmän tarttuvia kuin aikuiset, koska heillä on yleensä pienempi viruskuorma. Lapsilla on myös toistuvia hengitysteiden virusinfektioita, mukaan lukien muut koronavirukset, ja erilaiset rokotukset, kuten BCG, voivat saada aikaan harjoitellun synnynnäisen immuniteetin (katso jäljempänä kohta 4.1) [5,68]. BCG tarjoaa ristisuojan muita patogeenejä (muita kuin Mycobacterium tuberculosis) vastaan, kuten SARS-CoV{13}}-infektiota vastaan ​​[68]. BCG:llä on immunomodulatorisia ominaisuuksia, jotka voivat indusoida solujen immuunivasteen sekä aktivoida synnynnäisen immuunijärjestelmän komponentteja, kuten monosyyttejä, makrofageja ja NK-soluja [5,68].

Lapsen immuunivasteen ja immuniteetin välillä on läheinen yhteys. Immuunivaste tarkoittaa lasten immuunijärjestelmän puolustusreaktiota infektioita, ärsykkeitä tai vieraita aineita vastaan, mikä usein ilmenee tulehdusreaktiona, vasta-ainetuotantona jne. Immuniteetti tarkoittaa lasten immuunijärjestelmän kykyä vastustaa erilaisia ​​patogeenisiä mikro-organismeja ja vieraat aineet, mukaan lukien soluimmuniteetti ja humoraalinen immuniteetti. Lasten immuunivastetta voidaan tehostaa erilaisilla tavoilla, kuten useilla patogeenisille mikro-organismeille altistuksilla, rokotuksilla jne. immuniteetin parantamiseksi. Kypsä immuunijärjestelmä pystyy käsittelemään tehokkaasti erilaisia ​​patogeenisiä mikro-organismeja ja ehkäisemään sairauksien esiintymistä.

Siksi ohjaamalla lapsia kunnolla vahvistamaan immuunivastettaan he voivat parantaa vastustuskykyään ja vähentää tartuntatautien ilmaantuvuutta. Yliaktiivisella immuunivasteella voi kuitenkin olla myös haitallisia vaikutuksia lapsen terveyteen. Liialliset tulehdusvasteet voivat johtaa kudosvaurioihin ja elinten toimintahäiriöihin, mikä vaikuttaa lasten kasvuun ja kehitykseen. Siksi ohjattaessa lapsia vahvistamaan immuunivastettaan tulee tehdä tehokasta valvontaa tilanteen mukaan ja immuunivasteen ja immuniteetin välisen suhteen tulee olla kohtuullisen tasapainossa. Tästä näkökulmasta katsottuna meidän aikuisten on myös parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi kehomme vastustuskykyä.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

3.1. Immuunivaste COVID{2}}-rokotteille

COVID{0}}-rokotteet laukaisevat immunologisia vasteita. mRNA-pohjaiset adenovirusvektorit tai inaktivoidut virukset voivat tuottaa koordinoidun synnynnäisen ja adaptiivisen vasteen, mikä vähentää erityisesti todellisen SARS-CoV{3}}-infektion aiheuttamia vahinkoja [69,70].

Luontainen immuunivaste on ensimmäinen puolustuslinja SARS-CoV-virusta vastaan-2. APC:t, mukaan lukien monosyytit, makrofagit ja dendriittisolut (DC:t), voivat tunnistaa SARS-CoV-2:n tuottamat PAMP:t kuviontunnistusreseptoriensa (PRR:ien) kautta, mukaan lukien TLR3 ja -7. Tämä lisää solunsisäisten signalointireittien aktiivisuutta, mikä johtaa tyypin I ja III interferonien (IFN:ien) valmistukseen, jotka puolestaan ​​kannustavat synnynnäisiä immuunisoluja tuottamaan tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja kemokiineja. Tämä aiheuttaa neutrofiilien, lisää APC-soluja ja muita synnynnäisiä immuunisoluja, kuten luonnollisia tappajasoluja (NK) [71]. Kaikissa tapauksissa piikkiproteiinin tunnistaminen stimuloi luontaista immuunijärjestelmää ja interferonireittejä, mikä osoittaa antiviraalisia ominaisuuksia ja johtaa sytolyyttisten T-solujen ja SARS-CoV-vasta-aineiden lisääntymiseen -2 [72].

Anti-COVID-19-rokotteen aikana adaptiivinen immuunivaste laukeaa viruksen sisäänoton ja APC:iden suorittaman antigeenikäsittelyn jälkeen. Nämä solut välittävät virusantigeenin B-soluille, jotka sitten erilaistuvat plasmasoluiksi, jotka tuottavat vasta-aineita. Neutraloivat vasta-aineet (nAb:t) kiinnittyvät useisiin virusproteiineihin, mukaan lukien piikki (S) -proteiiniin, ja neutraloivat niiden tehokkuuden. Muita vasta-ainevälitteisiä antiviraalisia vaikutuksia ovat vasta-aineriippuvainen sellulaarinen sytotoksisuus, vasta-aineriippuvainen solufagosytoosi ja vasta-aineriippuvainen komplementin aktivaatio [71–73].

Sytotoksiset CD8 plus T-lymfosyytit (tappajasolut) tuhoavat viruksen infektoimia soluja tuottamalla grantsyymejä ja perforiinia ja ekspressoimalla Fas-ligandia (FasL). Kaikki nämä menetelmät tehostavat viruspartikkelien poistamista solukuoleman kautta. CD4- ja T-solupopulaatiot ovat myös mukana SARS-CoV-2-immuunivasteessa. Follikulaariset auttaja-T-solut (TFH) ja Th2 CD4 plus T-solut auttavat molemmat B-soluja spesifisten vasta-aineiden tuottamisessa. Lisäksi Th1- ja Th17-CD4 plus T-solut myötävaikuttavat tulehdusvasteeseen ja viruksen eliminaatioon. SARS-CoV{10}}-infektiossa tai rokotuksessa CD4 plus säätelevät T-solut säätelevät immuunijärjestelmää tuottamalla anti-inflammatorisia sytokiineja ja kontaktivälitteistä solusuppressiota [71].

Kun homologinen virus saapuu inokuloituun kehoon fysiologisissa olosuhteissa, se neutraloidaan tai eliminoituu rokotteen aiheuttamilla neutraloivilla vasta-aineilla (Abs) ja/tai tietyillä T-soluilla. Rokotteet indusoivat pääasiassa ei-neutralisoivia Ab:ita tai matalat tiitterit neutraloivien Abs- ja/tai tyypin 2 T-auttajasolujen (Th2-solujen) vasteita rokotteeseen liittyvän sairauden tehostamisen yhteydessä. Kun nämä immunisoidut yksilöt altistuvat homotyyppisille tai heterotyyppisille serotyyppiviruksille, vasta-aineet tunnistavat välittömästi patogeenit ja aiheuttavat vasta-aineriippuvaisen sairauden (kuvio 2). Virus-vasta-ainekompleksit, jotka sitoutuvat solujen, kuten dendriittisolujen ja monosyyttien, Fc-reseptoriin (FcR) ja tulevat sisäistymään ADE:n kautta, voivat aktivoida kolme reittiä. Alkutartunnan yhteydessä virus voi indusoida pahanlaatuisen immunologisen vasteen, mikä johtaa proinflammatoristen sytokiinien (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, ja TNF-), (kuviot 1 ja 2) [12,69].

Toiseksi kompleksien luominen voi aktivoida klassisen komplementin, mikä johtaa tulehdusreaktioiden lisääntymiseen. Kolmanneksi tämä rokotteeseen liittyvä sairauden tehostuminen voi sisältää myös Th2-puolueisen immuunivasteen, joka johtaa tiettyjen vasta-aine-isotyyppien muodostumiseen. Lisäksi Th2-solut erittävät eosinofiilien kemoattraktanttia, mikä aiheuttaa eosinofiilien infiltraatiota ja tulehdusta edistävien sytokiinien synteesiä keuhkoissa. Kaikki nämä kolme reittiä edistävät akuutin keuhkovaurion tai akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän kehittymistä. On syytä mainita, että luonnolliset tappajasolut (NK) ja CD8 plus sytotoksiset T-lymfosyytit stimuloituvat heikosti Th2--solujen vääristyneissä immuunivasteissa [74].

3.2. Anti-COVID-19-rokotteiden turvallisuus lapsesta nuoruuteen

Erilaisten anti-COVID-19-rokotteiden tehon ja turvallisuuden ymmärtämiseksi niiden vaikutukset ja tuotettu suojaava immuniteetti luokitellaan rokotetyypin mukaan [69–72].

3.2.1. Elävät heikennetyt rokotteet

Elävästi heikennetyt rokotteet valmistetaan koko SARS-CoV-2-viruksesta, ja niillä on kyky stimuloida immuunijärjestelmää indusoimalla TLR:itä. Heikennettyjen rokoteversioiden luominen voi stimuloida synnynnäisiä immuniteetin TLR:itä, kuten TLR3, TLR7/8 ja TLR9. Tämä aktivaatio voi kuroa sillan jälkimmäisen immuniteettiadaptiivisen immuniteetin tyypin välillä, johon kuuluvat B-solut, CD4-auttaja-T-solut ja CD8-sytotoksiset T-solut [11,69]. Intranasaaliset anti-COVID{12}}-rokotteet voivat olla vaihtoehto tähän tarkoitukseen. Limakalvojen synnyttämä immuniteetti voi suojata ylempiä hengitysteitä SARS-CoV-2-infektiolta. Codagenix Company Intian seerumiinstituutin kanssa tuotti muunnetun SARSCoV-2-viruksen (elävä heikennetty) intranasaalisena rokotteena (COVI-VAC), joka on kliinisissä kokeissa (taulukko 2) [69,70].

3.2.2. Inaktivoidut rokotteet

Inaktivoidut rokotteet on helppo valmistaa koko SARS-CoV-2 -viruksesta, ne ilmentävät konformaatiosta riippuvia antigeenisiä epitooppeja, ja niitä voidaan yhdistää adjuvanttien kanssa niiden immunogeenisyyden tehostamiseksi. Nämä rokotteet tuottavat vähemmän tehokkaan immuunivasteen kuin muun tyyppiset rokotteet, ja tarvitaan tehoste/lisäannoksia, koska ne eivät tuota pitkäkestoista immuniteettia. siten uudelleentartunta on mahdollista. Koska koko virus esitellään immuunijärjestelmälle, immuunivasteet voivat kohdistua piikkiproteiinin lisäksi myös muihin virusepitooppeihin. Näiden rokotteiden tehokkuus ja turvallisuus on todistettu laboratoriossa [50,69]. Yleisimmät kliinisessä käytössä olevat inaktivoidut rokotteet ovat Sinovac (Coronavac), Sinopharm (BIBP ja WIBP), Covaxin ja Valneva SE (taulukko 2) [69–74].

3.2.3. DNA rokotteet

DNA-rokotteet tehostavat humoraalisia ja sellulaarisia immuunivasteita ja ovat stabiileja ja helposti valmistettavia suuria määriä. Äskettäin käytetty DNA-rokote on ZyCoV, jonka osoitettiin tuottavan rokotteen tehokkuutta 66,6 prosenttia [75].

3.2.4. RNA-rokotteet

Sekä Pfizer/BioNTechin että Modernan rokotteet käyttävät mRNA-tekniikkaa SARS-CoV-2 -viruksen geneettisen koodin välittämiseen kehoon muuttamatta kehon soluja. Tämä on toisin kuin DNA-pohjaiset rokotukset, jotka voivat johtaa isännän genomihäiriöihin. mRNA-pohjaiset rokotteet ovat tehokas ja turvallinen tapa saada aikaan voimakkaita immuunivasteita, jotka voivat muistuttaa todellista SARS-CoV{5}}-infektiota. Lähellä pistoskohtaa antigeeniä esittelevät solut (makrofagit ja dendriittisolut) ottavat vastaan ​​annetun mRNA-rokotteen. Näiden solujen sisällä mRNA hyödyntää isäntäsolun ribosomeja SARS-CoV-2-piikkiproteiinin valmistamiseksi, joka myöhemmin ilmentyy solun pinnalla, indusoiden humoraalisia ja sellulaarisia immuunivasteita [76,77].

3.2.5. Alayksikön rokotteet

Alayksikkörokotteet eivät sisällä viruspartikkelien eläviä komponentteja. Ne ovat turvallisia ja niillä on vähemmän sivuvaikutuksia kuin muut rokotteet. Näiden rokotteiden valmistuksessa käytetään virusproteiineja tai SARSCoV-2-viruksen proteiinifragmentteja, erityisesti S-proteiinia [69,78]. Näillä rokotteilla on heikko immunogeenisyys, ne ovat turvallisia ja niillä on vähän sivuvaikutuksia. Adjuvantteja (alumiinisulfaatti "aluna" yksinään tai aluna CpG:n kanssa) sekoitetaan niiden kanssa immuunivasteen tehostamiseksi niitä vastaan ​​[69].

3.2.6. Vector rokotteet

Vektorirokotteet voivat infektoida antigeeniä esitteleviä soluja (APC:t) suoraan. Nämä rokotteet ovat fyysisesti ja geneettisesti stabiileja. Näitä rokotteita pidetään heikennettyinä elävinä rokotteina, jotka voivat integroitua isännän genomiin, ja siksi on herännyt huolta mahdollisesta syövän kehittymisestä [77]. Ne tuottavat vahvan immuunivasteen SARS-CoV-2-virusta vastaan, eikä niitä suositella käytettäväksi imeväisille tai lapsille, eikä niitä myöskään käytetä raskaana oleville tai immuunipuutospotilaille.

Erilaisten rokotteiden valmistukseen on käytetty yhdeksän tyyppistä virusvektoria, mukaan lukien viisi replikoitumatonta vektoria ja neljä replikoituvaa vektoria. Edellinen ryhmä, jota käytetään COVID-19-rokotteiden valmistuksessa, sisältää AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics). Kiinasta) sekä Ad5 ja Ad26 (Venäjän Gamaleya Research Instituten Sputnik ja Sputnik Light rokotteet) [69,70]. Jälkimmäiseen ryhmään kuuluvat erilaiset adenovirusvektorit (Adv), modifioitu vacciniavirus Ankara (MVA), parainfluenssavirusvektori (PIV) ja lentivirus (LV). Nämä replikoituvat vektorit on suunniteltu poistamalla niiden replikoitumiskyky geeninpoistolla. Mitään näistä vektoreista ei kuitenkaan ole käytetty COVID-19-rokotteiden valmistukseen, koska ne indusoivat vahvan ja jatkuvan immuunivasteen ja synnyttävät mykistettyjä viruspartikkeleita [78]. Niiden teho johtuu niiden kyvystä infektoida soluja, mikä mahdollistaa niiden provosoimisen merkittävien immunologisten vasteiden. Vektorilla voi kuitenkin olla jo olemassa oleva immuniteetti, ja vain pieni määrä CoV-antigeenejä saattaa altistua isännän immuunijärjestelmälle. Integroituminen isäntägenomiin voi aiheuttaa syöpää, ja uudelleen kehittynyt immuniteetti vektorille on haitta [69].

3.3. Erilaiset immunologiset mekanismit COVID-19-rokotuksen jälkeen

Taulukossa 2 on yhteenveto immuunivasteen eri mekanismeista erilaisia ​​yleisiä maailmanlaajuisesti levitettyjä rokotteita vastaan. Esitetään neljä mekanismia: mRNA:ta vastaan, vektorirokotteet, inaktivoidut rokotteet, proteiinialayksikkörokotteet ja elävät heikennetyt rokotteet. Kaiken tyyppiset rokotteet tuottavat suojamekanismeja SARS-CoV-2 -virusta vastaan, mutta niiden voimakkuus ja tehokkuus vaihtelevat [72,73,79].

3.4. 5–15-vuotiaiden lasten rokottaminen

USA:n FDA on myöntänyt hätäluvan (EUA) kolmelle lapsille käytettävälle rokotteelle: kahdelle mRNA-rokotteelle (Pfizer/BioNTech ja Moderna) ja yhdelle vektorille, Ad26-rokotteelle (Johnson & Johnson). FDA hyväksyi 10.5.2021 Pfizer/BioNTech-rokotteen käytettäväksi 12–15-vuotiaille nuorille ja 29.10.2021 se hyväksyttiin 5–11-vuotiaille lapsille [2]. 5–11-vuotiaille lapsille Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) ja Moderna (mRNA 1273) rokotteet annetaan kahdessa annoksessa, kolmen viikon välein, pienempinä annoksina (10 µg) kuin vanhemmille lapsille (30 µg) [3,80,81]. Tämä rokotusprotokolla suojaa noin 91 prosenttia näistä lapsista [3,81]. Rokotus tässä ikäryhmässä ei välttämättä tuota voimakasta immuunivastetta, ja siksi CDC suosittelee lisäannoksen antamista 28 päivää toisen rokoteannoksen jälkeen [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 vuotta). Tämä rokote suojaa 100-prosenttisesti tässä lapsiryhmässä. Intiassa Covaxin-adjuvanttia sisältävä inaktivoitu rokote ja ZyCoV-rokote (uusi DNA) on myös hyväksytty käytettäväksi 12–17-vuotiailla lapsilla [3,75,80,81].

Lisäksi Kiinan viranomaiset ovat hyväksyneet kahden inaktivoidun rokotteen (Sinovac-CoronaVac ja BBIBp-CorV) käytön alle kolmen vuoden ikäisille lapsille [81]. Inaktivoidut rokotteet sopivat paremmin hyvin pienille lapsille, koska heidän immuunijärjestelmänsä on vielä kehittymässä kohti kypsyyttä (katso edellä). Useita COVID-19-rokotteiden kokeita on meneillään alle kuuden kuukauden ikäisille vauvoille, mutta validoituja tuloksia ei ole vielä julkaistu [81].

Kaikista rokotteiden alatyypeistä mRNA-pohjaiset rokotteet ovat menestyneimpiä, koska ne ovat turvallisempia, voivat saada aikaan suuremman immuunivasteen ja voivat jäljitellä luonnollista infektiota [69–73, 76, 79]. mRNA-rokotteiden haittapuolena on, että ne tarvitsevat erityisiä säilytys- ja kuljetusolosuhteita. Koska inaktiiviset rokotukset sisältävät täyden virussolun, niiden sivuvaikutukset ovat vakavia, ja immuniteetin ylläpitämiseksi tarvitaan tehosteannos (taulukko 2) [4,69,71].

3.5. Rokotus alle viisivuotiaille lapsille

Nuorten immuunijärjestelmässä on käynnissä kehitysprosessi, kun taas rokotus antaa suojaa, ja molemmat voivat esiintyä samanaikaisesti [4]. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi Moderna- ja Pfizer/BioNTech COVID-19 -rokotteiden hätäkäytön COVID-19-tartunnan ehkäisyyn alle kuuden kuukauden ikäisillä vauvoilla 17. kesäkuuta 2{{ 12}}22 [82]. Lisäksi Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) alkoi 3. elokuuta 2022 arvioida Pfizer Australia Pty Ltd:n pyyntöä lisätä COVID{8}}-rokotteensa (COMIRNATY) käyttöä kolmen annoksen kurssiin. kuuden kuukauden ja alle viiden vuoden ikäisille lapsille [83]. Pienempi rokoteannos (3 µg 0,2 ml:ssa) arvioidaan nuoremmille lapsille. Tämä on verrattuna 10 µg:n annokseen 5–11-vuotiaille ja 30 µg:n annokseen 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille (katso yllä, kohta 3.4). Lisäksi TGA myönsi 19. heinäkuuta 2022 väliaikaisen hyväksynnän Moderna COVID{24}} -rokotteen (SPIKEVAX) lapsille tarkoitetun annoksen käytölle kuuden kuukauden ja alle kuuden vuoden ikäisille lapsille.

Alle viisivuotiaat lapset ovat paljon vähemmän alttiita koronavirukselle kuin aikuiset, mutta he eivät ole alttiina sen vakaville seurauksille. Yhdysvalloissa yli 460 alle viisivuotiasta lasta on kuollut COVIDiin-19 [2]. Nämä lapset ovat kuolleet useammin kuin 5–11-vuotiaat. Siksi on vaikeaa tehdä päätöksiä COVID-19-rokotteiden antamisesta tälle lapsiryhmälle. On turhauttavaa raportoida lapsista, jotka ovat kuolleet COVIDiin-19, koska he olivat rokottamattomia tai heillä oli rokotuksen aiheuttamia komplikaatioita [2,81,84].

Uusien varianttien havaitseminen, joilla on lisääntynyt tarttuvuus ja heikentynyt herkkyys rokotteille ja heikentynyt kyky estää infektioita, on johtanut keskittymiseen rokotettuihin ryhmiin, joissa immuunivaste voi olla vaarantunut [85].

Näiden lasten rokottaminen voisi vähentää taudin leviämistä ja auttaa suojelemaan muita haavoittuvia henkilöitä. Delta- ja omikronimuunnelmien ilmaantumisen valossa lauman immuniteettisuojalla näyttää olevan rajallinen arvo. Näyttää siltä, ​​että virus pysyy ihmiskunnan mukana, ja paras käytännön suojakeino on rokottaminen [85]. Tällä hetkellä rokotetta voidaan suositella alle viisivuotiaille lapsille, koska se on hyväksytty käyttöön ja koska saatavilla olevat tiedot osoittavat hyväksyttävän turvallisuuden ja tehon. On rauhoittavaa, että vakavat seuraukset ovat harvinaisia ​​lapsilla, mutta niitä tapahtuu. Saatavilla olevat maailmanlaajuiset tiedot osoittavat kuitenkin, että 5–18-vuotiaiden lasten rokottamiseen liittyy riskejä, mutta niitä esiintyy vain hyvin rajoitetusti. Samoin tiedot alle viisivuotiaista lapsista noudattavat samaa kaavaa, joten suositellaan kaikkien lasten rokottamista, ellei vasta-aiheita ole [85,86].

3.6. SARS-CoV-2-virologia ja viruskomponentteja vastaan ​​muodostunut immuniteetti

Virusgenomin 30-pää koodaa SARS-CoV-2-kuoren (E), kalvon (M), piikin (S) ja nukleokapsidin (N) rakenneproteiineja [87]. S-proteiini edistää SARS-CoV-2:n sitoutumista ACE2:een isäntäsolussa, mikä helpottaa viruksen sisäänpääsyä ja patogeneesiä. E-proteiinilla, jota pidetään keskeisenä virulenssitekijänä, on rooli tulehdustekijöiden erittymisessä. N-proteiini vastaa mRNA:n transkriptiosta ja RNA:n replikaatiosta ja tuottaa nukleokapsidia. M-proteiinilla on tärkeä rooli viruksen muodostumisessa. Laajan genominsa vuoksi virus on vähemmän riippuvainen isännästä replikaation aikana ja voi lisääntyä isäntägenomista riippumatta. Lisäksi RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi (RdRp) -geeni sallii viruksen toistaa genominsa isännän sytoplasmassa. SARS-CoV-2 pääsee soluun endosytoosin kautta kiinnittyessään reseptoriinsa, vapauttaa viruksen RNA:ta sytosoliin ja hyödyntää solun replikaatiokoneistoa. Viimeisessä vaiheessa endoplasminen verkkokalvo ja Golgi-kappale yhdistävät virusproteiinit ja RNA-genomin virioneiksi, jotka sitten karkotetaan solusta eksosomien kautta [69,87]

3.6.1. ACE-reseptorin ilmentymisen rooli COVID-19-infektion ja rokotuksen aikana

Noin 80 prosenttia kaikista ihmisen ACE{1}}ilmentävistä soluista on tyypin II keuhkorakkuloita, ja loput jakautuvat nenän limakalvojen, ylempien hengitysteiden, endoteelin, sydämen, munuaisten ja suoliston soluihin [13,14,88– 90]. Menestyäkseen ei-hengityksen systeemisiä virusinfektioita vastaan ​​rokotteen on suojattava vastaanottajaa viruksen systeemiseltä leviämiseltä indusoimalla IgG-tuotantoa. SARS-CoV-2 sisäänpääsyreseptorin ACE2:n ilmentyminen lisääntyy lapsuudesta aikuisuuteen ja vähenee sitten iän myötä [91]. Sitä esiintyy useimmissa kudoksissa; sen ilmentyminen on kuitenkin korkeinta tyypin 2 pneumosyyteissä [92]. Sillä on suojaava tehtävä, eikä tarkkaa yhteyttä ACE2:n ja COVID{13}}-taudin vaikeusasteen välillä tunneta. Aikuisilla, joilla on muita samanaikaisia ​​sairauksia, kuten verenpainetauti ja diabetes, on vähentynyt ACE2-aktiivisuus [92]. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että ACE2 suojaa SARS-CoV:n aiheuttamilta keuhkovaurioilta-2 [91]. Affiniteetti ACE2:een voi vaikuttaa sairauden vakavuuteen. Oletuksena on, että lapsilla ACE2:lla on vähentynyt affiniteetti SARS-CoV-2-vastaanotuksiin, mikä estää viruksen pääsyn isäntäsoluihin [91].

3.6.2. Vasta-aineluokat, jotka on tuotettu vasteena COVID-19-rokotteisiin

COVID{0}}-infektion yksilöllisten immuunivasteiden vaihtelut osoittavat, että yhden immunologisen strategian käyttö rokotteen suunnittelussa ei riitä pitkäkestoisen suojan saavuttamiseen kaikille ihmisille [93,94]. Rokotteiden tulee tuottaa nopeasti ja luotettavasti spesifisiä immuunivasteita, jotka indusoivat viruksen puhdistuman.

Alahengitysteitä suojaa enimmäkseen IgG, kun taas ylempiä hengitysteitä ensisijaisesti erittävä IgA. Hengitystievirusten aiheuttama luonnollinen infektio aiheuttaa sekä systeemisen immuunivasteen että limakalvon immunologisen vasteen, jotka ovat vastaavasti IgG:n ja IgA:n välittämiä [95,96]. Lihaksensisäisesti tai ihonsisäisesti annettu rokote indusoi huomattavan veren IgG:n nousun, mutta ei limakalvon IgA:ta. Intranasaalisesti annettu rokotus voi tehokkaasti indusoida limakalvon vasta-ainevasteita, mikä antaa steriloivan immuniteetin ylemmille hengitysteille. Systeemiset immuunivasteet tämän tyyppiselle rokotteelle ovat kuitenkin usein heikkoja. Tällä hetkellä suurin osa kliinisen tutkimuksen kohteena olevista SARS-CoV-2-rokoteehdokkaista annetaan lihakseen, ja ne keskittyvät vasteeseen IgM:lle, IgG:lle tai veren kokonaisimmunoglobuliinille [95,96].

3.6.3. Virusmutaatiot ja lapsuuden immunisaatio

Useita uusia COVID{0}}-kantoja on ilmaantunut eri puolille maailmaa joulukuun 2020 jälkeen [97–99]. Uudet kannat ovat tarttuvampia ja virulentimpia, ja ne voivat lisätä sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että nuoret olisivat herkkiä uusille muunnelmille. On vakava huoli siitä, että muutokset piikkiglykoproteiinissa voivat tehdä rokotteen aiheuttamista vasta-aineista tehottomia tai alineutralisoivia [100]. Nykyisten COVID-19-rokotteiden uskotaan edelleen olevan tehokkaita N501Y-varianttia vastaan, mutta niiden teho voi olla heikentynyt muita huolta aiheuttavia uusia muunnelmia vastaan ​​[99 100]. Pfizer/BioNTech COVID-19 -rokotteen osoitettiin vähentävän SARS-CoV-2 omicron-version aiheuttamaa tartunnan todennäköisyyttä 31 prosentilla 5–11-vuotiailla lapsilla ja 59 prosentilla 12-vuotiailla nuorilla. –15 vuotta [101]. Lisäksi on raportoitu, että rokote suojaa nuoria delta-varianttitartunnalta 87 prosenttia. Nämä muunnelmat osoittivat proliferatiivista mallia ennen kuin nuoret pääsivät rokotteisiin [99–101].

Sitä vastoin yli 80-vuotiaiden osallistujien seerumeilla on osoitettu olevan alhaisempi neutralointitehokkuus B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta) ja P.1 vastaan. (Gamma) huolta aiheuttavat variantit (VOC) kuin villityypin virusta vastaan, ja niiltä puuttuu todennäköisemmin neutralointi VOC:ta vastaan ​​alkuannoksen jälkeen [102]. Iästä riippumatta VOC-neutraloituminen on ilmeistä toisen annoksen jälkeen. Ensimmäisen hoidon jälkeen vanhemmilla potilailla (jonkien veressä on neutraloivaa vaikutusta) on korkeampi SARS-CoV{10}}-piikkispesifisten muisti-B-solujen pitoisuus kuin reagoimattomilla. SARS-CoV-2-piikkispesifisten T-solujen interferoni- ja interleukiini{13}}-tuotanto on vähentynyt vanhemmilla yksilöillä, ja molemmat sytokiinit ovat enimmäkseen CD4-T-solujen tuottamia. Näin ollen vanhukset ovat korkean riskin väestö, ja lisämenetelmiä rokotusvasteiden parantamiseksi tässä populaatiossa tarvitaan [102,103], varsinkin jos VOC-yhdisteet ovat laajalle levinneitä.

3.7. Imeväisille ja lapsille tarkoitettujen COVID-19-rokotteiden turvallisuus

COVID{0}}-rokotteiden käytöstä lapsilla on herättänyt huolta, sillä lasten immuunivaste on vahvempi kuin aikuisilla [101–104]. Lasten ja nuorten rokottamisen välittömät terveyshyödyt ovat pienemmät kuin aikuisilla, koska ensimmäisellä ryhmällä on ollut vähemmän vakavia tapauksia ja kuolemantapauksia kuin jälkimmäisessä ryhmässä. Kuitenkin sydänlihastulehduksen riski on mainitsemisen arvoinen. Vaikka tämä on harvinaista, se voi tapahtua Pfizer/BioNTech-rokotteiden (BNT162b2 tai mRNA-1273) toisen annoksen jälkeen 12–17-vuotiailla nuorilla [105–108]. FDA:n malli ennustaa myös, että rokotteen hyödyt ovat sen riskejä suuremmat 5–11-vuotiailla lapsilla [80 107].

3.7.1. Vanhempien epäröinti lastensa rokottamista kohtaan

Lasten rokotus COVID{0}} vastaan ​​on yleinen huolenaihe ja kiistanalainen aihe, ja maissa, joissa COVID-19-rokotteita on saatavilla, käytetään erilaisia ​​rokotusstrategioita. Verrattuna aikuisten COVID-19-immunisointiin BNT162b2-mRNA-rokotteen on osoitettu olevan ylivoimainen teho 5–15--vuotiailla lapsilla ja nuorilla [109]. Viimeaikaisia ​​tutkimuksia mRNA-rokotteiden immunogeenisuudesta ja turvallisuudesta on tehty näillä ikäryhmillä. Tutkimukset ovat myös osoittaneet inaktivoidun CoronaVac-rokotteen immunogeenisyyden ja turvallisuuden 3–11-vuotiailla lapsilla [110]. Muilla kädellisillä tehdyt tutkimukset, joissa käytettiin mRNA-rokotuksia, osoittivat voimakkaita ja kestäviä vasta-aine- ja T-soluvasteita [111]. MRNA- ja inaktivoidut COVID-19-rokotteet ovat lisensoineet useiden maiden sääntelyelimet hätäkäyttöön pienille lapsille ja vanhemmille nuorille, ja ne on otettu käyttöön muissa näiden tutkimusten perusteella.

Päätös ehdottaa ja antaa COVID{0}}-rokotteita nuorille ja nuoremmille lapsille perustuu yleensä hyöty-riskiarviointiin [112–115]. Lasten rokottamisen tarpeellisuutta punnittaessa on tärkeää pitää mielessä, että suurin osa lapsista pysyy oireettomana, 6 prosenttia joutuu sairaalahoitoon ja 13 prosenttia sairaalaan olleista täyttää vakavan sairauden kriteerit, joiden kuolleisuusaste on 1 prosentti ja muut. kärsivät pitkittyneistä oireista (pitkä COVID) ja voisivat hyötyä rokotuksesta [116]. Kaiken kaikkiaan hyödyt ovat suuremmat haavoittuville lapsille, jotka ovat vaarassa sairastua vakavaan COVID-tautiin-19, sekä koko yhteisön suojeluun.

Vaikka lapset eivät ole SARS-CoV-2-tartuntariskin suuri joukko, rokottaminen minimoi heidän kontaktinsa tartunta- ja sairausriskin. Jos nuo kontaktit ovat herkkiä ja reagoivat huonosti immunisaatioon immunosuppression vuoksi, tämä olisi varsin edullista. On ehdotettu, että lapsia vaadittaisiin ottamaan COVID-19-rokote korkean rokotuskattavuuden ja lauman immuniteetin saavuttamiseksi [117–119]. Ottaen kuitenkin huomioon, että parenteraalinen epäröinti lasten rokottamista kohtaan on edelleen suuri monissa maissa, mahdollisuudet saada laumaimmuniteetti erityisesti huolta aiheuttavien kantojen osalta ovat yhä syrjäisempiä, ja lasten rokottamisen pakottaminen on heikentynyt viime vuosina. .

COVID{0}}-rokotteen lisäetu nuorille on, että se mahdollistaa hallintamekanismien lieventämisen, mikä lisää pelottomia sosiaalisia vuorovaikutuksia. [113]. Siksi voidaan tunnistaa useita terveiden nuorten COVID-19-rokotteen etuja, vaikka ne ovatkin vähemmän ilmeisiä kuin aikuisten. Vaikka kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet mRNA:n ja inaktivoitujen COVID-19-rokotteiden turvallisuuden, turvallisuustietoja tarvitaan lisää. Lasten rokottamista COVID-virusta vastaan{4}} edistetään todennäköisesti enemmän lähitulevaisuudessa, koska sekä aikuiset että lapset tunnustavat yhä enemmän rokotusten edut ja turvallisuuden.

3.7.2. Rokotuksen haittavaikutusten mekanismit aikuisilla ja lapsilla

Useista mekanismeista voidaan keskustella ongelman selventämiseksi rokottamisen haittavaikutuksista, kuten aikuisilla voi esiintyä. Vaikka nämä mahdollisuudet ovat harvinaisia ​​ja rajallisia, ne ovat mainitsemisen arvoisia, ja niitä tarkastellaan myös nykyisissä ja tulevissa arvioinneissa. Nämä vaikutukset vaihtelevat ja voivat ilmaantua ensimmäisestä rokotuspäivästä viikkoihin tai jopa kuukausiin myöhemmin. Näitä haittavaikutuksia, jotka johtuvat pääasiassa immunologisista reaktioista, havaitaan sekä aikuisilla että lapsilla [120].

Aikuisilla näihin kuuluvat sytokiinimyrskyyn verrannollinen systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä (SIRS); laaja vuorovaikutus S-virusproteiinien ja laajasti ilmentyneiden ACE2-reseptorien välillä; vuorovaikutus S-virusproteiinien ja verihiutaleiden ja/tai endoteelisolujen välillä, mikä johtaa hyytymiseen, verenvuotoon ja neurologisiin vaikutuksiin; syöttösoluaktivaatiosyndrooma (MCAS); ja yleistynyt lymfadenopatia. Päinvastoin, tärkeimmät haittavaikutusten mekanismit lapsilla luokitellaan yleisesti hyperinflammaatioksi, hyperkoagulaatioksi, allergisiksi ja neurologisiksi. Nämä vaikutukset osoittavat yhteyksiä verisairauksiin, neurodegeneratiivisiin sairauksiin ja autoimmuunisairauksiin [120].

Näihin vaikutuksiin aikuisilla ja lapsilla liittyvät mekanismit johtuvat seuraavista yhteisvaikutuksista. Rokotuksissa käytetty S-proteiini voi olla myrkyllinen ja patogeeninen elimistölle, vahingoittaa verisuonten endoteelia, tukahduttaa ACE-reseptorin ilmentymisen ja nostaa angiotensiini II -tasoja [121]. Tämä lisää koronaviruksen aiheuttamaa verisuonisolujen toimintahäiriötä [122], saa aikaan toiminnallisia muutoksia sydämen verisuonten perisyyteissä, stimuloi ERK1/2-fosforylaatiota/aktivaatiota CD147-reseptorin kautta, sitoutuu hermosolujen fosfolipideihin ja aiheuttaa niiden mekaanisen epävakautumisen ja läpäisevyyden sekä läpäisee veren ja rintakehän hiirillä [123]. Sen havainnon perusteella, että anti-SARS-CoV{9}}-proteiinin vasta-aineet reagoivat ristiin 28:n kanssa 55:stä erilaisesta ihmisen kudosantigeenista, on ehdotettu, että SARS-CoV-2-piikkiproteiinit voivat myös aiheuttaa tulehdusta edistävän vaste aivojen endoteelisoluissa ja pahentaa autoimmuniteettia henkilöillä, joilla on jo autoimmuunisairaus [124].

Lisäksi sekä intradermaalisessa että intranasaalisessa immunisaatiossa siirrosteen mRNA:ta ympäröivä lipidinanohiukkaskerros (LNP) on erittäin tulehduksellinen [125]. Polyetyleeniglykolin (PEG), rokotteen ainesosan, uskotaan myös olevan tekijä Pfizer/BioNTechin mRNA COVID{1}} -rokotteen aiheuttamissa anafylaktisissa reaktioissa [126]. Koska ihmiset altistuvat tavallisille PEG:tä sisältäville tuotteille, he ovat alttiita anti-PEG-vasta-aineiden kehittymiselle, mikä saattaa johtaa allergisten reaktioiden lisääntymiseen myöhemmän rokotuksen jälkeen [127]. Lisäksi tutkimukset rokotuksen jälkeisestä subakuutista kilpirauhastulehduksesta ja siirrostuksen jälkeisestä kilpirauhasen hyperaktiivisuudesta ovat ehdottaneet, että LNP-kuoren komponentit voivat johtaa adjuvanttioireyhtymän (ASIA) aiheuttamaan autoimmuuni-/tulehdusoireyhtymään, kuten inokulaation jälkeistä kilpirauhasen liikatoimintaa koskevat tutkimukset osoittavat [128]. ] ja rokotuksen jälkeinen subakuutti kilpirauhastulehdus [129]. On osoitettu, että ChaAdOx1 (AstraZenecan rekombinantti adenovirusrokote ehdokas SARS-CoV-virusta vastaan-2) stimuloi aivosoluja luomaan COVID{14}}-piikkiproteiineja, jotka voivat laukaista immuunivasteen aivosoluja tai piikkiproteiinin aiheuttamia tromboosi. Tämä voi auttaa selittämään omituisia kuolemaan johtavia aivolaskimoontelotromboosia (CVST), joka liittyy virusvektoriin perustuviin COVID{16}}-rokotteisiin [130,131].

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikki edellä mainitut mekanismit on johdettu tutkimustutkimuksista, eivätkä kerätyt kliiniset tiedot sulje pois SARS-CoV-2-vastaisten rokotteiden maailmanlaajuista käyttöä, koska ne ovat harvinaisia ​​ja vähäisiä huolenaiheita. Rokotuksen edut ovat ylivoimaisesti suuremmat kuin rajoitetun mittakaavan haittavaikutukset.

4. Immuunivaste SARS-CoV-2-infektiolle

4.1. COVID-19-Immuniteetti vastasyntyneille ja nuorille

Suurimmalla osalla COVID{0}}-sairaista lapsista on vain vähän oireita tai ei ollenkaan oireita, mutta joillakin voi olla vakavia tai pitkittyneitä oireita (pitkä COVID), jolloin rokotuksesta voi olla apua [116]. On tärkeää huomata, että 10–14-vuotiaat lapset ovat vähemmän alttiita SARS-CoV{5}}-infektiolle kuin aikuiset [3,5,101–104]. Korkean rokotuskattavuuden saavuttamiseksi murrosiässä ja lauman immuniteetin vahvistamiseksi on äskettäin ehdotettu lasten COVID{10}}-rokottamista viiden kuukauden iästä alkaen [82,83,117–119].

Ensimmäinen puolustuslinja SARS-CoV-2 -primaarista infektiota vastaan ​​lapsilla on synnynnäinen immuniteetti [132]. Vaikka vastakkaisia ​​reaktioita esiintyy lievässä sairaudessa, interferonivaste (IFN) vähenee vaikeissa tapauksissa, joissa tulehdusvaste on korkea [133]. Lapsilla, joilla on sekä vaikea että lievä lasten COVID-19-tauti, on osoitettu olevan korkea tulehduksellisten sytokiinien taso [134–137]. Tämä johtopäätös saattaa liittyä lasten aiemmin hankitun, harjoitellun synnynnäisen immuniteetin mahdolliseen vaikutukseen [138, 139]. Samankaltaisia ​​ominaisuuksia, joihin liittyy eri solujen, kuten monosyyttien ja dendriittisolujen (DC) aktivoituminen, sekä lyhytkestoista lymfosyyttien, monosyyttien, DC-solujen ja NK-solujen pitoisuuksien laskua on havaittu COVID-taudin puhkeamisen jälkeen{{9} } oireita sekä lapsilla että aikuisilla [138 140]. Verrattuna aikuisten COVID-19-tapauksiin neutrofiilien aktivaatio on pienempi lasten COVID-19-tapauksissa, mikä voi vähentää kudosvaurioita ja tulehdusta [141]. Verenkierrossa olevien lymfosyyttien korkeat prosenttiosuudet terveillä nuorilla päinvastoin voivat auttaa heitä säätelemään sairautta paremmin [142]. Luontaisella immuunijärjestelmällä on tärkeä rooli SARS-CoV-2 -replikaation varhaisessa säätelyssä primaarisen infektion aikana [132].

Alhainen interferoni (IFN) -vaste, jota seuraa hallitsematon ja jatkuva tulehdus, on ominaista vakavalle sairaudelle [133]. Keskeinen kysymys on, onko lapsilla vahvempi synnynnäinen immuunivaste, joka voi estää tehokkaammin viruksen replikaatiota, vai onko heillä vähemmän voimakas tulehdusreaktio, joka johtaa harvempiin ja lievempiin oireisiin. Yleisesti ottaen sytokiinitasot ovat alhaisemmat lapsilla [134], ja tulehduksellisia sytokiineja on vähemmän lapsilla, joilla on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä kuin aikuisilla (taulukko 3) [143].

COVID{0}}-potilailla sanottiin aiemmin olevan kliinisiä tulehduksen merkkejä, jotka olivat joko havaitsemattomia tai vaatimattomia [144–147]. Myöhemmissä tutkimuksissa sairaalahoidetuilla lapsilla ja aikuisilla havaittiin kuitenkin vertailukelpoisia tai korkeampia systeemisiä sytokiinitasoja [148]. Lisäksi sekä lievää sairautta sairastavilla lapsilla [138] että lapsilla, joilla on vakavia lasten COVID-tapauksia-19 [135–137], on havaittu merkittäviä tulehduksellisten sytokiinien tasoja. Lisäksi on osoitettu, että lapsilla, toisin kuin aikuisilla, on vahvempi nenän synnynnäinen immuunivaste, mukaan lukien korkeammat IFN- ja IFN-tasot. Tämän tutkimuksen mukaan lapsilla voi olla voimakkaampia varhaisen vaiheen antiviraalisia vasteita limakalvotasolla [148]. Vahva ja tehokas IFN-vaste voi auttaa lasten puolustusta COVID{12}-aiheisia sairauksia vastaan ​​[149]. Tähän tilanteeseen voi vaikuttaa myös koulutetun synnynnäisen immuniteetin mahdollinen toiminta SARS-CoV-2-infektion ehkäisyssä lapsilla, jotka ovat saaneet aikaan aiemman rokotuksen tai toistuvia infektioita [139].

Ääreisveren immuunisolujen analyysit oireiden alkuvaiheessa lapsilla ja aikuisilla ovat paljastaneet samanlaisia ​​ominaisuuksia, mukaan lukien monosyyttien ja dendriittisolujen (DC) aktivoitumisen ja hetkellisesti pienemmän lymfosyyttien, monosyyttien, DC-solujen ja NK-solujen määrän [138,140]. Neutrofiilit näyttävät olevan vähemmän aktiivisia nuorten COVID{2}}-tapauksissa kuin aikuisilla, mikä voi vähentää kudosvaurioita ja tulehdusta [48]. Lisäksi lapsilla on enemmän kiertäviä lymfosyyttejä kuin aikuisilla, mikä voi auttaa sairauden hallinnassa [142]. Lapsilla nämä solut voivat rekrytoitua tartuntakohtaan aikaisemmin ja enemmän kuin aikuisilla. (Taulukko 4).

Nyt tiedetään hyvin, että lapset voivat saada aikaan vahvan neutraloivan vasta-ainevasteen SARS-CoV-2 [150–153]. Pienten lasten kohorttitutkimuksissa tehdyt alustavat raportit ovat osoittaneet aikuisiin verrattuna alhaisemman seerumin neutraloivan aktiivisuuden [148 154] sekä vähentyneen vasta-ainevasteen piikkiproteiinille [154]. Lisäksi on havaittu, että sairauden vakavuudesta riippumatta lapsilla on alhaisemmat SARS-CoV-2-vasta-aineiden tasot, ja huomattavasti suurempi prosenttiosuus näistä vasta-aineista kohdistuu ei-rakenteellisiin virusproteiineihin [155]. Lapsilla ja aikuisilla, joilla on lievä COVID{10}}, lisätutkimukset ovat paljastaneet vertailukelpoisen toiminnallisen vasta-aineprofiilin, mukaan lukien fagosyytti- ja komplementtia aktivoiva IgG [151,156]. Lisäksi lapsilla on aikuisiin verrattuna nopeampi vasta-ainevasteen alku reseptoria sitovaa domeenia (RBD) vastaan ​​ja perifeerisen veren B-solujen transkriptominen allekirjoitus nopeammin. Lasten nopeammat B-soluvasteet SARS-CoV{16}} -tartunnalle voivat auttaa heitä hillitsemään viruksen paremmin ja vähentämään oireita. Lasten neutraloivien vasta-aineiden ja vasta-aineita erittävien B-solujen tasoilla on käänteinen suhde viruskuormaan seitsemän päivää oireiden alkamisen jälkeen (kuva 3) [157].

Lisäksi pidemmät vasta-ainevasteet ja somaattisten mutaatioiden tasot muisti-B-soluissa liittyvät aikuisten nopeampaan paranemiseen oireellisesta COVID{0}}:sta [158]. Lapsilla on alhaisemmat anti-SARS-CoV-2 IgG-tasot kuusi kuukautta tartunnan jälkeen kuin heidän tartunnan saaneilla vanhemmillaan samaan aikaan [159]. Keskivaikean tai oireettoman infektion jälkeen useat lapsilla ja nuorilla tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet voimakkaita ja pitkäkestoisia vasta-ainevasteita SARS-CoV:lle-2 [160]. Soluvälitteisen immuniteetin osalta vain pieni määrä artikkeleita on kuvannut SARS-CoV-2--spesifisten T-solujen alentuneita tai vertailukelpoisia tasoja lapsilla (taulukko 5) [36,63,71,148,161].

Yhteenvetona voidaan todeta, että COVID{0}}-infektion aste ja vakavuus yksilössä saattaa riippua antiviraalisen tyypin I IFN-vasteen kehittymisestä aikaisin tartunnan jälkeen. Henkilöillä, joilla on vakava COVID-19-infektio, on myös havaittu, että IFN-I:n vastaisten autovasta-aineiden määrä kasvaa iän myötä. Siksi on suositeltavaa, että SARS-CoV-2-tartunnalle altistuneet APS-1-lapset tulisi hoitaa poistamalla neutraloivat anti-IFN-I-autovasta-aineet plasmanvaihdolla. Vakavat COVID{8}}-ongelmat johtuvat varhaisista IFN-I- ja/tai IFN-III-vasteista, jotka eivät rajoita SARS-CoV-2-replikaatiota. Vaikean COVID-19-keuhkokuumeen esiintyminen lapsilla ja nuorilla johtuu tyypin I IFN-geenin geneettisistä muutoksista. Lisäksi erot lasten ja aikuisten kudosten immuunisolukoostumuksen ja antiviraalisen geenin ilmentymisen välillä epiteelisoluissa osoittavat, että lasten antiviraaliset vasteet ovat paljon tehokkaampia.

4.2. Kliiniset tiedot lasten COVID-viruksesta-19

Aiempien tutkimusten mukaan aikuiset, erityisesti vanhukset, saavat todennäköisemmin SARS-CoV-tartunnan-2. Kuka tahansa, jopa vauva, voi saada tämän sairauden [162 163]. COVID--19-potilaat ovat raporttien mukaan keskimäärin 6,7-vuotiaita (vaihteluväli: 1 päivästä 15 vuoteen [164]). SARS-CoV{11}}-infektio on harvinaisempi 10–14-vuotiailla lapsilla [12]. Lapset näyttävät kokevan COVID{15}}-oireita hienovaraisemmin kuin aikuiset. Vaikka 69 prosentilla tartunnan saaneista aikuisista on kliinisiä indikaatioita, vain noin 21 prosentilla vauvoista on ilmeisiä oireita [165].

Lasten ylempien hengitysteiden tulehduksen yleisimmät merkit ovat kuume ja yskä. Kuume voi vaihdella matalasta vaikeaan. Hengitysvaivoja, kurkkukipua, vuotava tai tukkeutunut nenä, heikkous, lihaskipu ja päänsärky ovat muita kliinisiä merkkejä ja oireita. Lisäksi ruoansulatuskanavan ongelmia, kuten ripulia, oksentelua ja pahoinvointia, on raportoitu [166–168]. Pienemmän viruskuormituksensa vuoksi lapset ovat myös vähemmän tarttuvia; Kuitenkin 15 vuoden iässä heidän tarttuvuus lähestyy aikuisten tarttuvuutta.

Lapset ovat vähemmän alttiita COVID-taudille{0}}, koska he saavat usein hengitystieinfektioita ja koska he ovat äskettäin altistuneet jollekin muulle suurelle koronaviruskannalle. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE2) suojaaminen lapsilla, joilla on korkea COVID-taso-19, voi johtaa lievempään sairauteen [91,92]. Vaikea COVID-19 saattaa ilmaantua lapsilla, joilla on kroonisia perussairauksia, kuten immunologisia puutteita, hematologisia tai onkologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja astmaa, koska systeeminen tulehdus jatkuu [77,169].

Vaikealle COVID-virukselle-19 on ominaista immuunijärjestelmän yliherkkyys. Alkuperäisen immuunivasteen aikana virusinfektioita vastaan ​​muodostuu tyypin I interferonia (IFN). IFN edistää solunsisäisen RNA:n hajoamista ja viruksen eliminaatiota, edistää kudosten korjausta ja käynnistää pitkittyneen adaptiivisen immuunivasteen. Tyypin I IFN:n vapautumisen viivästymisen oletetaan olevan perimmäinen syy viruskontrollin heikkenemiseen ja hyperinflammatoriseen jaksoon vaikeissa COVID{2}}-tapauksissa [170–172]. Lisäksi on havaittavissa, että vakavista sairauksista kärsivät ihmiset tuottavat sytokiineja epäsäännöllisesti ja hallitsemattomasti, mikä pahentaa heidän oireitaan ja tilaansa. Sytokiinimyrskyn aiheuttama tulehdus, joka vaarantaa keuhkojen verisuonten ja keuhkorakkuloiden esteen, johtaa keuhkorakkuloiden interstitiaaliseen paksuuntumiseen, verisuonivuotoon, keuhkofibroosiin ja kuolemaan [170–172].

4.3. Vaikea COVID{2}}-immunopatologia lapsilla ja aikuisilla

4.3.1. Synnynnäisen immuniteetin toiminta

Aikuisilla, joilla on vaikea COVID{0}}, synnynnäinen immuunijärjestelmä on hyperaktiivinen mutta tehoton, ja adaptiivinen immuunijärjestelmä on tukahdutettu [173]. Tämä voi johtaa monien elinten vajaatoimintaan, vakavaan immuunivälitteiseen keuhkovaurioon ja valvomattomaan proinflammatoristen sytokiinien tuotantoon (kuvat 1 ja 2) [173]. Vaikeissa aikuisten COVID{6}}-tapauksissa on suuria pitoisuuksia kiertäviä neutrofiilejä ja monosyyttejä. Tulehduksellisia sytokiineja vapauttavat klassiset (CD14 plus CD16 plus) ja keskitason (CD14 plus CD16 plus) monosyytit vaikeissa COVID{11}}-tapauksissa [173]. Nämä aktivoidut synnynnäiset solut ovat erittäin harvinaisia ​​potilailla, joilla on lievä sairaus tai oireettomia potilaita. Ei-klassiset monosyytit (CD14-CD16 plus), joilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja jotka vaikuttavat endoteelin eheyden ylläpitämiseen, ovat vähemmän yleisiä vakavissa aikuisten COVID{16}}-tapauksissa [173,174].

Aktiivisten neutrofiilien tuottamat neutrofiilien ekstrasellulaariset ansat (NETS) "vangitsevat" infektoituneita soluja ja bakteereja. Nämä VERKOT voivat myös ruokkia hyytymiskaskadia. Näin ollen COVID{0}}-infektiossa havaittu mikroangiopatia ja tromboosi on yhdistetty NETS:iin [174]. Lapset, joilla on PIMS-TS, kärsivät endoteelisolukuolemasta ja mikrotromboosista, erityisesti ihovaurioissa [175]. Lasten tulehduksellisen monisysteemi-oireyhtymän taustalla oleva mikrovaskulaarinen ja tromboottinen etiologia, joka liittyy ajallisesti SARS-CoV:hen-2 ja vakavaan aikuisten COVID-tautiin-19, voi olla vertailukelpoinen.

COVID{0}}:ssa NK-solujen pitoisuus vähenee jatkuvasti, mutta tämä on selvempää henkilöillä, joilla on vakava sairaus [173]. Erään tutkimuksen [176] mukaan COVID-19-potilailla tehohoitoyksiköissä (ICU) oli vähemmän perforiinia tuottavia NK-soluja kuin ei-intensiivisillä potilailla. Vakavassa sairaudessa NK-solut eivät ole vain vähemmän toimivia, vaan myös vähemmän. NK-solujen määrä kuitenkin säilyy lasten COVID-19-tapauksissa. Samanlaisia ​​NK-solujen ja ei-klassisten monosyyttien vähenemistä on havaittu lapsilla, joilla on PIMS-TS [177].

Tyypillisten lapsuusiän infektioiden ja/tai rokotusten jälkeen synnynnäiset immuunisolut ohjelmoidaan toiminnallisesti uudelleen, mikä mahdollistaa adaptiivista immuunijärjestelmää muistuttavien muistisolujen kehittymisen, mikä johtaa lasten koulutettuun immuniteettiin [178–180]. SARS-CoV-2 tukahduttaa APC:t, kuten DC:t, mikä estää epäsuorasti T-soluja aktivoitumasta ja toimimasta [174]. DC:t tuottavat interferonia (IFN) I ja III, jotka ovat tehokkaita antiviraalisia sytokiinejä, jotka ovat tärkeitä virusinfektioiden alkuvaiheissa. IFN-suppressio, isännän tehokkain antiviraalinen puolustusmekanismi, mahdollistaa SARS-CoV-2:n ohittamaan immuunijärjestelmän [177].

4.3.2. Mukautuvan immuniteetin rooli

Mobiilikomponentit

Lymfopeniaa ja korkeaa neutrofiilien ja lymfosyyttien suhdetta havaitaan vakavissa aikuisten COVID-tapauksissa-19, mutta ne ovat harvinaisia ​​lapsilla [181,182]. Aikuisilla on vähentynyt CD4 plus- ja CD8 plus naiiveja ja muistissa olevien T-lymfosyyttien taso [183]. Vaikka nämä ovat ennallaan lasten COVID-19-potilailla, lymfosyyttitasot PIMS-TS:ssä ovat laskeneet [177 180].

Aikuisilla COVID{0}}-potilailla on epätavallisen paljon CD8- ja T-lymfosyyttejä [183]. Lisäksi niillä, joilla on keskivaikea sairaus, on korkeampi SARS-CoV-2--spesifinen T-soluvaste verrattuna niihin, joilla on vakava sairaus. Tämä osoittaa, kuinka ehjä adaptiivinen immuniteetti liittyy parempaan taudinhallintaan ja toipumiseen [174,183].

Vaikeaa COVID-virusta{0}} sairastavien henkilöiden T-soluilla on korkeampi soluväsymys ja ohjelmoidun solukuoleman estoindikaattorit, kuten PD-1, LAG-3, T-soluimmunoglobuliini ja musiinidomeeni, joka sisältää -3 (TIM3) [174 182]. T-solujen uupumus liittyy efektoreiden heikompaan suorituskykyyn, mikä tarkoittaa, että humoraalinen vaste vaikuttaa sekä soluimmuniteetin toiminnallisiin että kvantitatiivisiin puoliin [174,183,183].

Humoraalinen vastaus

Aikuiset COVID{0}}-potilaat kehittävät neutraloivia vasta-aineita piikkiglykoproteiinia (S) vastaan, jota esiintyy suurimmalla osalla toipilaisista yksilöistä [174]. Näillä potilailla on korkeampi plasmasolumäärä, mutta pienempi B-solujen kokonaismäärä [173]. IgG- ja IgA-tasot kohoavat hetkellisesti aikuisilla, jotka ovat oireettomia tai vain lievästi sairaita [173]. Ihmisillä, joilla on vaikea COVID-19, on jatkuvasti korkeat IgG- ja IgA-tasot. Vahvemmat IgG- ja IgA-pitoisuudet, erityisesti neutrofiileissä, jotka ilmentävät pinta-Fc-reseptoreita, voivat myös ylläpitää luontaista soluaktiivisuutta, joka voi olla korreloitunut vahvempien neutraloivien vasta-aineiden kanssa [184, 185]. IgM-tasojen varhainen nousu havaittiin oireettomilla, lievillä ja vaikeilla potilailla [173]. Lasten COVID{8}}-tapauksissa on osoitettu olevan varhaisen vaiheen IgM-tason nousu, pysyviä IgG-tasoja ja IgA-tasojen laskua [173,174].

Toisaalta IgG- ja IgA-SARS-CoV-2-immuunikompleksit myös aktivoivat komplementtijärjestelmää MBL:n ja klassisten reittien kautta osana humoraalista immuniteettia. MAC-kompleksit (C5b-9) hajottavat solut komplementin aktivoinnin jälkeen edistäen fagosytoosia ja NETS:ien muodostumista [174].

Sitä vastoin lapsilta, joilla on PIM-TS, puuttuu IgM [184]. Lisätodisteita siitä, että PIMS-TS on kliininen tila, joka ilmenee viikkoja sen jälkeen, kun näillä lapsilla on havaittu akuutti infektio, ja sen tarjoavat SARS-CoV-2 PCR-tulokset, jotka olivat negatiivisia [184]. Lapset, joilla on PIMS-TS, ovat alttiimpia monosyyttien aktivaatiolle ja pitkäkestoiselle hyperinflammatoriselle aktiivisuudelle korkean IgG-tasonsa ja pitkäkestoisen Fc-reseptorisitoutumiskykynsä vuoksi [185].

4.3.3. Anamnestiset vastaukset SARS-CoV:hen-2

Vaikean aikuisen COVID{0}} eteneminen on melko asteittaista (eli 19 päivää oireiden alkamisen jälkeen kuolemaan johtaneissa tapauksissa) [186 187], mikä osoittaa, että muistin B- ja T-solujen suojaava rooli vaatii päiviä kehittyäkseen [187 ]. Virusspesifiset muisti-CD4 plus- ja CD8 plus T-soluvasteet pysyvät aktiivisina vähintään kuusi kuukautta, mutta virusspesifiset vasta-ainevasteet laskevat kolmen kuukauden infektion jälkeen [188]. Lisäksi muisti-B-soluvasteiden SARS-CoV-2:lle on osoitettu muodostuvan 1,3–6,2 kuukautta infektion jälkeen, mikä vastaa virusantigeenien pysyvyyttä enterosyyteissä [189]. Immunosenssi voi myös altistaa yksilöt tehottomalle viruksen puhdistumiselle, mikä nopeuttaa COVID-viruksen etenemistä-19.

Immuunivasteet, jotka muodostuvat nopeasti infektion häviämisen jälkeen, eivät ennusta aikuisen pitkäaikaismuistia [189]. Tämä johtuu siitä, että 28–50 prosentilla ihmisistä, jotka eivät ole aiemmin altistuneet SARS-CoV-2-infektiolle, on ristiinreaktiivisia T-soluja, jotka todennäköisesti tuotettiin vasteena muille koronavirusperheen jäsenille, kuten flunssan koronaviruksille HCoV. -OC43, HCoV-HKU1 ja HCoV-229E [190]. Lapset voivat kehittää ristiinsuojaavia vasta-aineita SARS-CoV-2-tautia vastaan ​​tyypillisesti infektoivien kausiluonteisten koronavirusten seurauksena (kuva 4) [174,178–180].

4.3.4. Sytokiinimyrsky

Aikuisilla, joilla on vaikea ja hengenvaarallinen COVID-19, hyperinflammatorinen vaste (eli sytokiinimyrsky) alkaa tartunnan toisella viikolla. Potilaat voivat kärsiä akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä (ARDS), monielinten vajaatoiminnasta ja disseminoituneesta intravaskulaarisesta koagulaatiosta (DIC) verenkierron proinflammatoristen sytokiinien kohonneiden tasojen vuoksi [191, 192]. ARDS:ssä makrofagien ja neutrofiilien aiheuttama keuhkojen infiltraatio käynnistää sytokiinimyrskyn [191,192]. Nämä synnynnäiset immuniteettisolut tuottavat voimakkaita tulehduksellisia sytokiineja, kuten IL-6, IL-12, IL-10 ja TNF-. Muut tutkimukset ovat osoittaneet kohonneita IL-1-, IL-7-, IL-8-, IL-17- ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tasoja [193,194]. IL-6-, IL-10- ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) kohonneita tasoja pidetään ennusteindikaattoreina [193,194]. Lisäksi lymfopenia, kohonneet ferritiini- ja D-dimeeritasot korreloivat COVID-tartunnan saaneiden aikuisten taudin vakavuuden kanssa-19 [192].

SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden lasten ja aikuisten tuottamien sytokiinien profiilit vaihtelevat [177,184,190,194]. Suurin osa niistä on olennaisesti muuttumattomia vaikeassa/PIMS-TS:ssä, ja lapsilla on kohtalaisia ​​tapauksia verrattuna heidän kohonneisiin tasoihinsa aikuisilla huolimatta niiden johdonmukaisuudesta oireettomissa tapauksissa (taulukko 6).

4.3.5. PIMS-TS vakavassa lasten COVID-tilassa-19

Lapsilla tapauksia, jotka muistuttivat Kawasakin tautia, keskikokoisten valtimoiden, kuten sepelvaltimoiden, infektionjälkeistä tulehdusta, tunnistettiin huhtikuussa 2020 [196–199]. Edellisiin vuosiin verrattuna näiden tapausten esiintyminen lisääntyi dramaattisesti. Immunologiset tutkimukset osoittivat hyperinflammatorisen tilan, joka eroaa sekä Kawasakin taudista että sytokiinimyrskystä, joka havaittiin vakavassa, akuutissa COVID-taudissa-19 [200,201]. Tätä tilaa kutsutaan tällä hetkellä lasten multisysteemiseksi tulehdussyndroomaksi, MIS-C:ksi (ja aikuisilla MIS-A:ksi Yhdysvaltain taudinvalvontakeskuksen (CDC) ja WHO:n toimesta tai lasten tulehdukselliseksi monisysteemisyndroomaksi, joka liittyy ajallisesti SARS-CoV:hen. {10}} (PIMS-TS), UK Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH)). Tämä on harvinainen sairaus, joka kehittyy lapsilla ja nuorilla aikuisilla 1–2 kuukautta SARS-CoV-2-infektion jälkeen ja on usein oireeton tai vähäoireinen. Tämä sairaus muistuttaa toksisen sokkioireyhtymää, ja sitä hoidetaan kortikosteroideilla ja immunoglobuliineilla [202]. Tietyissä tapauksissa käytetään immunomodulaattoreita, kuten IL-1RA ja anti-TNF. Oireelle on tunnusomaista autovasta-aineet, jotka kohdistuvat erilaisiin kudosantigeeneihin [200, 203, 204] proteaanisella tavalla [205].

Laajalle levinneen immunologisen aktivaation ja säätelyhäiriön selittämiseksi on osoitettu, että SARS-CoV-2-piikkiproteiinin superantigeenialue voi sitoa, ristisilloittaa ja aktivoida T-soluja spesifisten T-solureseptoreiden (TCR:ien) kanssa, mikä johtaa. ketjujen muodostumisessa [202,206–209]. MIS-C:n indusoimiseksi saatetaan tarvita muita patogeenejä, joissa on superantigeenikomponentteja, SARS-CoV-2-infektion lisäksi. Nämä taudinaiheuttajat rajoittuvat todennäköisesti lapsiin ja nuoriin. Tämä teoria saattaa selittää, miksi MIS-C on harvinainen vanhusten keskuudessa. Vaihtoehtoisesti SARS-CoV-2:n aiheuttama alkuperäinen immuunivaste vaihtelee lasten ja aikuisten välillä (katso yllä, osa 1), mikä luo tarvittavat olosuhteet myöhemmälle superantigeenivälitteiselle MIS-C:lle juuri näissä yksilöissä immuunijärjestelmän vahvistamiseksi. vastaus. Tätä vahvistaa entisestään se tosiasia, että MIS-C ilmaantuu myöhemmin kuin muut superantigeenivälitteiset sairaudet.

Lisäksi MIS-C voi edellyttää geneettisen komponentin kehittymistä [210], mukaan lukien HLA-luokan I geenien läsnäolo [209]. Suolisto, ei hengitysteiden limakalvo, on superantigeenien lähde MIS-C:ssä [211], mikä tarjoaa toisen selityksen MIS-C:n viivästyneelle kehitykselle. Mahdollisia selityksiä ovat viruksen leviäminen lasten suolistossa, mahdollisesti aikuisia pidemmälle, ja suolistoesteen eheyden häiriö MIS-C-potilailla [211]. Tätä vahvistaa se tosiasia, että suurimmalla osalla lapsista, joilla on MIS-C, on suolisto-oireita ja terminaalinen sykkyräsuolen tulehdus [212]. Geneettisesti herkillä ihmisillä SARS-CoV{12}}-virus voi aiheuttaa paikallista superantigeenivälitteistä T-soluaktivaatiota ja tulehdusta, suoliston esteen eheyden menetystä ja superantigeenien vapautumista verenkiertoon lapsilla enemmän kuin aikuisilla. Nämä muuttujat voivat selittää systeemiset hyperinflammatoriset vasteet, jotka havaitaan lapsilla ja nuorilla, joilla on MIS-C. PIMS-TS vaikuttaa kahteen kolmasosaan lapsista, joilla on vaikea COVID{16}}-tauti [212]. Jälkimmäiselle oireyhtymälle on ominaista laaja kirjo kliinisiä oireita ja sairauden vaikeusaste, mukaan lukien sokki, monielinten vajaatoiminta, vasemman kammion toimintahäiriö ja sepelvaltimohäiriöt [213]. Joskus taustalla olevaa sytokiinimyrskyä PIMS-TS:ssä kutsutaan makrofagien aktivaatiooireyhtymäksi (MAS) [184,213].

Lisäksi paljastettiin, että lapsilla, joilla on PIMS-TS, on korkeammat IL-6-, IFN-, TNF- ja CXCL10-tasot (kemokiinin "CXC-motiivi" ligandi) kuin lapsilla, joilla on akuutti COVID-19 [186 ]. Aikuisilla, joilla on COVID-19-infektio, on runsaasti kemokiineja CXCL10 (tunnetaan myös nimellä gamma-interferonin aiheuttama proteiini 10), CXCL8 ja CCL2 (CC-kemokiiniligandi, joka tunnetaan myös monosyyttien kemoattraktanttiproteiinina-1) [ 194]. Muut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että IL-6, IFN- ja TNF-tasot lasten COVID-19-taudissa olivat vakaat ja muuttumattomat [181]. Samalla tavalla kuin potilailla, joilla oli vaikea aikuisen COVID-19, PIMS-TS-potilailla oli korkeita CRP-, ferritiini- ja D-dimeeriarvoja, mikä osoittaa taustalla olevan sairauden tulehduksellisen luonteen [214]. Nämä havainnot paljastavat, että vaikeaa COVID-19- ja PIMS-TS-tautia sairastavien ihmisten immuunivasteet ja biomarkkeritasot ovat olennaisesti vertailukelpoisia. Näiden häiriöiden aiheuttamat elinvauriot ovat melko ainutlaatuisia. PIMS-TS ei näytä olevan suora seuraus SARS-CoV{29}}-infektiosta, vaan pikemminkin SARS-CoV-2-isännässä synnyttämien immunologisten muutosten seuraus [215]. PIMS-TS-potilaat saapuivat viikkoja COVID-19 ensimmäisen aallon huipun jälkeen, ja suurin osa sairastuneista lapsista oli SARS-CoV-2 PCR-negatiivisia ja IgG-positiivisia [213 214]. Sitä vastoin aikuiset COVID-19-potilaat voivat pysyä PCR-positiivisina taudin edetessä.

4.4 Lasten COVID{2}}-energian jakamisen näkökulma

Fyysinen kehitys on merkittävä fysiologinen ero lasten ja aikuisten välillä. Ihmiset syntyvät alikehittyneinä ja avuttomia; siksi on olemassa vahva evoluutionaalinen tarve rohkaista varhaista kasvua [216]. Näin ollen energian allokaatio tasapainottaa immuunivasteiden ja kehityksen välistä tarvetta suosien jälkimmäistä, kunnes taudinaiheuttaja muodostaa vakavan uhan lapsen hengelle ja kuntoon [216]. Taudin sietokyky on immuunipuolustusmekanismi, jota käytetään, kun immuunivaste taudinaiheuttajalle on haitallisempi kuin itse infektio [216]. Päätös taistella tai sietää tiettyä virusta on todennäköisesti erilainen kehittyvällä nuorella kuin aikuisella. Oletuksena on, että nuoret ovat alttiimpia omaksumaan sairaudensietokyvyn minimoidakseen systeemisen tulehdusvasteen aina kun se on mahdollista. 0–20-vuotiaiden lasten energiantarpeet ovat jatkuvassa laskussa, ja pojat tarvitsevat hieman enemmän energiaa kuin tytöt. Kaikista immuunijärjestelmän prosesseista systeeminen tulehdusvaste on kallein ja aiheuttaa usein painon laskua lapsilla virusjaksojen aikana, joille on ominaista kuume, lihaskipu ja muut systeemisen tulehduksen oireet. SARS-CoV-2-infektion aikana oireeton COVID-19 havaitaan eniten lapsilla, jotka tarvitsevat eniten energiaa [217].

Lasten kohtalainen ja oireeton COVID{0}}-infektio liittyy serokonversioon, neutraloivien vasta-aineiden ja spesifisten T-solujen muodostumiseen, mutta ei systeemiseen tulehdukseen tai sivullisten T-solujen aktivoitumiseen. Ottaen huomioon, että T-soluvälitteiset vasteet ovat ratkaisevia viruksen puhdistuman kannalta, on kohtuullista olettaa, että vähäisempi sivustakatsojan T-soluaktivaatio ja lievempi systeeminen tulehdusvaste voivat lisätä viruksen pysyvyyden mahdollisuutta. Tuore raportti osoitti, että SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla oireettomilla lapsilla on samanlaiset adaptiiviset T- ja/tai B-soluvasteet, mutta alhaisemmat sytokiinivasteet [218].

Jos lapset ja nuoret valitsevat todennäköisemmin sairauden sietokyvyn sairauden vastustuskyvyn sijaan kasvun energian allokoinnin vuoksi, tämä saattaa selittää, miksi MIS-C on yleisin lapsilla ja nuorilla. Koko lapsuuden ajan pojilla on hieman suurempi energian tarve kuin tytöillä, minkä tässä kuvatun energian allokointihypoteesin mukaan pitäisi johtaa suurempaan taipumukseen sairastua sairauksiin ja useammin poikien lieviin tai oireettomiin sairauksiin [202,210].

5. Immunologiset loppuhuomautukset

SARS-CoV-2-infektio lapsilla ja vanhuksilla ilmenee eri tavalla riippuen enimmäkseen immunologisesta vasteesta. Lasten ja nuorten immuunijärjestelmän erityispiirteiden ymmärtäminen voi auttaa suunnittelemaan tehokkaita ja tehokkaita keinoja taudin hallintaan, ehkäisyyn ja hoitoon. Myös muita immuunijärjestelmään liittyviä sairauksia voi olla mahdollista ymmärtää paremmin, vaikka niiden oireet vaihtelevat eri ikäryhmissä. Koska SARS-CoV-2 on uusi zoonoosipatogeeni, immuniteettia ei ole olemassa. näin ollen koko ihmispopulaatio on altis infektioille ja COVID{4}}-taudin kehittymiselle. Kaikki lapset ovat alttiita SARS-CoV-2-infektiolle, mutta suurin osa lapsitapauksista on lieviä; vakava COVID{7}}-tauti on harvinainen lapsilla aikuisiin verrattuna [219]. Lasten alhainen ACE2-reseptorin ilmentyminen voi vaikuttaa heidän suhteelliseen resistenssiinsä [13,14,88–92]. Lasten luontainen immuunijärjestelmä voi kuitenkin olla avain SARS-CoV-resistenssin ja haavoittuvuuden ymmärtämiseen. Lisäksi ensimmäisten elinvuosien aikana esiintyvät toistuvat infektiot edistävät sellaisten muisti-T- ja B-solujen muodostumista, jotka estävät uudelleentartunnan tai taudin kehittymisen yleisesti esiintyvistä taudinaiheuttajista [220].

Suurimmassa osassa COVID{0}}-tapauksista viruskuorma saavuttaa huippunsa tartunnan ensimmäisen viikon aikana, ja potilaat synnyttävät pääasiallisen immuunivasteensa päivien 10 ja 14 välillä, minkä jälkeen viruksen puhdistuminen tapahtuu korkean affiniteetin vasta-aineiden välittämänä. ja T-solut. Naiivien B-solujen vaste jokaiseen tuoreeseen infektioon tai rokotteeseen tapahtuu itukeskuksen reaktion kautta ja kestää kaksi viikkoa [221]. Lasten immuunijärjestelmät ovat valmiita reagoimaan kaikkiin sairauksiin, mukaan lukien SARS-CoV-2, kolmen tekijän perusteella. Ensinnäkin luonnollisilla vasta-aineilla on ratkaiseva rooli infektion alkuvaiheessa [222]. Nämä vasta-aineet ovat pääasiassa IgM-isotyyppiä, niitä tuotetaan aiemmasta antigeenialtistuksesta riippumatta, ja niillä on laaja reaktiivisuus ja vaihteleva affiniteetti. Ne voivat rajoittaa infektiota kahdeksi viikoksi, jotka tarvitaan korkean affiniteetin vasta-aineiden ja muisti-B-solujen (MBC) tuottamiseen, mikä eliminoi viruksen ja estää uudelleentartunnan [223]. Vaihtuneet MBC:t tuottavat korkean affiniteetin vasta-aineita [223].

Toiseksi nuoret voivat nopeasti luoda luonnollisia vasta-aineita, joilla on laaja reaktiivisuus ja joita ei ole vielä valittu ja muunnettu immuunivasteella yleisille ympäristöinfektioille. Tämä voidaan saavuttaa CD27dim- ja CD27bright MBC:iden yhteistyöllä antigeenispesifisten vasta-aineiden tai IgM (luonnollisten) vasta-aineiden tuottamiseksi, vastaavasti [224].

Kolmanneksi imeväisillä ja lapsilla suurin osa MBC-soluista on CD27-tyhmiä, mikä tekee niistä erittäin mukautuvia uusiin antigeeneihin. Sitä vastoin vanhuksilla suurin osa MBC-soluista on CD27-kirkkaita eivätkä kykene mukautumaan uusiin antigeeneihin. Sytokiinien eritys on toinen B-solujen toiminto. Vastasyntyneiden B-solut, aktivoidut B-solut ja IgA-plasmablastit vapauttavat voimakkaan anti-inflammatorisen sytokiinin IL-10 [225]. Näin ollen lasten immunologisella vasteella voi olla kaksi tarkoitusta: tarjota suojaa ja vähentää immuunivälitteisiä kudosvaurioita, erityisesti keuhkoissa.

Tekijän panokset:

Conceptualization, ZAA; kirjoittaminen – alkuperäisen luonnoksen valmistelu, ZAA; kirjoittaminen – Abstract ja osa 1, SMA-B.; kirjoittaminen – jakso 2, HA; kirjoittaminen – jakso 3, NSA-S.; kirjoittaminen – jakso 4, AAA; kirjoittaminen – jakso 5, AZA; viittaukset, arvostelu ja editointi, ZAA Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:

Ei sovellettavissa.

Ilmoitettu suostumus:

Ei sovellettavissa.

Tietojen saatavuusilmoitus:

Ei sovellettavissa.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Viitteet

1. Anderson, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; Frenck, R.; Kamidani, S.; Munoz, FM; Nachman, S.; Spearmanet, P. Koronavirustauti 2019 (COVID-19) -rokotteet: Miksi lapset ovat jumissa neutraaleissa olosuhteissa? Clin. Tartuttaa. Dis. 2020, 73, 336–340. [CrossRef]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) lapsille. Saatavilla verkossa: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-yleiskatsaus (käytetty 10. helmikuuta 2022).

3. Mayo Clinicin henkilökunta. COVID-19 vauvoissa ja lapsissa. Saatavilla verkossa: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art-20484405 (käytetty 7. heinäkuuta 2022).

4. Peppers, B. Miksi rokoteannokset vaihtelevat vauvoille, lapsille, teini-ikäisille ja aikuisille – Immunologi selittää, kuinka immuunijärjestelmäsi muuttuu kypsyessäsi. Keskustelu.

5. Elahi, SH Vastasyntyneiden ja lasten immuunijärjestelmä ja COVID-19: puolueellinen immuunitoleranssi vs. vastustuskyky -strategia. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; Chen, YC; Chen, CL; Chiu, CH SARS-CoV-2 -infektio lapsilla: Transmissiodynamiikka ja kliiniset ominaisuudet. J. Formos. Med. Assoc. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; Hu, Y.; Liang, WH; Ou, CQ; Hän, JX; Liu, L.; Shan, H.; Lei, CL; Hui, DSC; et ai. Covidin lääketieteellisen hoidon asiantuntijaryhmä Kiinassa-19. Koronavirustaudin kliiniset ominaisuudet 2019 Kiinassa. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [CrossRef]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. Kroonisten sukkulamatojen infektioiden ymmärtäminen: Evoluutionäkökohdat, nykyiset hypoteesit ja tie eteenpäin. Int. J. Parasitol. 1992, 22, 861–907. [CrossRef] [PubMed]

9. Medzhitov, R.; Schneider, DS; Soares, MP Taudinsieto puolustusstrategiana. Tiede 2012, 335, 936–941. [CrossRef]

10. Yu, JC; Khodadadi, H.; Malik, A.; Davidson, B.; Salles, EDSL; Bahatia, J.; Hale, VL; Baban, B. Vastasyntyneiden ja imeväisten synnynnäinen immuniteetti. Edessä. Immunol. 2018, 9, 1759–1778. [CrossRef]

11. Fidel, PL, Jr.; Noverr, MC Voisiko riippumaton elävä heikennetty rokote toimia ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä COVID-19-infektioon liittyvän septisen tulehduksen vaimentamiseksi? mBio 2020,11, e00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. Elahi, S.; Ertelt, JM; Kinder, M.; Jaing, TT; Zhang, X.; Xin, X.; Chaturvedi, V.; Stronh, BS; Qualls, JE; Steinbrecher, KA; et ai. Immunosuppressiiviset CD71- ja erytroidisolut vaarantavat vastasyntyneen isännän suojan infektioita vastaan. Luonto 2013, 504, 158–162. [CrossRef]

13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, NH; Nitsche, A. SARS-CoV-2 soluun pääsy riippuu ACE2:sta ja TMPRSS2:sta, ja kliinisesti todistettu proteaasi-inhibiittori estää sen. Cell 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef]

14. Guo, J.; Huang, Z.; Lin, L.; Lv, J. Koronavirustauti 2019 (COVID{2}}) ja sydän- ja verisuonisairaudet: Näkökulma angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien/angiotensiinireseptorin salpaajien mahdollisesta vaikutuksesta akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2 -infektioiden puhkeamiseen ja vaikeusasteeseen. J. Am. Sydän ass. 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat, BV; Ravikumar, S. Vastasyntyneen COVID{1}}-infektion haasteet. Intialainen J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. Zhang, H.; Baker, A. Rekombinantti ihmisen ACE2: Angiotensiini II:n poistaminen ARDS-hoidossa. Crit. Care 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. Wu, Z.; McGoogan, JM Koronavirustauti 2019 (COVID-19) -epidemian ominaisuudet ja tärkeät opetukset Kiinassa. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. Livingston, E.; Bucher, K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Italiassa. JAMA 2020, 323, 1335. [CrossRef]

19. CDC COVID-19 -vastaustiimi. Koronavirustauti 2019 lapsilla – Yhdysvallat, 12.2.–2.4.2020. Morb. Mortal Wkly. Tasavalta 2020, 69, 422–426. [CrossRef]

20. Walter, EB; Talaat, KR; Sabharwal, CH; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Paulsen, GC; Barnett, ED; Muñoz, FM; Maldonado, Y.; Pahud, BA; et ai. BNT162b2 Covid-19 -rokotteen arviointi 5–11-vuotiailla lapsilla. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 35–46. [CrossRef]

21. Nussbaum, C.; Gloning, A.; Pruenster, M.; Frommhold, D.; Bierschenk, S.; Genzel-Boroviczeny, O.; von Andrian, UH; Quackenbush, E.; Sperandio, M. Neutrofiilien ja endoteelin liimatoiminto ihmisen sikiön ontogenian aikana. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 175–184. [CrossRef]

22. Filias, A.; Theodorou, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. Fagosyyttinen kyky neutrofiilien ja monosyyttien vastasyntyneillä. BMC Pediatr. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. Walker, JM; Slifka, MK T-solumuistin pitkäikäisyys akuutin virusinfektion jälkeen. Adv. Exp. Med. Biol. 2010, 684, 96–107. [CrossRef]

24. Förster-Waldl, E.; Sadeghi, K.; Tamandl, D.; Gerhold, B.; Hallwirth, U.; Rohrmeister, K.; Hayde, M.; Prusa, AR; Herkner, K.; Boltz-Nitulescu, G.; et ai. Monosyyttitullien kaltaisen reseptorin 4 ilmentyminen ja LPS:n aiheuttama sytokiinituotanto lisääntyvät raskauden ikääntymisen aikana. Pediatr. Res. 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; Qing, G.; Byers, DM; Stadnyk, AW; Al-Hertani, W.; Bortolussi, R. MyD88:n rooli vastasyntyneiden mononukleaaristen solujen vähentyneessä tuumorinekroositekijä-alfa-tuotannossa vastauksena lipopolysakkaridille. Tartuttaa. Immun. 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K.; Berger, A.; Langgartner, M.; Prusa, AR; Hayde, M.; Herkner, K.; Pollak, A.; Spittler, A.; Forster-Waldl, E. Keskosten ja aika-aikaisten vastasyntyneiden infektioiden hallinnan kypsymättömyyteen liittyy heikentynyt tietullimainen reseptorisignalointi. J. Infect. Dis. 2007, 195, 296–302. [CrossRef]

27. Al-Hertani, W.; Yan, SR; Byers, DM; Bortolussi, R. Ihmisen vastasyntyneen polymorfonukleaariset neutrofiilit osoittavat alentuneita MyD88-tasoja ja heikentynyttä p38-fosforylaatiota vasteena lipopolysakkaridille. Clin. Tutki. Med. 2007, 30, E44–E53. [CrossRef]

28. Blahnik, MJ; Ramanathan, R.; Riley, CR; Minoo, P. Lipopolysakkaridien aiheuttama tuumorinekroositekijä-alfa ja IL-10-tuotanto keuhkojen makrofagien toimesta keskosista ja vastasyntyneistä. Pediatr. Res. 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. Willems, F.; Vollstedt, S.; Suter, M. Vastasyntyneen DC:n fenotyyppi ja toiminta. euroa J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [CrossRef]

30. Schüller, SS; Sadeghi, K.; Wisgrill, L.; Dangl, A.; Diesner, SC; Prusa, AR; Klebermasz-Schrehof, K.; Greber-Platzer, S.; Neumüller, J.; Helmer, H.; et ai. Ennenaikaisilla vastasyntyneillä on muuttunut plasmasytoidisten dendriittisolujen toiminta ja morfologia. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 781–788. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com