Suoliston mikrobiotan rooli ikääntymisessä ja ikääntymiseen liittyvissä neurodegeneratiivisissa häiriöissä: näkemyksiä Drosophila-mallista, osa 2

Epigeneettinen mekanismi myötävaikuttaa myös mikrobiotan rooliin ikääntymisessä [31]. Epigeneettiset modifikaatiot sisältävät DNA:n metylaatiota, histonimodifikaatiota (asetylaatio ja metylaatio) ja ei-koodaavia RNA:ita.

Viime vuosina yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että epigeneettisten mekanismien ja muistin välillä on läheinen yhteys.

Epigeneettiset mekanismit viittaavat geneettiseen mekanismiin, jolla geenien ilmentymistila siirtyy jälkeläisiin soluihin kemiallisten markkerien, kuten metylaation ja histonimuunnosten, kautta muuttamatta itse DNA-sekvenssiä. Epigeneettisten mekanismien tutkimus on luonut pohjan monien ihmisten sairauksien ja erilaisten käyttäytymisilmiöiden ymmärtämiselle, joista yksi on muisti.

Muisti on yksi välttämättömistä kyvyistämme jokapäiväisessä elämässämme, jonka saamme oppimisen ja kokemusten kertymisen kautta. Epigeneettiset mekanismit voivat vaikuttaa ihmisten ja eläinten muistiin. Esimerkiksi oppiminen, muisti, assosiaatio, tunnereaktio ja muut kognitiiviset prosessit sisältävät monia erilaisia ​​kemiallisia modifikaatioprosesseja.

Epigeneettiset mekanismit voivat muuttaa hermoston aktiivisuutta aivojen alueiden välillä säätelemällä geenin transkriptioaktiivisuutta, mikä vaikuttaa muistin muodostumiseen ja varastointiin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jotkin metylaatio- ja histonimuunnosentsyymit voivat säädellä muistin ja oppimiseen liittyvien geenien ilmentymistä. Siksi syvällinen epigeneettisten mekanismien tutkimus auttaa meitä ymmärtämään paremmin muistin muodostumista ja säilymistä.

Lisäksi muistin muodostus- ja säilytysprosessin aikana hermosolujen välinen synaptinen yhteys paranee merkittävästi. Epigeneettiset mekanismit voivat edistää muistisynapsien muodostumista ja stabiloitumista säätelemällä synaptista toimintaa. Neuronien paikallisella metylaatiotilalla voi myös olla syvällinen vaikutus varhaisten lajien sisäiseen ympäristöön, oppimiseen ja evoluutioon.

Yhteenvetona voidaan todeta, että epigeneettisillä mekanismeilla on keskeinen rooli muistin muodostumisen ja säilymisen säätelyssä, mikä auttaa tarjoamaan uusia mahdollisuuksia muistisairauksien hoitoon ja edistämään paremmin muistiamme saavuttaaksemme suuremman potentiaalin. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche deserticola voi merkittävästi parantaa muistiamme, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho perustuu sen sisältämiin erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Histonidemetylaasi KDM5 on vastuussa histoni H3K4me3 -demetylaatiosta ja säätelee transkriptionaalisesti aktiivisten geenien geeniekspressiota [32]. KDM5:n koko kehon tai suolistospesifinen häiriö vahingoittaa suoliston epiteelin estettä ja vähentää lajien määrää suoliston mikrobiotassa.

KDM5-mutanttiperhoilla on paljon lyhyempi elinikä [33]. KDM5-mutaatio Drosophilassa lisää proteobakteerien määrää ja laskee Firmicutes-tasoa.

Lakitasolla Sphingomonadales, Enterobacteriales ja Xanthomonadales ovat hallitsevia, kun taas Lactobacillales, Bacteroidales ja Bifidobacteriales ovat vähemmän runsaita KDM5-mutanttiperhoissa.

Antibioottihoito lisää, kun taas probioottihoito L. plantarum L168:lla pelastaa nämä fenotyypit. RNA-sekvensointi paljastaa KDM5:n kriittisen roolin IMD-reitin aktivoinnissa ja alavirran tekijöiden tuotannossa, mukaan lukien dipterisiini A (DptA), attasiini-B (AttB) ja peptidoglykaanin tunnistusproteiinin LC (PGRP-LC-RE) RE-isomuoto. 32].

Nämä tutkimukset osoittavat, että mikrobiota voidaan säädellä ja toimia yhdessä epigeneettisten mekanismien kanssa ikääntymisprosessissa.

2.4. Antiaging Therapy Targeting Microbiota Drosophilassa

Rinnakkain ikääntymisen mikrobiotan molekyylimekanismien tutkimuksen kanssa tutkijat ovat omistautuneet tunnistamaan mikrobiotaan kohdistuvia ikääntymistä estäviä lääkkeitä Drosophila-mallin avulla (taulukko 1).

Meren punalevistä saatu karrageenioligosakkaridi (CAO) paransi tehokkaasti pitkäikäisyyttä, liikkuvuutta ja hedelmällisyyttä lisäämällä suoliston mikrobiston monimuotoisuutta ja Commensalibacter-bakteerien runsautta urosdrosophilassa [34].

Agar-oligosakkaridi (AOS) on meren prebiootti, joka edistää pitkäikäisyyttä ja terveyttä. Drosofilamodelissa AOS ei ainoastaan ​​aktivoi merkittävästi suoliston immuunijärjestelmään liittyviä IMD-reittejä, vaan myös lisää elinikää ja vastustuskykyä oksidatiiviselle stressille [35].

AOS vähentää merkittävästi ikääntyneen Drosophilan mikrobiston monimuotoisuutta. Suolistossa vallitsevista mikrobeista Gluconobacter-bakteerien määrä kasvaa 28,99 %:sta 69,18 %:iin, kun taas Lactobacillus- ja Acetobacter-bakteerit ovat paljon pienempiä.

Vesipitoiset furbelow-uutteet (ruskeat levät, Saccorhiza polyschides) voivat myös lisätä mikrobiotan lajirikkautta ja pidentää elinikää, erityisesti runsasrasvaiset ja kuivuusruokavaliot [36].

Glukomannaanihydrolysaatit (GMH) ovat peräisin Amorphophallus konjac -kasvin juurista. On havaittu, että GMH pidentää Drosophilan suoliston mikrobiston elinikää ja lisää sen runsautta kuin monimuotoisuutta [37].

Inuliini on hedelmien, vihannesten ja yrttien sisältämä hapattava ravintokuitu. Inuliini pidentää vain uroskärpästen elinikää vaikuttamalla suoliston mikrobiotaan. Lactobacillaceae on dominoiva uroskärpäs normaaliruokavaliossa, kun taas Streptococcaceae on rikastettu sisälläuliinilla ruokituilla uroksilla [38].

Sakkaridien lisäksi ursolihappo (UA), luonnollinen triterpenoidi, on hyödyllinen Drosophilan urosten kiipeilykykyyn ja elinikään [39]. UA vaikutti bakteerikoostumukseen ja mikrobiotan populaatiojakaumaan. Aktinobakteerit ovat fyla, joka osoittaa merkittäviä eroja runsaudessa UA-lisän jälkeen.

Pidentynyt elinikä ja liikkuvuus poistuvat, kun Drosophila kasvatetaan akseenisissa olosuhteissa, mikä vahvistaa, että UA:n ikääntymistä estävät vaikutukset riippuvat suoliston mikrobiotosta. Samat havainnot löytyvät myös litokolihaposta (LCA), suoliston mikrobiotan primaarisista sappihapoista tuottamasta sekundaarisesta sappihaposta. Antibiootit estävät sen myönteisiä vaikutuksia eliniän pidentämiseen [40].

"Mikä ei tapa, tekee sinusta vahvemman." Pienet annokset hapettimia toukkavaiheessa, mukaan lukien tert-butyylihydroperoksidi (tBH) ja parakvatti, pidentävät Drosophilan elinikää [41]. Mekanismitutkimus paljastaa, että ne vähentävät A.

etikkahappoa, Komagataeibacterhaptics- ja Acetobacteraceae-lajeja ennemmin kuin Lactobacillus-lajeja suolistossa. G418, antibiootti kohdentava A. aceti ja rikastava L. plantarum, edistää myös pitkäikäisyyttä.

Hyödylliset vaikutukset voitaisiin edelleen siirtää seuraavalle sukupolvelle. Lisäkokeet osoittavat, että A. etikka aktivoi IMD-reittiä ja suoliston toimintahäiriöitä ikääntymisen aikana, mikä poistuu tBDH-hoidolla.

Kemiallisen käsittelyn lisäksi vaikuttavat myös fysikaaliset tekijät, kuten näkyvä valo. Käsittely 12 h valolla ja 12 h pimeydellä värikohtaisella LEDillä intensiteetillä 600 lx ja 100 lx, vihreä valo (550 ± 68 nm) sinisen valon (457 ± 30 nm) tai punaisen valon (675 ± 75 nm) sijaan pidentää Drosophilan elinikää [42].

Doksisykliini (DOX), kemikaali, joka estää bakteerien määrää ja monimuotoisuutta, poisti vihreän valon ikääntymistä estävät vaikutukset. Jatkossa fyysiseen stimulaatioon perustuvaa noninvasiivista hoitoa voitaisiin kehittää ravinnonhakuun ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin.

Vaikka ikääntymistä ehkäisevien toimenpiteiden tutkimus on edennyt nopeasti, on huomattava, että useat tutkimukset osoittavat vain mikrobiotan monimuotoisuuden ja/tai runsauden muuttumista rinnakkain eliniän pidentämisen kanssa hoidon jälkeen [34–38].

Lisäkokeita, joissa käytetään akseenista viljelyä, antibioottihoitoa ja mikrobipopulaatioiden palauttamista, tulisi tehdä sen selvittämiseksi, riippuvatko näiden terapeuttisten menetelmien ikääntymistä estävät vaikutukset mikrobiotan kohdentamisesta.

3. Suoliston mikrobisto Drosophila AD -mallissa

3.1. Mikrobiota ihmisen AD:ssa

Alzheimerin tauti (AD) on yleisin syy dementiaan iäkkäällä väestöllä [43]. AD:n patologisia piirteitä ovat amyloidiplakki, tau-proteiinin hyperfosforylaatio ja hermosolujen menetys [44].

Tau on mikrotubuluksiin liittyvä proteiini, ja se voi olla hyperfosforyloitunut AD-potilailla, mikä johtaa sen aggregoitumiseen sotkuiksi. Amyloidi (A) on peräisin APP:n peräkkäisestä prosessoinnista BACE:n ja sekretaasien toimesta.

A:n ylituotanto tai riittämätön puhdistuma johtaa seniilin plakin muodostumiseen. APP:n ja PS1/2:n mutaatioita havaitaan yleensä varhaisessa familiaalisessa Alzheimerin taudissa (FAD). Koska useimmat AD-tapaukset ovat satunnaisia ​​ja alkavat myöhään, etiologia on edelleen vaikeaselkoinen.

On raportoitu, että 85 %:lla dementiapotilaista on muutoksia suoliston mikrobiotassa [45]. Suoliston mikrobiotan monimuotoisuus on vähentynyt merkittävästi AD-potilailla [46].

Bacteroides-, Lachnospiraceae-, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes- ja Bifidobacterium-bakteerien määrä vähenee, kun taas Ruminococcus-, Actinobacteria-, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes lisääntyy merkittävästi [46–49].

Niistä EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus ja Klebsiella keuhkokuume on osoitettu liittyvän tulehdustiloihin, kun taas Butyrivibriolla ja Eubacteriumilla on tulehdusta estäviä vaikutuksia. Bacteroidesin lisääntynyt esiintyvyys liittyy lievään kognitiiviseen heikentymiseen (MCI) [50] dementiapotilaat.

Useita Drosophila-malleja on perustettu selventämään AD:n taustalla olevia mekanismeja, mukaan lukien elav-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP malli, elav-Gal4; UASA 42 -malli ja GMR-A 42 -malli, joka helpottaa mikrobiotan osuuden tutkimusta AD-patogeneesissä.

3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP malli

Elav-Gal4-linja ekspressoi pan-neuronisesti kuljettajaproteiinia Gal4 elav-geenin promoottorin alla. Kun ne risteytyvät UAS-BACE/UAS-APP-linjan kanssa, tuloksena oleva F1 lentää genotyypin kanssa left-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP tuottavat A:ta aivoissa ja osoittavat neurodegeneraatiofenotyyppejä.

Kefiiri on luonnollinen probioottinen juoma, jonka muodostavat Lactobacillus kefiranofaciens (21,96 %), Lactobacillus kefiri (0,2 %), Acetobacter fabarum (0,17 %), Lactococcus lactis (0). {8}}04 %) ja Rickettsiales (0,001 %) [51].

Kefirillä käsitelty AD, kuten Drosophila, osoittaa parempaa elinikää ja kiipeilykykyä verrattuna vedellä tai maidolla käsiteltyyn ryhmään. Neste-neste-ositus erottaa Kefir-metaboliitit neljään fraktioon, joilla on kasvava polaarisuus: heksaani (Hex), dikloorimetaani (DCM), etyyliasetaatti (EtOAc) ja n-butanoli (But-OH).

Kaikki fraktiot parantavat kiipeilykykyä ja AD:n kaltaisia ​​tyhjiövaurioita, kun taas EtOAc (0.5 mg/ml) ja ButOH (0.5 mg/ml) fraktiot pidentävät AD:n kaltaisen Drosophilan elinikää.

GC-MS-analyysi identifioi 117 yhdistettä, jotka jakavat kaikki fraktiot, mukaan lukien lyhytketjuiset rasvahapot (SCFA:t), jotka ovat vähentyneet AD Drosophila- ja -hiirissä. Synbioottinen formulaatio voitaisiin saada yhdistelmällä probioottista formulaatiota (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) ja Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) ja 0,5 % TFLA-jauhetta (polyfenolikasviuute ruuansulatuskanavan tonic Triphalasta) [52].

Synbioottinen hoito parantaa hermoston rappeutumista mitattuna kärpästen eloonjäämiskyvyllä, liikkuvuudella, A:n kertymisellä ja asetyylikoliiniesteraasin (ACh) aktiivisuudella. Mekanismitutkimus paljastaa, että synbioottinen hoito vähentää Drosophilan insuliinin kaltaisten peptidien (dip)2:n, dilp3:n ja INR:n ilmentymistä ja säätelee alavirran transkriptiotekijää dFOXO AD-kärpästen insuliinin signaloinnissa.

Luontaisen immuunitekijän kaksoisoksidaasin, IMD:n ja IMD:n alavirtaan vaikuttavien tekijöiden (sytokiinin kaltaisten immuunivälittäjä Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) lisääntyminen poistetaan AD-perhoissa synbioottisella ruokinnalla.

Synbioottinen käsittely vähentää myös hapettimien kokonaismäärää ja lipidiperoksidaatiota (LPO) ja pelastaa ETC-kompleksien aktiivisuutta. Synbioottisen ruokinnan hyödylliset vaikutukset perustuvat PPAR:iin, minkä on osoittanut bisfenoli A-diglysidyylieetteri (BADGE), PPAR-antagonistihoito.

3.3. GMR-A 42 malli

Kun UAS-A 42 -neitsyet risteytetään lasimultimeerireportteri-Gal4 (GMR-Gal4) -urosten kanssa, jälkeläiset osoittavat karkeaa silmäfenotyyppiä neurodegeneraationa. Sitä käytetään laajasti AD:hen liittyvien mekanismien seulontamäärityksissä.

Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 ja Lactobacillus plantarum DR7 (DR7) saattoivat kumota GMR-A 42 -perhojen silmäepämuodostumat, joihin liittyi vähentynyt Wolbachia- ja lisääntynyt Stenotrophomonas- ja Acetobamicbio- ja Acetobat5-5,4.

PICRUSt-analyysi, työkalu ennustettujen toiminnallisten metagenomien rakentamiseen, osoittaa, että Wolbachia korreloi positiivisesti hermoston rappeutumisen, kuten Parkinsonin, Huntingtonin ja Alzheimerin taudin, kanssa, kun taas Stenotrophomonasilla ja Acetobacterilla on päinvastaiset vaikutukset.

For more information:1950477648nn@gmail.com