Esm:n rooli{0}} diabeettisessa munuaissairaudessa: enemmän kuin pelkkä biomarkkeri

Diabeettinen munuaissairaus(DKD), taidiabeettinen nefropatia, onheikentävä sairaushavaitaan 40 %:lla diabeetikoista (1). Se on maailmanlaajuinen epidemia, ja se on yleisin kroonisen taudin ja uuden ESKD:n aiheuttaja.DKDon monimutkainen, monimuotoinen sairaus, jolla on erilaisia ​​päällekkäisiä rakenteellisia, fysiologisia, hemodynaamisia ja sisäisiäFLammatoriset komponentit, jotka kaikki johtavat asteittaiseen GFR:n laskuun, immuunipuutteiseen tilaan ja lisääntyneeseensydän-ja verisuonitauti. Kuitenkin tämän merkityksestä huolimattasairausprosessi, viime aikoihin asti sen etenemisen hidastamiseen käytetty hoito rajoittui olennaisesti hyperglykemian hallintaan yhdessä kohonneen verenpaineen hoidon kanssa käyttämällä maksimaalisesti siedettyjä angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjiä tai angiotensiinireseptorin salpaajia. Vaikka tämä strategia on tehokas, DKD:n yleinen esiintyvyys on pysynyt suhteellisen vakiona viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana (huolimatta edistymisestä diabeteksen komplikaatioiden hoidossa yleensä), ja mahdollisuudet päätyä ESKD:hen ovat edelleen liian korkeat (2,3). Tästä johtuen on ponnisteltu paljon DKD:n etenemisen taustalla olevien mekanismien tunnistamiseksi tavoitteena kehittää uusia terapeuttisia strategioita. Tällaiset tutkimukset ovat johtaneet uusien lääkkeiden, kuten natrium-glukoosin yhteiskuljetusaineen-2 estäjien ja selektiivisten ei-steroidisten mineralokortikoidireseptorin antagonistien lisäämiseen terapeuttiseen arsenaaliimme. Muut agentit (e.g., endoteliinisalpaajat, Nrf2-agonistit jne.) on myös tutkittu, mutta vaihtelevalla menestyksellä. On kuitenkin selvää, että nykyiset hoitomenetelmämme eivät ole yleisesti tai täysin tehokkaita, eivätkä ne ole vailla haittavaikutuksia. Tästä syystä pyrkimys löytää uusia mekanismeja ja terapeuttisia kohteita jatkuu. Tässä numerossaMunuaiset 360, Zhenget ai. (4) tutkia, onko endoteelispesifisiäFific-molekyyli I (Esm-1) tai Endocan on yksi tällainen mahdollinen kohde (kuva 1).

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATAksesi CISTANCHE CKD-HOITOJEN VARTEN

Esm-1 on 50 kD:n liukoinen proteoglykaani, jota useiden elinten verisuonten endoteelisolut erittävät ja jota on vähäisenä terveiden koehenkilöiden seerumissa. Sen tasot ovat korkeammat munuaisissa, pääasiassa glomeruluissa, mikä lisää mahdollisuutta, että sillä voi olla erityisen tärkeä rooli glomerulaaristen ja siten munuaisten toiminnan ja vaurioiden moduloinnissa (5). Vaikka Esm-1 ekspressoituu yleensä alhaisina tasoina perusolosuhteissa, lukuisat proinflammatoriset sytokiinit, mukaan lukien IL-1b ja TNF-a, säätelevät sitä, ja se puolestaan ​​edistää leukosyyttien ekstravasaatiota vuorovaikutusten kautta ICAM{n kanssa. {6}} ja VCAM-1 (6). Siksi ei ole yllättävää, että sen tasot ovat kohonneet sairauksissa, joille on ominaista tulehdus, mukaan lukien munuaisten ja sydän- ja verisuonitautien sairaudet, kuten verenpainetauti, CKD, monirakkulatauti.munuaissairaus, jamunuaissiirtohylkääminen. Itse asiassa Yilmaz et ai. raportoivat, että korkeampia seerumin Esm{0}}-pitoisuuksia löytyy kroonisesta munuaistaudin pitkälle edenneistä vaiheista kaikista syistä, ja ne liittyvät lisääntyneeseen sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riskiin CKD-potilailla. Esm-1-pitoisuudet korreloivat positiivisesti CKD-vaiheen kanssa ja negatiivisesti eGFR:n kanssa (7). Tämä korrelaatio on raportoitu myös vastaanottajillamunuaisensiirrotjoilla on eriasteinen munuaissiirteen vajaatoiminta (8). On kuitenkin huomattava, että vaikka nämä tutkimukset viittaavatkin siihen, että ESM-1 voi olla hyödyllinen merkki kroonisen taudin hoidossa, ne tarjoavat vain vähän tietoa sen vaikutuksesta sairausprosessin patobiologiaan tai mekanismeihin, joilla se toimii.

Vaikka tutkimusten valtaosa viittaa Esm{0}}:n rooliin ainakin kroonisen taudin biomarkkerina, sen rooli DKD:ssä on paljon epäselvämpi. Esm-1 on kohonnut plasmassa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, erityisesti niillä, joilla on huonosti hallinnassa oleva glykemia, ja se on itsenäinen riskitekijä endoteelin toimintahäiriöille, ja sen on raportoitu korreloivan albuminuriaan (9,10). Lisäksi American Diabetes Associationin ohjeiden noudattaminen alensi albuminuria- ja Esm{5}}-tasoja (10). Toisin kuin muissamunuaisten ja sydän- ja verisuonisairauksienEsm{0}}:n ja DKD:n väliset yhteydet ovat olleet ristiriitaisempia (9,11), johtuen ehkä lukuisista tulehduksellisista ja muista tekijöistä, joita esiintyy diabeettisessa ympäristössä.

Tämä Zheng et ai. edistää ymmärrystämme Esm{0}} roolista DKD:ssä; se tarjoaa vahvaa näyttöä sen patofysiologisesta roolista, esittelee mekanistisia näkemyksiä sen toiminnasta ja edistää ymmärrystämme sen roolista biomarkkerina ihmisen DKD:ssä (4). Tutkimus on looginen jatko edelliselle (5), jossa he havaitsivat, että diabeteksen induktio aiheutti glomerulusten ESM-1 (mRNA ja proteiini) lisääntymistä. Keskeinen havainto oli, että se lisääntyi vähemmän DBA/2-hiirillä, jotka ovat alttiimpia kehittymään DKD:lle, kuin DKD:lle vastustuskykyisemmissä hiirissä (C57BL/6-hiiret), mikä lisäsi mahdollisuutta, että se toimii modulaattorina. , eikä vain sairauden aktiivisuuden merkki (eli DKD-herkillä eläimillä olisi odotettu tehostunutta vastetta, jos se olisi vain merkki taudin aktiivisuudesta). Tätä potentiaalia modulaattorina tukivat edelleen heidän tutkimuksensa, joissa he osoittivat, että ESM-1 esti leukosyyttien kulkeutumista ja lisäsi leukosyyttien infiltraatiota DBA/2-hiirissä verrattuna DKD-resistentteihin hiiriin. Nämä havainnot saivat kirjoittajat olettamaan, että Esm{11}} on munuaisvaurion modulaattori DKD:ssä ja että sen suhteellinen puute DBA/2-hiirissä vaikutti niiden lisääntyneeseen herkkyyteen DKD:lle. He testasivat tätä hypoteesia määrittämällä, paransiko Esm-1-tasojen pelastaminen DBA/2-diabeettisilla hiirillä (käyttäen yli-ilmentymisstrategioita) munuaisvaurion kehittymistä. Sitten he suorittivat käänteisen kokeen, jossa he tyrmäsivät Esm{15}} DKD-resistenteillä hiirillä ja määrittelivät, tekisikö tämä niistä alttiimpia diabeettisille vaurioille.

Tämän tutkimuksen tärkeimmät havainnot tarjoavat kiistattomia todisteita siitä, että Esm{0}} voi muuttaa munuaisvaurioita diabeettisilla hiirillä. Sen yli-ilmentäminen suojeli DBA/2-hiiriä albuminuriaa ja podosyyttijalkaprosessin ehtymistä vastaan, mikä olennaisesti muutti niiden fenotyypin DKD-herkästä hiiren kannasta DKD-resistentiksi. kun taas Esm-1 tyrmäyksellä oli päinvastainen vaikutus; se lisäsi C57BL/6-hiirten herkkyyttä DKD:lle muuttaen ne periaatteessa DKD-herkäksi kannaksi. Nämä muutokset olivat riippumattomia kaikista glykemian tai ruumiinpainon muutoksista ja näin ollen näyttivät olevan suoremmin yhteydessä munuaisvaurion alavirran mekanismeihin. Koska etenevä diabeettinen nefropatia liittyy leukosyyttien kertymiseen glomeruluksiin (12) ja Esm-1 voi heikentää leukosyyttien ekstravasaatiota (13), tutkijat tutkivat, muuttiko ESM-1:n ilmentymisen manipulointi glomerulusten leukosyyttien määrää. Kirjoittajat havaitsivat käänteisen korrelaation plasman Esm{12}}-tasojen ja munuaiskerästen leukosyyttien infiltraation välillä. Nämä havainnot ovat sopusoinnussa aiemman tutkimuksen kanssa, joka osoittaa, että korkeammat Esm{13}}-tasot korreloivat CD451-glomerulaaristen leukosyyttien vähenemisen kanssa (13). Esm{16}}:n liiallinen ilmentäminen ei kuitenkaan vähentänyt johdonmukaisesti munuaiskerästen leukosyyttejä, eivätkä glomerulaariset leukosyytit korreloineet albuminuriaan heidän mallissaan. Siten Esm{17}}:n rooli leukosyyttien infiltraatiossa on edelleen epäselvä. Sitä vastoin, huolimatta epäjohdonmukaisesta vaikutuksesta leukosyytteihin, transkriptomiset tutkimukset viittaavat siihen, että Esm-1 estää diabeteksen aiheuttamaa useiden interferoniriippuvaisten reittien lisääntymistä, mikä viittaa siihen, että tulehdusreittien modulaatio saattaa silti olla osallisena suojaavassa vaikutuksessa. Esm-1.

Viimeisessä koesarjassa kirjoittajat yrittävät ekstrapoloida jyrsijälöydöt ihmisiin. Mutta heidän poikkileikkausanalyysinsä ei osoittanut yhteyttä kiertävien Esm-1-tasojen ja DKD:n välillä. Tämä näyttää olevan ristiriidassa heidän jyrsijätutkimusten ja aiempien ihmistutkimusten kanssa, joissa havaittiin, että glomerulaaririkastettu Esm-1 on suhteellisen puutteellinen DKD-potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (5,14). Tämä ero saattoi johtua hämmentävistä tekijöistä, eri elinten tuottaman Esm-1 eri vaikutuksista systeemiseen ESM-1-tasoon ja lyhyestä seurannan kestosta. Tässä ja muissa tutkimuksissa havaittu epäjohdonmukaisuus herättää huolen siitä, että yksinkertainen systeemisten Esm{9}}-tasojen mittaaminen ei välttämättä riitä selittämään Esm{10}} paikallisia vaikutuksiaglomerulaarinen mikroympäristöja rajoittaisi sen käyttökelpoisuutta yksinkertaisena biomarkkerina. Pitkittäiset muutokset sen ilmenemisessä plasmassa tai virtsassa voivat kuitenkin auttaa arvioimaan etenemisriskiä tai jopa toimia etenemisen tai hoitovasteen merkkinä (kuten aiemmin ehdotettiin) (10). Todellakin, kirjoittajat tarjoavat tästä alustavia todisteita tulevassa kohorttissaan, jota seurattiin pitkittäisesti. He havaitsivat, että alhaisemmat Esm-1-tasot potilailla, joilla oli normoalbuminuria, ennustivat etenemistä mikro- tai makroalbuminuriaksi. Nämä mahdollisuudet vaativat lisätutkimusta

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tutkimukset viittaavat siihen, että Esm{0}} voidaan lisätä niiden mukautuvien mekanismien luetteloon, joillamunuaiset reagoivatvastauksena erilaisiin vahingollisiin ärsykkeisiin. Se näyttää toimivan analogisella tavalla hemioksygenaasijärjestelmän kanssa, jossa se indusoituu vasteena solun stressille tai vauriolle ja käynnistää sitten signalointikaskadeja, jotka ovat luonteeltaan suojaavia. Näin ollen, jos sen ilmentyminen tehostuu, kudosvaurio vähenee, mutta jos sen ilmentyminen vaimenee, kudosvaurio pahenee. Samoin korkeampi perusekspressio voi antaa ylimääräistä vastustuskykyä taudin kehittymiselle, kun taas alempi perustason ilmentyminen voi johtaa lisääntyneeseen herkkyyteen sille. Tämä tutkimus on tyylikkäästi osoittanut tämän vaikutuksen ja käynnistänyt asiaan liittyvien mekanismien tutkimuksen. Mahdollisten terapeuttisten kohteiden kehittäminen edellyttää täydellistä ymmärrystä ilmentymismalleista sekä paikallisella että systeemisellä tasolla sekä mekanismeista, joilla Esm-1 vaikuttaa glomerulaarisen mikroympäristön patofysiologiaan DKD:n aikana. Tämä tutkimus on tärkeä askel tähän suuntaan.

Ilmoitukset L. Juncos raportoi konsulttisopimuksista AstraZenecan, Fresenius/NxStage Critical Caren, SeaStar Medicalin ja Vifor Pharmaceuticalsin kanssa; Fresenius Critical Caren palkkion saaneet raportit; ja raportit, joilla on neuvonantaja- tai johtajarooli Editorial Boards of Frontiers in Pharmacologyssa, JASN:ssä jaMunuaiset 360. Kaikilla jäljellä olevilla kirjoittajilla ei ole mitään kerrottavaa.

Viitteet

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabeettinen munuaissairaus:Haasteita, edistystä ja mahdollisuuksia.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Muutokset diabetekseen liittyvissä komplikaatioissaYhdysvalloissa, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Diabeettisen munuaissairauden mekanismien uusi biologiaja terapeuttisia vaikutuksia.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endoteelisoluspesifinenmolekyyli-1 estää albuminuriaa diabeettisilla hiirillä.Munuaiset 3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Hiiren glomerulaarinen transscriptome linkittää endoteelisoluspesifisestimolekyylin-1 puutos joilla on alttius diabeettiselle nefropatialle.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFifiei G, Campo S,Campo GM: Endocan, romaani sisäänFLFLammatorinen merkki, on säädelty ylöspäinIL-1 beetalla stimuloiduissa ihmisen kondrosyyteissä.MolCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Plasman endokaanitasot liittyvätsisäänFLFLammaatio, verisuonihäiriöt, sydän- ja verisuonitapahtumat,ja eloonjääminen kroonisessa munuaissairaudessa.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Seerumin endokaani korreloikroonisen munuaissairauden vaihe ja munuaisten heikkeneminenelinsiirron saajat.Transplant Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evaluation ofendokaani- ja endogliinitasot kroonisessa munuaissairaudessadiabetes mellituksen vuoksi.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Avainpelaaja sydän- ja verisuonisairauksissasairaus.Edessä Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Tukipalvelu:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop