Katsaus polyfenolien ikääntymistä estävästä mekanismista Caenorhabditis Elegansissa, osa 1

Luonnollisista kasveista uutettuja tai biologisella synteesillä valmistettuja mikroravinteita käytetään laajalti ikääntymisen vastaisessa tutkimuksessa ja sovelluksissa. Yli 30 tehokkaan ikääntymistä estävän aineen joukossa polyfenolien orgaanisten yhdisteiden käyttö ikääntymisprosessin modifioimiseen tai hidastamiseen herättää suurta kiinnostusta, koska niillä on selkeä panos rappeuttavien sairauksien, kuten sydän- ja verisuonisairauksien ja syövän ehkäisyyn. Polyfenoliuutteilla on syvällinen potentiaali ikääntymisen ja siihen liittyvien vanhusten sairauksien tutkimuksessa. Aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet pääasiassa vapaiden radikaalien poistamiseen liittyvien polyfenolien ominaisuuksiin; antioksidanttivaikutus ei kuitenkaan pysty täysin kehittämään sen biologisia toimintoja, kuten hermosolujen suojaamista, A-proteiinin tuotantoa, ionikanavan kytkentää ja signaalinvälitysreittejä. Caenorhabditis elegansia (C. elegans) on pidetty ihanteellisena malliorganismina ikääntymistä ehkäisevän tutkimuksen mekanismien tutkimiseen, ja sitä käytetään laajasti luonnollisten bioaktiivisten aineiden seulonnassa. Tässä katsauksessa olemme kuvanneet molekyylimekanismeja ja polkuja, jotka ovat vastuussa polyfenolien aiheuttamien ikääntymisprosessien hidastumisesta. Olemme myös keskustelleet mahdollisista mekanismeista niiden antioksidantti- ja ikääntymistä ehkäiseville ominaisuuksille C. elegansissa tiettyjen polyfenolien, kuten flavonolien, antosyaanien, flavan-3-olien, hydroksibentsoehapon, hydroksikanelihapon, eri luokittelujen näkökulmasta. hapot ja stilbeenit.

Cistanchen glykosidi voi myös lisätä SOD:n aktiivisuutta sydämen ja maksan kudoksissa ja vähentää merkittävästi lipofussiinin ja MDA:n pitoisuutta kussakin kudoksessa, poistaen tehokkaasti erilaisia ​​reaktiivisia happiradikaaleja (OH-, H₂O₂ jne.) ja suojaamalla DNA-vaurioilta. OH-radikaalien toimesta. Cistanche-fenyylietanoidiglykosideilla on vahva vapaita radikaaleja poistava kyky, suurempi pelkistyskyky kuin C-vitamiini, ne parantavat SOD:n aktiivisuutta siittiösuspensiossa, vähentävät MDA-pitoisuutta ja niillä on tietty suojaava vaikutus siittiöiden kalvon toimintaan. Cistanche-polysakkaridit voivat lisätä SOD:n ja GSH-Px:n aktiivisuutta D-galaktoosin aiheuttamien kokeellisesti vanhenevien hiirten punasoluissa ja keuhkokudoksissa sekä vähentää MDA- ja kollageenipitoisuutta keuhkoissa ja plasmassa sekä lisätä elastiinipitoisuutta. hyvä huuhteluvaikutus DPPH:lle, pidentää hypoksian aikaa vanhenevilla hiirillä, parantaa SOD:n aktiivisuutta seerumissa ja viivyttää keuhkojen fysiologista rappeutumista kokeellisesti vanhenevilla hiirillä Solumorfologisen rappeutumisen yhteydessä kokeet ovat osoittaneet, että Cistanchella on hyvä antioksidanttikyky ja sillä on potentiaalia olla lääke ihon ikääntymisen sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon. Samaan aikaan Cistanchen ekinakosidilla on merkittävä kyky poistaa DPPH-vapaita radikaaleja ja kyky poistaa reaktiivisia happilajeja ja estää vapaiden radikaalien aiheuttamaa kollageenin hajoamista, ja sillä on myös hyvä korjaava vaikutus tymiinin vapaiden radikaalien anionien vaurioihin.

Napsauta Cistanche Tubulosa -uutetta

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Avainsanat: polyfenolit, Caenorhabditis elegans, ikääntymistä estävä, antioksidantti, insuliinin/insuliinin kaltainen signaalireitti

JOHDANTO

Ikääntymistä pidetään universaalina fysiologisena prosessina, johon liittyy systeemisiä muutoksia solujen rakenteellisessa eheydessä, jotka johtuvat aineenvaihdunta- ja signaalinvälitysreittien muutoksista (Childs et al., 2015). Ymmärrys ikääntymisen ja pitkäikäisyyden biologisista mekanismeista on lisääntynyt huomattavasti viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Molekyylitasolla vanheneminen liittyy vahvasti alttiuteen kroonisille sairauksille ja häiriöille, kuten krooninen fibroosi, vakava ateroskleroosi, diabetes, nivelrikko ja lopulta kuolema (Childs et al., 2016; Amor et al., 2020). Erilaisten ikääntymistä ehkäisevien menetelmien ja ennaltaehkäisevien strategioiden joukossa mikroravinteiden tai biologisesti aktiivisten aineiden käyttöä pidetään käytännöllisenä ja tehokkaana menetelmänä, joka kohdistuu erilaisiin solunsisäisiin/solunulkoisiin reitteihin (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et ai., 2017).

Ravinteet ja bioaktiiviset aineet ovat tuoneet uutta valoa kroonisten sairauksien ja ikääntymisen ehkäisyyn ja hoitoon. Esimerkiksi lyhytaikaisen lisäravinteen sopivilla annoksilla C-vitamiinia tai C- ja E-vitamiinia on jo vahvistettu parantavan vanhusten immunologista toimintaa ja edistävän terveyttä ja pitkäikäisyyttä (De la Fuente et al., 2020). Suurin osa bioaktiivisia ominaisuuksia omaavista aineista on peräisin luonnollisista kasveista ja eläimistä, ja niiden ennaltaehkäiseviä ja hoitavia vaikutuksia kroonisia sairauksia ja ikääntymistä vastaan ​​on tutkittu laajasti. Funktionaalisella ravitsemuksella on suuri merkitys ihmisten terveydelle; Kuitenkin korkeat kustannukset, jotka liittyvät bioaktiivisten yhdisteiden uuttamiseen ja puhdistamiseen luonnollisista lähteistä aiemmin, ovat rajoittaneet markkinoiden nopeaa kasvua. Näin ollen synteettisen biologian teknologian kehittymisen myötä muutama tärkeä toiminnallinen ravintoaine voidaan tuottaa alhaisin kustannuksin biologisella valmistuksella. Tulevaisuudessa biologisen valmistuksen odotetaan korvautuvan perinteisillä uuttotekniikoilla tai funktionaalisilla ravitsemuskemikaaleilla. Toistaiseksi kasvipolyfenolien, kuten mustikkapolyfenolien, mustan teen ja vihreän teen polyfenolit sekä kasviöljyjen tokotrienolit, on osoitettu hidastavan ikääntymisprosessia mallieliöissä (Adachi ja Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng et al., 2009; Salminen ym., 2012; Zarse ym., 2012). Näiden polyfenolien ikääntymistä estävät vaikutukset liittyvät enimmäkseen niiden antioksidanttisiin ominaisuuksiin ja niiden kykyyn poistaa vapaita radikaaleja. On raportoitu, että resveratroli, punaviinissä oleva polyfenoliyhdiste, voisi hidastaa Caenorhabditis elegansin ikääntymistä mitokondrioiden hengityksen vähenemisen vuoksi (Wood et al., 2004). Ihmisen ikääntymisen ja pitkäikäisyyden ymmärtämistä voitaisiin parantaa selvittämällä C. elegansin ikääntymisen molekyylimekanismia (Park et al., 2020).

C. ELEGANSIN KÄYTÖN EDUT MALLI-ORGANISMISSA SOVELLETTAESSA ANTI-AGEING -TUTKIMUKSESTA

Vaikka nisäkäsmallilla kokeileminen on pakottavaa, se vie aikaa ja sitä rajoittavat eettiset huolenaiheet. C. elegans on osoittautunut järkeväksi malliorganismiksi ikääntymisen biologiseen tutkimukseen sen edullisten ominaisuuksien vuoksi (Guarente ja Kenyon, 2000). Vaikka sen anatominen rakenne on yksinkertainen, C. elegansin kudokset ja elimet, kuten lihakset, hermosto, maha-suolikanava ja sukurauhaset, ovat samanlaisia ​​kuin korkeampien eläinten kudokset ja elimet (Jorgensen ja Mango, 2002). Lisäksi sen täydellinen genomisekvenssi on saatavilla, ja noin 50 prosentilla ihmisen proteiinia koodaavista sekvensseistä on tunnistettavissa olevia homologisia geenejä sukkulamadoissa (Kim et al., 2018). Ihmisten ja muiden korkeampien nisäkkäiden tavoin sen käyttäytymisen muutoksiin ja fysiologisten indeksien laskemiseen liittyy ikääntymistä. Lisäksi on olemassa erittäin evoluutionaarisesti konservoituneita mekanismeja, jotka hallitsevat fysiologisia ilmiöitä, kuten kehitystä, ikääntymistä ja sairauksia. Homologisia tai toiminnallisesti samanlaisia ​​muotoja aineenvaihduntaan osallistuvista pääentsyymeistä, geeneistä ja transkriptiotekijöistä on löydetty korkeammista eläimistä ja C. elegansista (Chen et al., 2013). Esimerkiksi tärkeä transkriptiotekijä forkhead box O (FOXO), joka osallistuu pitkäikäisyyteen, stressinkestävyyteen ja aineenvaihduntaan, on läsnä drosophilassa, sukkulamadoissa, jyrsijöissä ja ihmisissä (Martins et al., 2016). Siksi C. elegansia käytetään laajasti luonnollisten bioaktiivisten aineiden seulonnassa (Ye et al., 2020). Saatavilla on lukuisia C. elegansin pitkäikäisyyteen ja ikääntymiseen liittyviä siirtogeenejä ja mutantteja (Chen et al., 2015), ja monien polyfenolien vaikutukset sukkulamatojen yleisiin terveyshyötyihin ja pitkäikäisyyteen on testattu onnistuneesti.

Tällä hetkellä suurin osa bioaktiivisista aineista, joilla on ikääntymistä estävä vaikutus, löydettiin ensin käyttämällä sukkulamatoja mallieliöinä. Siitä lähtien, kun Brenner käytti sukkulamatoja ensimmäisen kerran geenitutkimuksen välineenä (Brenner, 1974), mallia on sovellettu monilla muilla tutkimusaloilla, kuten kehityksessä, sairauksien mallintamisessa, aineenvaihdunnassa, lääketieteessä, seulonnassa ja muilla. Hyödynsimme myös tätä malliorganismia ikääntymisessä ja signaalinsiirrossa (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Sen jälkeen kun kaksi amerikkalaista tutkijaa, Friedman ja Johnson, havaitsivat 1980-luvulla, että yhden geenin mutaatio sukkulamadoissa voi pidentää elinikää (Johnson ja Wood, 1982; Friedman ja Johnson, 1988), ikääntymisen geneettinen hallinta on kehittynyt nopeasti. On raportoitu, että ikääntymistä ja ikääntymiseen liittyviä sairauksia hallitaan signalointireiteillä, kuten rapamysiinin (TOR) signaalireitin autofagiaan liittyvällä kohteella (McCormick et al., 2011; Laplante ja Sabatini, 2012), insuliinin/insuliinin kaltaisella kasvulla. tekijä 1 (IGF-1) signalointireitti (IIS) (Barbieri et al., 2003; Lapierre ja Hansen, 2012), mitokondrioihin liittyvä toiminnallinen signalointireitti (Sohal ja Orr, 2012) ja adenosiinimonofosfaatti (AMP)- soluenergian homeostaasiin liittyvä aktivoitu proteiinikinaasi (AMPK) signaalireitti (Salminen ja Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

POLYFENOLIT

Polyfenolit ovat laajimmin levinnyt fytokemikaalien ryhmä (taulukko 1). Ne luokitellaan yleensä flavonoideihin, fenolihappoihin ja ei-flavonoideihin. Flavonoidit jaetaan kemiallisen rakenteensa mukaan flavonoleihin, flavanoneihin, isoflavoneihin, antosyaniineihin ja flavan{2}oleihin. Fenolihapot jaetaan edelleen hydroksibentsoehappoon ja hydroksikanelihappoon. Ei-flavonoidit on jaettu lignaaneihin, stilbeeneihin ja tanniineihin (Papaevgeniou ja Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia et al., 2019). Luokka on havainnollistettu kuvassa 1.

Polyfenolit vaikuttavat myönteisesti terveyteen antioksidanttisten ja tulehdusta ehkäisevien vaikutustensa ansiosta, ja niitä on yleisesti käytetty syövän, autoimmuunisairauksien, tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonisairauksien ja muiden sairauksien hoidossa. Polyfenolien karbosyklisen renkaan rakenteelliset ominaisuudet ja hydroksyyliryhmien lukumäärä renkaassa ovat tärkeimmät edellytykset eliniän pidentämiselle (Grunz et al., 2012). Tässä artikkelissa tarkastelimme kunkin tietyn polyfenolin ikääntymistä estäviä ominaisuuksia koskevaa kirjallisuutta. Eri kemikaaliluokat voivat aktivoida samanlaisia ​​ikääntymisprosesseihin liittyviä signalointireittejä, ja yksi kemikaaliluokka saattaa olla mukana useissa reiteissä. Esimerkiksi on raportoitu, että resveratroli voi pidentää C. eleganin elinikää MPK-1/ERK- tai SIR- 2.1/DAF-16-reitin kautta (Yoon et al., 2019). Lisäksi monet polyfenolit voivat moduloida pitkäikäisyyttä IIS-reitin kautta, erityisesti reitin keskeisen transkriptiotekijän DAF{10}} kautta, esimerkiksi myrisetiini (Buchter et al., 2013), mustikkauute (Wang et al. ., 2018), ekinakosidi (Wang et al., 2015) ja muut. Pääsyy tähän vaikutukseen saattaa olla se, että DAF{14}}-ilmentymä lisää kykyä siepata vapaita radikaaleja ja vastustaa oksidatiivista stressiä.

FLAVONOLIT

Bioaktiivisia fytokemikaaleja, kuten flavonoleja, on runsaasti hedelmissä ja vihanneksissa, kuten sipulissa, paprikassa, kukkakaalissa ja viinirypäleissä. Yleisin flavonoli on kversetiini, ja muita yleisiä flavonoleja ovat kaempferoli, myrisetiini, isorhamnetiini, tamariksetiini, moriini, fisetiini, apigeniini ja luteoliini (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino ja Duarte, 2010). Kuva 2 havainnollistaa mallia siitä, kuinka flavonoidit osallistuvat eliniän säätelyyn.

Kversetiinillä vahvana antioksidanttina on osoitettu olevan positiivinen vaikutus pitkäikäisyyteen ja stressiresistenssiin eri eläinmalleissa, ja sen aktiivisuutta ja mekanismia on tutkittu myös sukkulamadoilla (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että kversetiini kerääntyy sukkulamatoihin ja osoittaa reaktiivisia happilajeja (ROS) poistavaa aktiivisuutta, mikä saattaa olla syy sen hyödyllisiin terveysvaikutuksiin, ja tätä prosessia säätelee transkriptiotekijä DAF-16 (Kampkotter et al. ., 2008; Sugawara ja Sakamoto, 2020). C. elegansin geeni, daf-16, on homologinen nisäkäsgeenin kanssa FOXO-transkriptiotekijälle, jolla on keskeinen rooli useiden stressireaktioiden signalointikaskadien, ikääntymisprosessien ja muiden tärkeiden biologisten toimintojen säätelyssä. pidetään myös tärkeänä alavirran tekijänä IIS-reitillä, joka on yksi tärkeimmistä sukkulamatojen elinikää säätelevistä reiteistä. Se alkaa DAF-2-insuliinireseptorista, ja se on myös insuliini/IGF-1-reseptorin ortologi C. elegansissa AGE-1/PI3K:sta AKT:hen{{11} }/2 ja sitten alavirran kohteena olevaan DAF-16/FOXO-transkriptiotekijään C. elegansin eliniän ja aineenvaihdunnan hallitsemiseksi. Päätelmä on kuitenkin päinvastainen. Jotkut raportit ehdottivat, että vaikka DAF-2 ja muut IIS-reitin komponentit välittävät kversetiinin antioksidanttiaktiivisuutta ja elinikää pidentäviä vaikutuksia sukkulamadoille, nämä vaikutukset näyttävät olevan riippumattomia DAF:sta-16 (Pietsch et ai., 2009). Siksi DAF-16 rooli kversetiinin aiheuttamissa terveysvaikutuksissa vaatii lisätutkimuksia. DAF-16:n lisäksi SKN-1 ja mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) reitit ovat mukana myös C. elegansin ROS:n poistamisessa, eliniän pidentämisessä ja terveyden parantamisessa. Kvertsetiini indusoi myös lämmönkestävyyttä aktivoimalla HSF-1- ja DAF-16-ilmentymistä ja/tai aktiivisuutta (Sugawara ja Sakamoto, 2020). Ortologinen HSF, HSF-1, stressin aiheuttaman geeniekspression transkription säätelijänä matoissa, indusoi molekyylikaperonien ilmentymistä. UNC-43 ja SEK-1 näyttävät olevan osa kversetiinin eliniän säätelyä (Pietsch et al., 2009). SEK-1 on välttämätön MAPK synnynnäisessä immuniteetissa, ja UNC-43 on osa SEK-1 ylävirran hermosolujen säätelysignaalireittiä. Nämä kaksi säätelijää kuuluvat MAPK-reittiin, joka on tärkeä immuunisignalointireitti (Troemel et al., 2006). UNC-43 on myös tyypin II Ca2 plus /kalmoduliinista riippuvainen kinaasi (CAMKII), joka voi myös säädellä osmoottista painetta. Siksi kversetiiniä voidaan pitää monikohderavinteena.

Lisäksi Spanier löysi myrisetiinin ensin sen DAF:n-16 aktivoinnin ja sen alavirran geenin sod-3 ilmentymisen lisääntymisen vuoksi, mutta havaittiin, että DAF:n aktivoituminen-16 ei ollut syy pidentyneeseen elinikään, koska havaittiin, että DAF-16-aktivaatio ei korreloi myrisetiinivälitteisen mitokondrioiden ROS:n vähenemisen ja eliniän pidentymisen kanssa (Grunz et al., 2012). Lisäkokeet kuitenkin osoittivat, että myrisetiini käyttää antioksidanttista vaikutustaan ​​DAF-16:n kautta (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Kaikissa näissä tutkimuksissa havaittiin, että DAF{10}}-mutanteissa myrisetiinin ROS-puhdistusvaikutus estyi suuressa määrin, ja myös hyödyllinen vaikutus elinikään katosi kokonaan. Tämä osoittaa, että vaikka myrisetiini on vahva antioksidantti, sen vaikutus C. elegansin elinikään riippuu suuresti DAF:sta- 16 eikä sen suorasta antioksidanttikapasiteetista. Tällä hetkellä myrisetiinin tutkimus sukkulamatojen eliniän pidentämisestä rajoittuu sen IIS-reitin säätelyyn. Jatkossa lisäreittejä tulisi analysoida lisää tässä suhteessa ja muita myrisetiiniä välittävien terveysvaikutusten mekanismeja tulisi tutkia (Buchter et al., 2013).

Bicalein tulee pääasiassa Huangqinista, joka on yksi yleisesti käytetyistä perinteisistä kiinalaisista lääkkeistä. On osoitettu, että baikaleiini välittää antioksidanttisia vaikutuksia aktivoimalla ydintekijän erytroidin 2-sukuista tekijää 2 (Nrf2) nisäkässolulinjoissa. Mitä tulee C. elegansiin, SKN- 1 on nisäkkään transkriptiotekijän Nrf2 homologinen geeni (An ja Blackwell, 2003). Samoin kuin Nrf2, SKN- 1 voi aktivoitua myös oksidatiivisen stressin tai eksogeenisten bioaktiivisten aineiden vaikutuksesta; sitten se voidaan siirtää ytimeen ja yhdistää erilaisten antioksidantti- tai suojaava geenipromoottorialueiden antioksidanttivasteelementteihin (ARE). Tämä reitti voi indusoida erilaisia ​​antioksidanttisia entsyymejä keskeisenä puolustusmekanismina oksidatiivista stressiä vastaan. Ihon -1 mutantin elinikä lyhenee ja vastustuskyky oksidatiiviselle stressille vähenee. SKN-1 on IIS-polun ja MAPK-polun suora kohde, ja sillä on joitain yhteisiä loppupään kohteita DAF:n-16 kanssa. Sitä tarvitaan myös ruokavaliorajoitusten (DR) aiheuttaman pitkäikäisyyden vuoksi, koska se on vuorovaikutuksessa aminohappo- ja lipidiaineenvaihdunnan kanssa nälänhädän aikana (Dall ja Faergeman, 2019). On raportoitu, että baicaleiini voi muuttaa sukkulamatojen elinikää ja stressinkestoa SKN-1:n kautta, mutta ei DAF-16:n kautta, mikä on samanlainen tulos kuin nisäkässolulinjoissa (Havermann et al., 2013). , 2016).

ANTOSIAANIT

Antosyaaneja löytyy monenlaisista värillisistä vihanneksista, hedelmistä ja viljasta, erityisesti erilaisista marjoista, kuten mustikoista, mustikoista, karhunvatukoista, mustaherukoista, aroniasta, mansikoista ja seljanmarjoista (Chen et al., 2013; Wallace ja Giusti, 2015; Yan et ai., 2017). Monet tutkimukset ovat keskittyneet eri antosyaanipitoisten kasviuutteiden antioksidanttikykyyn. Suurin osa kasviuutteista, joissa on runsaasti antosyaaneja, kuten purppuranpunaisen vehnän (Chen et al., 2013), acai-marjan (Peixoto et al., 2016), mulperipuun (Yan et al., 2017), violetin pitanga-hedelmän uutteet ( Tambara et al., 2018), kirsikka (Jayarathne et al., 2020) ja mustikka (Gonzalez-Paramas et al., 2020), joilla voi olla hyödyllinen rooli lisäämällä DAF:n nukleaarista translokaatiota{10}} ja edistää antioksidanttigeenien, kuten sod-3, ja lämpösokkigeenin, hsp-16.2, ilmentymistä sen alavirtaan. Lämpösokkiproteiinit (HSP:t) ovat molekyylikaperoneja ja niillä on tärkeä rooli molekyylivaurioiden suojelemisessa ympäristön stressin alaisena, ja niillä on kyky ylläpitää proteostaasia ja pidentää organismien elinikää (Swindell, 2009). HSP-16.2-perhe ilmaistaan ​​stressiolosuhteissa, ja sitä voidaan pitää stressiherkänä toimittajana eliniän arvioinnissa (Strayer et al., 2003). DAF-16 on keskeinen ikääntymistä ehkäisevien vaikutusten proteiini. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet mekaanisesti, että antosyaanit voivat säädellä AAK-2/AMPK-signalointireittiä suorittaakseen biologisen tehtävänsä (Jayarathne et al., 2020). aak-2 on AMPK:ta koodaava geeni sukkulamadoissa. AMPK on solujen energiahomeostaasin säätelijä, joka on välttämätön sukkulamatojen aineenvaihdunnalle nälänhädän ja taudin aikana (Demoinet ja Roy, 2018), se voidaan aktivoida matalan energian olosuhteissa ja ylläpitää tasaista energiatilaa yhdistäen ravintoaineiden saatavuuden pitkäikäisyys (Tullet, 2015). AAK-2:n yli-ilmentyminen sukkulamadoissa pidentää sen elinikää, ja tämä vaikutus edellyttää myös IIS-reitin vaimentamista ja DAF-16:n ylös- ja transponointia (Zhao et al., 2017). Lisäksi mulperipuun antosyaniinit voivat myös aktivoida transkriptiotekijöitä SKN-1/Nrf2 ja PMK-1/MAPK sekä niiden alavirran kohteita, jotka liittyvät oksidatiiviseen stressiin (Yan et al., 2017).

FLAVAN-3-OLS

Flavan-3-oleja ovat katekiini, gallokatekiini, epikatekiini, epigallokatekiini, epikatekiini-3-gallaatti, epigallokatekiini-3- gallaatti (EGCG), teaflaviini, teaflaviini-3-gallaatti, teaflaviini{{4} }′ - gallaatti, theaflaviini-3′ -digallaatti ja thearubigiinit. Flavan{8}olit löytyvät pääasiassa teestä, omenoista, viinistä ja kaakaosta (Lei et al., 2016). Kuvassa 2 esitetään flavan{11}olien vaikutus sukkulamadon elinikään. Flavan{12}oleja on monenlaisia, mutta nykyinen tutkimus on keskittynyt pääasiassa teeuutteisiin ja tiettyihin flavan{13}oliluokkiin, kuten katekiinihappoon (CA) ja EGCG:hen. Xiong et ai. (2014) havaitsivat, että musta teeuutteet sisältävät erilaisia ​​flavan{15}oleja, jotka voivat pidentää C. elegansin elinikää stressiolosuhteissa, kuten osmoottisen paineen epätasapainossa, ultraviolettisäteilyssä ja lämpöstressissä. Tätä vaikutusta voivat välittää SEK-1-signalointi- ja SIR-2.1/DAF-16/SOD-3-reitit, jotka voivat lisätä stressin kestävyyttä. Madot, joita käsiteltiin samanaikaisesti katekiinipitoisella vihreän teen vesiuutteella (GTE) ja tappavalla annoksella prooksidanttia eli juglonia, havaitsivat hsp-16.2:n vähentyneen ilmentymisen ja merkittävästi lisääntyneen eloonjäämisasteen matoihin verrattuna. ei saa GTE:tä. Se ehdotti, että GTE voisi parantaa sukkulamatojen stressintorjuntakykyä ja vähentää oksidatiivisia vaurioita in vivo (Abbas ja Wink, 2014). Lisäksi havaittiin, että CA luonnollisena polyfenoliyhdisteenä pidensi C. elegansin elinikää ja vähensi ikääntymiseen liittyviä käyttäytymismalleja säätelemällä bec-1- ja pink{29}-geeneihin liittyvää mitofagian reittiä. }. Todettiin, että se voi toimia mitokondrioiden fagosytoosin indusoijana varhaisessa vaiheessa, mikä oli myös keskeinen ajanjakso elinikään vaikuttamisessa (Wu et al., 2020). Mitofagia voi estää toimimattomien mitokondrioiden kertymisen ja pidentää elinikää. EGCG on toinen laajasti tutkittu flavoni. Konsentraatio vaikuttaa EGCG:n säätelyyn sukkulamatojen eliniän suhteen. Vaikutus organismiin voidaan kuvata hormeettiseksi vaikutukseksi; toisin sanoen stimuloivia ja estäviä vaikutuksia syntyisi pienillä ja suurilla annoksilla. EGCG:n terveysvaikutukset riippuvat hormeettisesta vaikutuksesta. Todettiin, että kun keskittyminen oli<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

HYDROKSIBENTSOEEHAPPO

Hydroksibentsoehappoa on laajalti levinnyt vihanneksissa ja hedelmissä, ja suoliston bakteerit voivat syntetisoida sitä polyfenoleista. Sen on vahvistettu aktivoivan Nrf2:ta (Juurlink et al., 2014), mikä viittaa siihen, että sillä saattaa olla ikääntymistä estäviä vaikutuksia sukkulamadoille Nrf2-signalointireitin kautta. Lisäksi 4- hydroksibentsoehappo voisi pidentää sukkulamatojen elinikää aktivoimalla SIR- 2.1/SIR-2:n välittämän DAF-16/FOXO:n, mikä ei osoittanut yhteyttä DR- ja IIS-polku. Se voi myös lisätä stressin vastustuskykyä osmoottisissa, lämpö- ja oksidatiivisissa stressiolosuhteissa (Kim et al., 2014). Bioinformatiikan analyysin mukaan aspiriinin havaittiin muuttavan rasva-aineenvaihduntaan osallistuvien geenien, kuten acs-2, ech-1.2 ja cpt-5, ilmentymistä, mikä voi pidentyä. C. elegansin pitkäikäisyys DAF-12- ja DAF-16-aktivoinnin kautta (Huang et al., 2017). DAF-12 on ydinhormonireseptori, jonka insuliini/IGF-1 ja TGF- voivat käynnistää ja jolla on tärkeä rooli C. elegansin aineenvaihdunnassa, pitkäikäisyydessä ja lisääntymiskehityksessä. Kuten kaikki tietävät, aspiriinin pääkomponentti on salisyylihappo. Hydroksibentsoehapon isomeerinä se viittaa siihen, että hydroksibentsoehappo saattaa vaikuttaa hapettumisen estoon ja rasva-aineenvaihduntaan liittyvien geenien ilmentymiseen.

HYDROKSIKANEMIHAPPO

Hydroksikanelihappoa ja sen johdannaisia, kofeiinihappoa, on runsaasti teelehdissä, punaviinissä ja kahvissa. Vihreiden kahvipapujen uutteilla (GCE), jotka koostuvat pääasiassa klorogeenihaposta (CGA) ja sen johdannaisesta, 5- kofeoyylikiinihaposta (5-CQA), on raportoitu olevan hyödyllisiä vaikutuksia pitkäikäisyyteen ja lisääntymiseen. C. elegansissa. Tutkimus osoitti myös, että verrattuna CGE:ihin, joissa on runsaasti puhdasta 5-CQA:ta, runsaasti 5-CQA:ta sisältävillä CGE:illä on vahvempi ikääntymistä estävä vaikutus, mikä tukee vahvasti sitä, että se saattaa olla parempi valinta bioaktiivisten yhdisteiden seos yhden ainoan bioaktiivisen molekyylin sijasta (Amigoni et al., 2017). Samaan aikaan havaittiin myös, että CGA ja sen isomeerit, kuten 5-CQA ja 4- kofeoyylikiinihappo (4-CQA), vaikuttivat AKT:n ylävirtaan IIS-reitillä. ja sitten ne käyttivät elämää pidentäviä ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia pääasiassa DAF-16:n ja sen alavirran stressitekijöiden, HSF-1, SKN-1 ja HIF-1 kautta (Zheng et al., 2017). Lisäksi p-kumaarihappo, toinen hydroksikanelihapon johdannainen, voi parantaa kykyä vastustaa SKN-1-välitteistä oksidatiivista stressiä ja OSR-1-välitteistä osmoottista stressiä (OSR-1 voi säädellä aktiivisuutta negatiivisesti) MAPK-reitistä) (Yue et al., 2019).

LIGNAANIT

Kuusi lignaania eristettiin Arctium lappan siemenistä, ja niillä kaikilla havaittiin olevan ikääntymistä estäviä ominaisuuksia ja ne säätelevät daf-16 ja roska-1 ilmentymistä (Su ja Wink, 2015). roskaa-1 pidetään daf-16:n positiivisena säätelijänä, mikä osoittaa, että lignaaneilla on elämää edistävää toimintaa JNK-1/DAF- 16-sarjan kautta. Seesamiini on seesamin tärkein lignaaniainesosa, ja sillä on useita terveyttä edistäviä vaikutuksia. Tämä seesamiini ei voinut vain pidentää sukkulamatojen elinikää, vaan se voisi myös vähentää Alzheimerin taudin (AD) -amyloidiplakin (A ) toksisuutta (Keowkase et al., 2018). Todettiin myös, että seesamiini ei pystynyt tehostamaan sukkulamatojen vastustuskykyä fyysiselle rasitukselle ja eräille patogeenisille bakteereille, mutta se voi suojata sukkulamatoja toksiinien aiheuttamalta oksidatiiviselta stressiltä, ​​mikä johtuu osittain seesamiinin epäsuorasta hormeettisesta vaikutuksesta. Lisäksi havaittiin, että seesamiinilla voi olla ikääntymistä estävä rooli IIS-reitin (daf-2 ja daf-16) ja MAPK-reitin (pmk-1 ja ihon{{) kautta. 16}}) (Yaguchi et ai., 2014). PMK-1 on kinaasi, jolla on tärkeä rooli immuunipuolustuksessa ja MAPK-reitin pitkäikäisyydessä. Lisäksi seesamiini voi toimia myös DR:n jäljittelijänä. Seesamiini riippuu SIR-2.1/SIRT1:stä, AAK-2/AMPK:sta, autofagisesta modulaattorista BEC-1 ja daf-15:sta, joka koodaa TOR-sidoskumppanin kohteen. raptor, edistää pitkäikäisyyttä (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). TOR-reitin estäminen on toinen hyvin tunnettu interventiomenetelmä eliniän pidentämiseksi. DR saattaa indusoida autofagiaa ja aktivoida DAF-16-inhiboimalla TOR-kinaasia (Cypser et al., 2013). BEC-1 on välttämätön pitkäikäisyydelle, jonka sir- 2 yli-ilmentyminen aiheuttaa.1. SIRT1, TOR ja AMPK tunnetaan tällä hetkellä DR:hen liittyvinä signalointireiteinä. Toisin kuin muut DR-analogit, seesamiini on todennäköisesti mukana lähes kaikissa tunnetuissa DR:hen liittyvissä reiteissä, mikä voi pidentää elinikää.

Toisen lignaanin, eli pinoresinolin, on havaittu lisäävän DAF:n-16 ydintranslokaatiota, mutta sillä ei ole vaikutusta sukkulamatojen pitkäikäisyyteen eikä sillä ole säätelykykyä stressin kestävyyteen ja hapettumiskestävyyteen. Vaikka se osoittaa vahvaa hapettumiskestävyyttä in vitro, sen toiminnalliset vaikutukset organismeissa vaativat lisätutkimusta molekyylitasolla (Koch et al., 2015).

SILBENES

Stilbeeniyhdisteiden tärkein edustaja on resveratroli, jota saadaan pääasiassa rypäleen kuorista, rypäleen siemenistä, punaviinistä (Salehi et al., 2018), mustikoista, maapähkinöistä ja joistakin perinteisistä kiinalaisista kasviperäisistä lääkkeistä, kuten raparperista (Malaguarnera, 2019). ) ja polygonum cuspidatum (Zhang, 2006). Resveratrolia suositellaan yleensä ravintolisäksi redox-tasapainon ylläpitämiseksi ja ikääntymisen hidastamiseksi (Desjardins et al., 2017).

Sirtuiinien aktivoitumista pidetään tärkeänä resveratrolivälitteisen pitkäikäisyyden mekanismina. Tutkimuksessa havaittiin, että resveratroli voi aktivoida SIR-2.1:n ja pidentää sitten sukkulamatojen elinikää säätelemällä bec-1:a autofagian indusoimiseksi (Morselli et al., 2010). Lee et ai. (2016) havaitsivat, että resveratrolin ei tarvitse vaikuttaa terveysvaikutuksiinsa DAF-16 kautta SIR-2.1:n aktivoinnin jälkeen, mikä viittaa siihen, että SIR-2:n jälkeen saattaa olla muitakin säätelyreittejä. 1, kun taas Yoon et ai. (2019) havaitsivat, että SIR-2.1 perustuu DAF-16-funktioon, joten DAF-16 rooli resveratrolin aiheuttamassa pitkäikäisyydessä vaatii lisätutkimuksia. Tutkimuksen edetessä tiedemiehet ovat oppineet lisää mekanismista, jolla resveratroli viivyttää ikääntymistä. Resveratrolin vaikutus eliniän pidentämiseen ei välttämättä toimi täysin sirtuiinista riippuvalla tavalla. DR-analogina resveratroli voi pidentää elinikää AMPK-reitin avaintekijän AAK-2 kautta ilman DAF{19}}-yhteyttä. Kuten SIR-2.1, MPK-1 on myös yksi tärkeimmistä eliniän pidentämisen säätelijöistä (Yoon et al., 2019). Sen vaikutus resveratrolin välittämään eliniän pidentämiseen on kuitenkin täysin riippumaton SIR-2.1:stä, ja niillä on erilaisia ​​alavirran säätelygeenejä. MPK-1 tunnetaan myös nimellä ihmisen ERK-homo, joka toimii edistämällä SKN-1:n alavirran nukleaarista translokaatiota, ja se tunnistetaan ensimmäisen kerran pitkäikäisyystekijäksi (Okuyama et al., 2010). Resveratroli voi lievittää ROS:n aiheuttamia vahinkoja ja pidentää sukkulamattojen elinikää paineen alaisena (Chen et al., 2013). Lisäksi kahdella vastikään syntetisoidulla resveratrolijohdannaisella on voimakkaampi biologinen ja antioksidanttiaktiivisuus kuin resveratroli. Niiden vahva antioksidanttikyky voi myös säädellä DAF-16, SKN-1 ja SIR-2.1 redox-aktiivisuuden signaalireitillä (Fischer et al., 2017).

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】