Mitokondrio: lupaava kohde munuaissairaudelle

Abstrakti:Mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat tärkeitä patogeneesissäerilaisia ​​munuaissairauksiaja mitokondriot voivat toimia terapeuttisina kohteina, jotka vaativat lisätutkimuksia. Muutoksia sisäänmitokondrioiden biogeneesi, epätasapaino fuusio- ja fissioprosessien välillä, mikä johtaamitokondrioiden pirstoutuminen, oksidatiivista stressiä, sytokromin vapautuminenc ja mitokondrio-DNA, jotka johtavat apoptoosiin, mitofagiaan ja vaurioihinenergian aineenvaihduntaaovat tärkeimmät patofysiologiset mekanismit, jotka ovat roolin taustallamitokondrioiden toimintahäiriösisäänmunuaisten sairaudet. Tällä hetkellä mitokondrioihin kohdistetaan erilaisia ​​strategioita munuaisten toiminnan ja munuaishoidon parantamiseksi. Näissä strategioissa käytetyt aineet voidaan luokitella biogeneesin aktivaattoreihin, fission estäjiin, antioksidantteihin, mPTP:n estäjiin ja aineisiin, jotka tehostavat mitofagiaa ja kardiolipiiniä suojaavia lääkkeitä. Useat glukoosia alentavat lääkkeet, kuten glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit (GLP-1-RA) ja natrium-glukoosi-välittäjä-2 (SGLT-2) ​​-estäjät, ovat joiden tiedetään myös vaikuttavan näihin mekanismeihin. Tässä katsauksessa hahmottelemme mitokondrioiden toimintahäiriön roolia munuaissairauksissa, nykyisiä mitokondrioihin kohdistettuja hoitovaihtoehtoja, jotka vaikuttavat munuaisiin, ja mitokondrioiden tulevaa roolia munuaispatologiassa.

Avainsanat:mitokondrioiden toimintahäiriö; akuutti munuaisvaurio; krooninen munuaissairaus

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATAksesi LAATULAADUN CISTANSSI MUNUAISEEN SUOJAAMISEEN

1. Esittely

Akuutti munuaisvaurio (AKI) onäkillinen munuaisten toiminnan menetyskreatiniinin ja veren ureatypen (BUN) nousu, joka tapahtuu muutaman tunnin tai muutaman päivän kuluessa [1]. Munuaisten lisäksi AKI voi vaikuttaa negatiivisesti myös muihin elinjärjestelmiin, kuten aivoihin, sydämeen ja keuhkoihin, aiheuttaen merkittävää sairastuvuutta [2]. Krooninen munuaissairaus (CKD) määritellään munuaisten rakenteen tai toiminnan poikkeavuuksina, jotka kestävät pitkän ajan (eli kolme kuukautta tai kauemmin) [3]. CKD:n etiologioita ovat diabetes, verenpainetauti, glomerulonefriitti, krooninen tubulointerstitiaalinen nefriitti, perinnölliset tai kystiset sairaudet, sydänsairaudet ja aivohalvaus [4,5]. AKI ja CKD liittyvät läheisesti siihen, että AKI on tärkeä tekijä CKD:n kehittymisessä ja CKD altistaa potilaita AKI:lle [3]. Molemmat sairaudet edustavat maailmanlaajuista kansanterveysongelmaa, ja siksi AKI:n ja CKD:n taustalla olevien patofysiologisten mekanismien parempi ymmärtäminen on välttämätöntä terapeuttisten strategioiden parantamiseksi ja uusien aineiden kehittämiseksi näihin sairauksiin.

Munuaisissa on toiseksi korkein mitokondrioiden ja hapen käyttöaste sydämen jälkeen, ja se on siten yksi energiaa tarvitsevimmista elimistä ihmiskehossa [3,6]. Mitokondriot ovat solunsisäisiä organelleja, jotka ovat tärkeitä adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodostuksessa, erilaisten katabolisten ja anabolisten prosessien säätelyssä, solunsisäisen kalsiumin ylläpidossa, redox-homeostaasissa ja reaktiivisten happilajien (ROS) tuotannossa, termogeneesissä ja happisolujen säätelyssä. proliferaatio ja sisäiset apoptoottiset reitit [3,7]. Siksi mitokondrioiden asianmukainen ylläpito on välttämätöntä solujen normaalille toiminnalle.

Mitokondrioiden toimintahäiriöllä on tärkeä rooli erilaisten munuaissairauksien patogeneesissä, ja mitokondriot voivat toimia terapeuttisina kohteina, jotka vaativat lisätutkimuksia. Muutokset mitokondrioiden biogeneesissä, epätasapaino fuusio- ja fissioprosessien välillä, mikä johtaa mitokondrioiden fragmentoitumiseen, oksidatiivinen stressi, sytokromi c:n ja mitokondrion DNA:n vapautuminen, mikä johtaa apoptoosiin, mitofagiaan ja energia-aineenvaihduntahäiriöihin, ovat tärkeimpiä tutkimusalueita mitokondrioiden toimintahäiriöiden roolista munuaissairaudet [3,7]. Useat aineet, jotka kohdistuvat erilaisiin mitokondrioprosesseihin, ovat viime aikoina tulleet mahdollisiksi terapeuttisiksi lähestymistavoiksi munuaispatologiassa. Mekanisminsa mukaan nämä yhdisteet voidaan luokitella biogeneesin aktivaattoreiksi, fission estäjiksi, antioksidantteiksi, mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten (mPTP) estäjiksi sekä mitofagian tehostaviksi aineiksi ja kardiolipiiniä suojaaviksi lääkkeiksi [3,7]. Lisäksi useat glukoosia alentavat lääkkeet, kuten natrium-glukoosin apukuljettaja-2 (SGLT-2) ​​estäjät ja glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit (GLP-1-RA) ) on osoitettu vaikuttavan näihin mitokondrioprosesseihin [8].

Tässä katsauksessa hahmottelemme mitokondrioiden roolia munuaissairauksissa. Selitämme aluksi mitokondrioiden toimintahäiriön taustalla olevat patofysiologiset mekanismit munuaissairaudessa. Keskustelemme sitten mahdollisista terapeuttisista lähestymistavoista, jotka kohdistuvat erilaisiin mitokondrioprosesseihin mitokondrioiden toiminnan säilyttämiseksi ja palauttamiseksi sekä munuaissairauksista kärsivien potilaiden hoidon parantamiseksi samalla kun korostamme nykyisiä kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkitaan näitä mitokondrioihin kohdistettuja hoitoja. Lisäksi selitämme mitokondriaalisen lääketieteen uusia kehityskulkuja.

2. Mitokondriot munuaissairauden keskeisenä säätelijänä: Patofysiologinen perusta

Mitokondrioiden toimintahäiriö on äskettäin liitetty erilaisten munuaissairauksien muotojen patofysiologiaan, ja se tarjoaa mahdollisesti vaihtoehtoisen lähestymistavan munuaispatologian hoitoon. Muutokset mitokondrioiden biogeneesissä, fuusio- ja fissioprosessien väliset epätasapainot, jotka johtavat mitokondrioiden fragmentoitumiseen, oksidatiiviseen stressiin, sytokromi c:n ja mitokondrion DNA:n vapautumiseen, mikä johtaa apoptoosiin, mitofagiaan ja energia-aineenvaihduntahäiriöihin, ovat mitokondrioiden toimintahäiriöiden roolia koskevan tutkimuksen ensisijaiset painopisteet. munuaisten sairaudet. Tärkeää on, että rakenteellinen ja toiminnallinen mitokondrioiden toimintahäiriö ilmaantuu merkittävästi aikaisemmin kuin mikään havaittavissa oleva munuaisten toimintahäiriö, mistä on osoituksena mitokondrioiden ultrarakenteen vikojen havaitseminen 3 tuntia glyseroliinjektion jälkeen, mikä jatkuu jopa 144 tuntia glyserolin aiheuttamissa AKI-hiirimalleissa [9,10] . Lisäksi mitokondrioiden suojaus eri mekanismien kautta on osoittanut suojaavan AKI:tä vastaan, jos se annetaan ennen munuaisvaurion alkamista, tai suojaavan CKD-siirtymiseltä, jos se annetaan munuaisvaurion jälkeen [11–13]. Siksi mitokondrioiden dynamiikan arvostaminen on äärimmäisen tärkeää munuaissairauksien paremman ymmärtämisen, ehkäisyn ja hoidon kannalta (kuva 1).

2.1. Mitokondrioiden biogeneesin muutokset

Peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin gamma-koaktivaattori 1-alfa (PGC-1), mitokondrioiden aineenvaihdunnan ja biogeneesin ratkaiseva välittäjä, on osallisena AKI:n ja CKD:n patofysiologiassa. PGC-1 ilmentyy pääasiassa munuaiskuoressa ja kortikomedullaarisessa liitoksessa, munuaisten alueilla, joilla on eniten aineenvaihduntaa ja soluhengitystä [14]. PGC-1 osallistuu suoraan useiden mitokondrioiden biogeneesiin ja aineenvaihduntaan osallistuvien transkriptiotekijöiden säätelyyn, mukaan lukien peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori (PPAR), steroidihormonireseptori ERR1, transkription repressoriproteiini YY1, ydintekijä erytroidi { {10}}liittyvä tekijä 2 (NRF2) ja ydinhengitystekijä 1 (NRF1) [15]. PGC-1 on osallisena AKI:n, AKI:sta CKD:hen siirtymiseen ja CKD:hen patofysiologiaan sen vaikutusten kautta oksidatiiviseen fosforylaatioon, rasvahappojen beetahapettumiseen ja mitokondrioiden biogeneesiin [16].

Kuva 1. Patofysiologiset polut mitokondrioiden toimintahäiriöissä munuaissairauksissa, mukaan lukien epänormaali mitokondrioiden biogeneesi, fuusio-fissioepätasapaino, mitokondriaalinen DNA (mtDNA), joka toimii vaurioon liittyvinä molekyylimalleina (DAMP), laskostumaton proteiinivaste, oksidatiivinen stressi ja epänormaali mitofagia. PTEN, indusoitu kinaasi 1; mtDNA, mitokondriaalinen DNA; SOD-superoksididismutaasi; GSH, glutationi; SRT1, sirtuiini 1; PGC-la, peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu reseptorin gamma-koaktivaattori 1-alfa; PPAR-a, peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu reseptori alfaERRl, estrogeeniin liittyvä reseptori 1; NRE, ydinhengitystekijä; MFN, mitofusiini; OpAl, proteiinin optinen atrofia 1; DRP1, dynamiiniin liittyvä proteiini 1; UPR, laskostumaton proteiinivaste; DAMP, vaurioihin liittyvät molekyylimallit; cGAS, syklinen GMP-AMP-syntaasi; ROS, reaktiiviset happilajit; Cytoc, sytokromi c; ja TRAP1, tuumorinekroositekijäreseptoriin liittyvä proteiini 1. Ylöspäin osoittavat nuolet osoittavat "lisäystä". alaspäin osoittavat nuolet osoittavat "laskua".

2.1.1. PGC-1 ja AKI

Mitokondrioiden toimintahäiriö havaitaan lähes yleisesti AKI:n taustalla, kun taas kudosten hapetus ei näytä muuttuvan tällaisissa tapauksissa [14]. Mitokondrioiden turvotus on munuaisiskemian yleinen ja varhainen piirre, kun taas useimmat AKI-muodot, mukaan lukien toksiset, tulehdukselliset ja iskeemiset tyypit, on liitetty aivokuoren triglyseridien kertymiseen, joka voi lopulta muuttua peroksidaatioksi [17–19]. Yleisimpiä piirteitä ovat mitokondrioiden vähentynyt fuusio ja lisääntynyt fragmentoituminen, lisääntynyt sytokromi C:n ja ROS:n vapautuminen ja apoptoosin paheneminen, elektroninkuljetusketjun proteiinien tuotannon heikkeneminen, mitokondrioiden sisäkalvon heikentynyt depolarisaatio ja mitokondrioiden nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin väheneminen (NAD+) tasot [20–23]. Tällaisia ​​mitokondriodynamiikan muutoksia voidaan estää tai vähentää aktivoimalla sirtuiini 1 (SIRT1) tai suppressoimalla fissiovälittäjädynamiimiin liittyvää proteiinia 1 (DRP1), kuten sisplatiinin aiheuttaman AKI:n hiirimalleilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa adenosiinia esiintyy. monofosfaattiaktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) agonisti 5-aminoimidatsoli4-karboksamidi-1- -D-ribofuranosidi (AICAR) tai antioksidantti ALCAR ovat palauttaneet sekä SIRT3:n ilmentymisen että munuaistoiminnan [21, 24]. Lisäksi SIRT{20}}knockout-hiiren mallit kokivat vakavampia AKI-muotoja, kun niille annettiin sisplatiinia [21].

PGC-1:n ilmentymisen on osoitettu vähentyneen AKI:n ja sen alavirran molekyylien yhteydessä, mikä on osoitettu septisilla hiirimalleilla tehdyissä tutkimuksissa, jotka osoittavat suoran korrelaation ilmentymistasojen ja päinvastaisen loukkausasteen välillä. loukkauksen ratkaisulla [14]. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että PGC-1 knockout -hiirimallit ovat alttiimpia AKI:lle useista syistä, kun taas munuaistiehyille spesifinen PGC-1-yli-ilmentyminen on yhdistetty AKI-resistenssiin, erityisesti sisplatiinin aiheuttamissa tapauksissa. AKI ja iskemia-reperfuusiovaurio [25–27]. Samoin PGC-1:n ylävirran aktivaattorit, mukaan lukien AICAR, joka on pieni AMPK:n aktivaattorimolekyyli, ja resveratroli, joka on sirtuiinin aktivaattori, ovat vähentäneet AKI:n vakavuutta [28–30]. Tällaisten PGC-1-aktivaattoreiden tasot laskevat myös AKI:ssa odotetusti [31,32].

2.1.2. PGC-1 ja glomerulaariset sairaudet

PGC:n-1 säätelyä on tutkittu laajasti glomerulaaristen sairauksien, erityisesti diabeettisen munuaissairauden, potilailla ja eläinmalleilla. Diabeettista munuaissairautta sairastavien potilaiden munuaiskuoren näytteet osoittavat PGC-1:n vähentyneen ilmentymisen, mikä saattaa johtua PGC-1-säätelyaineiden, kuten sirtuiinien ja FOXO1:n, alentumisesta [33–35]. RNA-sekvensointitutkimukset paljastivat, että pitkän ei-koodaavan RNA:n, jota kutsutaan tauriinin säätelemäksi geeniksi 1 (Tug1), ilmentymisen ansiosta PGC-1:n ylävirran aktivaattori väheni diabeettisissa glomeruluksissa ja podosyyteissä, kun taas podosyyttispesifinen. Tug1:n yli-ilmentyminen johti parantuneisiin histologisiin muutoksiin vasteena hyperglykemiaan [36]. Toinen PGC-1-välittäjä diabeettisessa munuaissairaudessa on PKM2, entsyymi, joka katalysoi glykolyysin viimeistä vaihetta. Sen säätely on heikentynyt tällaisilla potilailla, kun taas podosyyttispesifiset PKM2-poistoperäiset eläinmallit osoittivat huonompia histopatologisia piirteitä [ 37].

Koska PGC-1:n aktivaatio alavirtaan johtaa proteinurian vähenemiseen lisääntyneen nefriinin ja synaptopodiinin ilmentymisen kautta, PGC- 1:n mahdollista roolia on tutkittu hiirimalleissa, joilla on nefroottinen oireyhtymä [38,39]. Lisäksi PGC-1 on osallisena munuaisfibroosin patofysiologiassa useiden eri reittien kautta [40–42]. On kuitenkin olemassa selvä tarve tuleville tutkimuksille, jotta voidaan ymmärtää paremmin taustalla oleva patofysiologia

2.2. Mitokondrioiden fuusio-fission epätasapaino

Mitokondrioiden fragmentoituminen fuusio- ja fissioprosessien välisen epätasapainon kautta on avaintapahtuma AKI:n, AKI:sta CKD:hen siirtymisen ja CKD:n patofysiologiassa. Mitokondrioiden fissiolla on rooli solun jakautumisen ja apoptoosin aikana, kun taas mitokondrioiden fuusio osallistuu mitokondrioiden toiminnan optimointiin ja organellien stressin vähentämiseen [43]. Mitokondriofissio käynnistyy DPP-1:n kerääntymisellä mitokondrion ulkokalvoon sen reseptorien, mitokondriaalisen fissiotekijän (MFF), mitokondrioiden dynamiikkaproteiinin MID49:n ja/tai MID51:n kautta mitokondrio-endoplasmisen retikulumin liitoksessa, mitä seuraa oligomerointi. DPP-1 muodostaa rengasmaisen rakenteen, joka supistaa ja helpottaa fissiota yhdessä dynamiinin-2 kanssa [44–46]. Toisaalta mitokondrioiden fuusio käsittää ulkokalvojen fuusion mitofusiinin-1 ja 2:n (MFN-1/2) edistämän sekä sisäkalvojen fuusion OPA1:n välittämän [47].

Proteiini DPP-1, joka osallistuu mitokondrioiden fissioon, lisääntyy, kun taas kaksi proteiinia, nimittäin MFN ja OPA1, jotka osallistuvat mitokondrioiden fuusioon, vähenevät munuaissairauksissa [11,48]. Lisäksi Baxin ja Bakin oligomeroituminen, jota seuraa vuorovaikutus mitokondrioiden ulkokalvon kanssa, johtaa lisääntyneeseen mitokondrioiden ulkokalvon läpäisevyyteen ja proapoptoottisten tekijöiden, kuten sytokromi c:n, vapautumiseen [49–51]. Farmakologiset tai geneettiset modifikaatiot, jotka estävät mitokondrioiden fragmentoitumisen, ovat osoittautuneet reno-suojaaviksi AKI:n eläinmalleissa vasteena iskemia-reperfuusioon tai nefrotoksisille aineille [12,52–54]. Samoin mitokondrioiden fragmentaation on raportoitu olevan potentiaalinen merkkiaine taudin etenemisen arvioinnissa autosomaalisessa dominantissa munuaissairaudessa eläinmalleissa [55].

2.3. Mitokondrioiden DNA DAMP:ina

Mitokondrioiden fragmentoitumisen seurauksena vapautuva mitokondriaalinen DNA (mtDNA) toimii vaurioon liittyvänä molekyylimallina (DAMP) ja johtaa synnynnäisten ja adaptiivisten immuunivasteiden aktivoitumiseen ja kudosten tunkeutumiseen tulehdussolujen kautta [56]. mtDNA johtaa syklisen guanosiinimonofosfaatti-adenosiinimonofosfaatti (GMP-AMP) -syntaasi (cGAS) - interferonigeenien stimulaattorin (STING) -reitin aktivoitumiseen, mikä aiheuttaa laskostumattoman proteiinivasteen [33,57,58]. Tämä vaste johtaa mPTP:n aktivoitumiseen, mikä johtaa apoptoosiin ja gamma-interferoni vapautumiseen, mikä johtaa kudosten tunkeutumiseen tulehdusta edistävien makrofagien kautta [56].

Lisäksi mtDNA on erittäin herkkä oksidatiiviselle stressille, mikä johtuu pääasiassa sen histonisuojan puutteesta ja siitä, että se sijaitsee lähellä ROS-tuotantoa. Mitofagia ja autofagia ovat vallitsevia mtDNA:n hajoamisreittejä, vaikka ne eivät ole ainoita reittejä [59]. Hapetun mtDNA:n on osoitettu vaurioituneen eläinmalleissa, joissa on iskemia-reperfuusiovaurioita pian reperfuusion jälkeen, sepsiksen aiheuttama AKI ja sisplatiinin aiheuttama AKI, mikä käy ilmi kohonneista 8-hydroksi-2--tasoista. deoksiguanosiini oksidatiivisen DNA-vaurion merkkiaineena [60–63].

2.4. Mitofagia

Mitofagia on selektiivinen autofagiaprosessi, jossa kertyneet dysfunktionaaliset mitokondriot poistetaan. Ensimmäinen signaali on mitokondrioiden sisäkalvopotentiaalin menetys [64]. Mitokondriovaurion jälkeen seriini/treoniini-proteiinikinaasi PINK1, joka tuodaan konstitutiivisesti mitokondriomatriisiin, rekrytoidaan mitokondrioiden ulkokalvoon. Kertynyt PINK1 värvää parkin-molekyylejä mitokondrioiden ulkokalvolle ja edistää sen E3-ligaasiaktiivisuutta fosforylaation kautta, mikä johtaa poly-ubikvitiiniketjujen rakentumiseen ulkokalvolle, jotka toimivat mahdollisena sitoutumispaikkana autofagia/mitofagian prosessiin osallistuville proteiineille [65, 66].

Iskemia-reperfuusiovaurioiden vaikutukset hiirimalleihin, joissa 30 minuutin kahdenvälistä munuaisiskemiaa seuraa 24 tunnin reperfuusio, ovat olleet kiistanalaisia. Vaikka tutkimus paljasti, että tällainen vamma johtaa autofagiaprosessin lisääntymiseen, jolle on ominaista imeytyneiden mitokondrioiden määrä autofagosomeissa ja hajoaneiden mitokondrioproteiinien määrä munuaisten proksimaalisissa tubulussoluissa, toinen tutkimus osoitti ristiriitaisia ​​tuloksia, jotka väittivät autofagian ja autofagian vähenemisen. mitofagia [67–69]. Mitofagian voimistuminen on osoitettu nefrotoksisten aineiden tai sepsiksen aiheuttaman AKI:n eläinmalleissa [70,71]. Parkin-knockout-hiirimallit osoittavat huonompia histopatologisia ja kliinisiä tuloksia sisplatiini- tai varjoainealtistuksen tai sepsiksen jälkeen [72].

Mitofagian roolia CKD:ssä on myös arvioitu useissa tutkimuksissa. Autofagisten rakkuloiden muodostumisen väheneminen sekä PINK1:n ja parkin-ekspression väheneminen on osoitettu diabeettisen munuaissairauden malleissa hiirillä [73,74]. Toisen molekyylin, nimittäin optineuriinin, joka indusoi mitofagiaa ja johtaa siten ROS:n muodostumisen ja proinflammatoristen vasteiden vähenemiseen, ekspressio vähenee diabeettista munuaissairauspotilailla, kuten biopsianäytteistä ilmenee [75]. Samoin mitofagian heikkenemistä on havainnollistettu podosyyteissä, kun ne altistetaan korkealle glukoosipitoisuudelle, tai näytteissä, jotka on otettu streptotsotosiinin aiheuttaman diabeettisen munuaissairauden hiirimalleista [76,77]. Lisäksi viallinen mitofagia on myös liitetty ei-diabeettisen kroonisen munuaissairauden patofysiologiaan [78,79].

Vaikka mitofagia on nähty suojaavana mekanismina poistamalla viallisia mitokondrioita vapauttamatta proapoptoottisia tai tulehdusta edistäviä molekyylejä, mukaan lukien sytokromi c tai mtDNA, se voi muuttua toimintahäiriöksi munuaissairauden edetessä.

2.5. Oksidatiivinen stressi ja antioksidanttipuolustus

Tärkeimpiä antioksidanttientsyymejä ovat superoksididismutaasi (SOD), katalaasi, peroksiredoksiini ja glutationiperoksidaasi [80]. Antioksidanttientsyymit säätelevät ja estyvät vasteena iskemia-reperfuusiovauriolle, kuten munuaisfibroosin hiirimalli osoittaa, kun taas täydentäminen SOD-mimeettisillä aineilla päivinä 2–14 johtaa munuaisfibroosin vähenemiseen [81]. Samanlaisia ​​löydöksiä munuaisfibroosin vähenemisestä on osoitettu sisplatiinin indusoiman AKI:n eläinmalleissa SOD-mimeettisten aineiden kautta [82]. Lisäksi liiallinen ROS:n muodostuminen ja vialliset antioksidanttimekanismit johtavat myös mitokondrioiden proteiinien ja kalvojen rakenteellisiin vaurioihin, jotka aiheuttavat mitokondrioiden sisällön vapautumista sytosoliin tai antioksidanttientsyymien heikkenemistä entisestään. Toisen antioksidanttientsyymin, jota kutsutaan katalaasiksi ja joka sijaitsee peroksisomeissa, on osoitettu vähentyneen AKI-malleissa peroksisomien lukumäärän ja toiminnan vähenemisen kautta, ja se voi olla palautuva antamalla proksimaalista tubulusspesifistä NAD:n yli-ilmentymistä. riippuvainen proteiinideasetylaasi SIRT1 [83,84]. Lisäksi kardiolipiini sijaitsee mitokondrioiden sisäkalvolla, mikä estää sytokromi c:n vapautumisen sytosoliin, joka peroksidoituu ja muuttuu toimintakyvyttömäksi vastauksena oksidatiiviseen stressiin [85]. Molekyyli, joka sitoutuu selektiivisesti kardiolipiiniin ja estää sen peroksidaatiota, nimittäin Szeto-schiller-peptidi 31 (SS-31), on osoitettu suojaavan erityyppisiltä AKI- ja AKI:sta CKD:hen siirtymiseltä [86 ,87].

Destruktiivisen roolinsa lisäksi mitokondrioihin muodostuva ROS pystyy säätelemään useita signalointireittejä, mukaan lukien NLRP{0}}-tulehdusreitin aktivointi. Tämä johtaa tulehdusreaktioon, mukaan lukien sytokiinien vapautuminen ja pro-inflammatoristen immuunisolujen kerääntyminen kudokseen, hypoksialla indusoituva tekijä 1 (HIF1), joka johtaa angiogeneesiin, ja transformoiva kasvutekijä (TGF) -reitti, joka johtaa kudokseen. fibroosi [88–90].

2.6. Taittumaton proteiinivaste

Mitokondrioiden proteiineja koodaa sekä tuma- että mitokondrio-DNA, ja tällaiset proteiinit ovat alttiita rappeutumaan pääasiassa oksidatiivisen stressin vuoksi. Samoin kuin sytosolisen proteiinin säätelyjärjestelmä, mitokondrioiden proteiinien säätelyjärjestelmä on riippuvainen proteiinin laskostumiseen osallistuvista kaperoniproteiineista ja proteaaseista, jotka poistavat ei-toivottuja proteiineja [91]. Mutaatiot TRAP1-geenissä, joka koodaa mitokondrioiden kaperoniproteiinia, joka ilmentyy voimakkaasti Henlen proksimaalisissa tubuluksissa ja paksussa nousevassa raajassa, liittyy erilaisten munuaisten ja virtsateiden synnynnäisten poikkeavuuksien patofysiologiaan, kuten VACTERL-assosiaatioon [92]. . Lisäksi AKI:n eläinmalleissa on raportoitu muutoksia TRAP1:n ilmentymisessä [93,94]. Mitokondrioiden laskostumattomien proteiinivasteiden roolia munuaissairauksien patofysiologiassa tutkivat tutkimukset ovat kuitenkin ennenaikaisia ​​ja tulevien tutkimusten tarve on selvä.

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop