Vuotava suolisto ja suoliston mikrobiomi sepsiksessä ovat tutkimuksen ja hoidon tavoitteet

Sepsikselle ovat ominaisia ​​sekä vuotava suoli (suolen pinnan estevaurio) että suoliston dysbioosi (muutos suolen mikrobipopulaatiossa). Vaikka sepsis itse voi aiheuttaa dysbioosia, dysbioosi voi pahentaa sepsistä. Vuotava suolen oireyhtymä viittaa tilaan, jossa suoliston läpäisevyys on lisääntynyt, mikä mahdollistaa mikrobimolekyylien siirtymisen suolesta verenkiertoon. Se ei ole vain oire ruoansulatuskanavan vaikutuksesta, vaan myös taustalla oleva syy, joka kehittyy itsenäisesti, ja sen esiintyminen voidaan tunnistaa havaitsemalla veressä lipopolysakkarideja ja (1→3)- -D-glukaania (pääasiallinen). suoliston mikrobiotan komponentit). Suoliston dysbioosi on seurausta joidenkin bakteerilajien vähenemisestä suoliston mikrobiomissa, mikä on seurausta suolen limakalvon immuunipuutteesta, joka johtuu suolen hypoperfuusiosta, immuunisolujen apoptoosista ja erilaisista enteraalisista neuro-humoraalisista immuniteettivasteista. Lyhytketjuisia rasvahappoja tuottavien bakteerien väheneminen voi muuttaa suoliston esteitä, mikä johtaa patogeenimolekyylien siirtymiseen verenkiertoon, jossa se aiheuttaa systeemistä tulehdusta. Jopa suolistosienten määrä saattaa lisääntyä ihmispotilailla, joilla on sepsis, vaikka tätä ei ole johdonmukaisesti havaittu sepsiksen hiirimalleissa, todennäköisesti johtuen sepsiksen pidemmästä kestosta ja myös antibioottien käytöstä potilailla. Suoliston mikrobiomi, joka koostuu osittain bakteriofageista, on havaittavissa myös suoliston sisällöstä, joka voi olla erilainen sepsiksen ja normaalien isäntien välillä. Nämä muutokset suoliston dysbioosissa kokonaisuudessaan voivat olla mielenkiintoinen kohde sepsiksen adjuvanttihoidoissa, esim. ulosteensiirrolla tai probioottihoidolla. Tässä mainitaan nykyiset tiedot vuotavasta suolesta ja suoliston dysbioosista sekä mahdolliset biomarkkerit, uudet hoitostrategiat ja tulevat tutkimusaiheet.

Cistanche-lisäaine hyödyttää - hoitaa ummetusta

Johdanto

Sepsis on yleinen oireyhtymä, jolla on korkea kuolleisuus ja sairastuvuus [1]. Huolimatta sepsiskuolleisuuden viimeaikaisista laskuista, sepsis muodostaa edelleen noin 20 % maailmanlaajuisista kuolemista, ja septinen sokkipotilaiden kuolleisuus on huikeat 60 % [2,3]. Bakteeriinfektio on yleisin sepsiksen syy, mutta useimmat bakteerien, sienten, virusten ja loisinfektioiden aiheuttamien vakavien infektioiden, kuten leptospiroosin, aspergilloosin, dengue-sokkioireyhtymän ja vaikean malarian, kliinisistä ilmenemismuodoista ovat yllättävän samanlaisia. Näitä ovat sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintahäiriöt, jotka johtavat alhaiseen verenpaineeseen ja huonoon kudosten perfuusioon, munuaisvauriot, jotka johtavat anuriaan ja keuhkojen toimintahäiriöt, jotka johtavat hypoksemiaan [4–7]. Nämä yhtäläisyydet viittaavat vallitsevan synnynnäisen immuunivasteen, eli nopean immuunivasteen, mahdolliseen toimintaan adaptiivisen immuniteetin eli myöhäisen spesifisen vasteen sijaan [8]. Mikrobimolekyylit, joita isäntä ei tuota (patogeeneihin liittyvät molekyylimallit [PAMP]) ja isäntäsoluista peräisin olevat molekyylit (vaurioon liittyvät molekyylimallit [DAMP:t]) eroavat tavallisesta immuunihomeostaasista synnynnäisen immuniteetin ansiosta sepsiksen aikana [9] . T- ja B-lymfosyyttien sekä vasta-aineiden ohjaama adaptiivinen immuniteetti on yhtä tärkeä [10]. Jotkin PAMP:t ja DAMP:t lähteineen ja tärkeimpiin hahmontunnistusreseptoreineen on lueteltu taulukossa 1 [11–13]. PAMP:ien merkitys sepsiksessä viittaa ruoansulatuskanavaan useiden organismiryhmien endogeenisenä säiliönä, mukaan lukien prokaryootit, eli bakteerit ja arkeat, eukaryootit eli sienet ja virukset, enimmäkseen bakteriofagit, joita kutsutaan yhteisesti suolen mikrobiotaksi. '. Nämä organismit erotetaan isännästä vain yhdellä enterosyyttikerroksella, jotka sisältävät tiiviitä liitosmolekyylejä [14,15]. Sepsiksen aikana enterosyytit kokevat hyperpermeabiliteettia, joka johtuu useista tekijöistä, mukaan lukien suolen hypoperfuusio, enterosyyttien apoptoosi, systeeminen sytokiinimyrsky ja suoliston dysbioosi, mikä voi edistää mikrobimolekyylien siirtymistä suolesta systeemiseen verenkiertoon. Tätä kutsutaan usein "vuotavaksi suoleksi" [16,17], joka on tekijä, joka saattaa liittyä lisääntyneeseen systeemiseen tulehdukseen useissa olosuhteissa, joko säännöllisen toiminnan (voimakas liikunta, suuri määrä chiliä, jotkut lääkkeet ja stressi) yhteydessä. ) [18–20] tai patogeeniset sairaudet (autoimmuunisairaudet, infektiot, liikalihavuus ja uremia) [21–24]. Näissä sairauksissa vuotavan suolen patofysiologiassa on eroja. Esimerkiksi suoliston läpäisevyyden vaurio systeemisessä lupus erythematosuksessa (yleinen autoimmuunisairaus) johtuu mahdollisesti immuunikompleksien kerääntymisestä suolistossa ja joidenkin lääkkeiden haittavaikutuksiin, mukaan lukien ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), kortikosteroidit ja sairaudet. modifioivat reumalääkkeet (DMARDs) [14]. Samaan aikaan stressin aiheuttama vuotava suolisto on seurausta stressihormonien aiheuttamasta immuunimuutoksesta autonomisessa hermostossa (suolisto-aivo-akseli) [25], ja molemmat lupuksen ja stressin vaikutukset aiheuttavat lopulta suoliston dysbioosin ja vuotavan suoliston. Lisääntynyt suolen läpäisevyys, joka on riittävän vakava mahdollistaakseen elävien bakteerien ja erityisesti joidenkin invasiivisten bakteerien siirtymisen suolistosta systeemiseen verenkiertoon, voi olla syynä sepsikseen, jota usein kutsutaan suolistosta johtuvaksi sepsikseksi [26, 27]. Suoliston mikrobiota, paikallinen immuniteetti ja eheys ovat tärkeitä tekijöitä suolen mikroympäristön ylläpitämisessä; siksi näiden tekijöiden manipulointi saattaa olla hyödyllistä sepsiksen hoidossa. Huolimatta lisääntyvästä tiedosta vuotavasta suolesta ja suoliston dysbioosista sepsiksessä, näiden tietojen kliininen käännös potilaille on edelleen hyvin rajallista. Vaikka suolistobakteerien muuttuminen sepsiksen aikana on hyvin tiedossa, sepsiksen aiheuttamien muutosten tutkiminen sienissä ja viruksissa suolistossa on viime aikoina lisääntymässä, mikä saattaa paljastaa uusia mielenkiintoisia näkökohtia. Tämän jälkeen nykyisen tiedon kerääminen tästä aiheesta saattaa helpottaa kiinnostusta joidenkin parametrien ja hoitojen käyttöön todellisessa kliinisessä käytännössä. Tästä syystä tässä katsauksessa esitetään yhteenveto suoliston mikrobiomin mahdollisesta vaikutuksesta bakteerien, sienten ja virusten osalta sepsiksen kulumiseen ja tutkitaan tällä hetkellä ehdotettuja adjuvanttihoitoja, mukaan lukien ulosteensiirto tai probioottihoito.

Taulukko 1 Yleiset PAMP:t ja DAMP:t sepsiksessä

Vuotava suoli johtaa mikrobimolekyylien esiintymiseen systeemisessä verenkierrossa

Yksi kerros epiteelisoluja, joiden pinta-ala on noin 32 m2, reunustavat maha-suolikanavan (GI) pintaa ja pitävät sitä yhdessä epiteelin tiukoilla liitoksilla (TJ). Tämä kerros toimii sisäisen limakalvon puolustusjärjestelmän ensimmäisenä vaiheena ja toimii selektiivisenä fyysisenä esteenä isännän ja mikrobimolekyylien välillä [28,29]. TJ-kompleksi ei salli molekyylien, jotka ovat suurempia kuin 3,6 ˚ A tai 0,6 kDa, kulkemista normaalin soluvälin (enterosyyttien läheisyyden välinen tila) läpi. Suuremmat molekyylit kuljetetaan suoliston epiteelisolujen läpi useiden transsytoosimekanismien avulla, mukaan lukien klatriinivälitteinen endosytoosi, mikropinosytoosi ja kaveoliinivälitteinen endosytoosi [30, 31]. Jotkut mikrobiperäiset molekyylit, kuten p-kresoli (suolistosta peräisin oleva ureeminen toksiini, joka on peräisin suoliston bakteerien proteiinifermentoinnista), ovat riittävän pieniä läpäistäkseen normaalin suoliston esteen [32], kun taas muut molekyylit, kuten lipopolysakkaridi (LPS) ) gramnegatiivisista bakteereista ja (1→3)- -D-glukaanista (BG) sienistä (yleisimmät ja toiseksi yleisimmät organismit suolistossa) tai mikrobien DNA:ta, ovat liian suuria ylittääkseen esteen [ 33]. Vaikka suuret ehjät bakteeri-DNA:t (eli genomi), joiden molekyylikoko on 100–15, 000 kiloemäsparia (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) ovat kuitenkin liian suuria läpäistäkseen suolistoesteen , DNA-molekyylit hajoavat nopeasti bakteereista vapaaksi DNA:ksi useiden prosessien (depurinaatio ja deaminaatio) kautta noin 100 bp (65 kDa) kokoisiksi paloiksi (eli kooltaan samanlaisia ​​kuin LPS ja BG) [34]. Näin ollen näiden PAMP:ien (LPS, BG ja bakteeriton DNA) havaitseminen voisi olla hyödyllisiä epäsuoria merkkejä vuotavasta suolesta. Vaihtoehtoisesti imeytymättömän hiilihydraatin oraalinen antaminen ja sen myöhempi havaitseminen verestä tai virtsasta on hyvin tunnettu suora testi vuotavalle suolelle [35,36]. Suun kautta antamisen tarve ja ehjä suoliston peristaltiikka rajoittavat kuitenkin tämän toimenpiteen käytön vain potilaisiin, jotka eivät ole kuolevia tiloja.

Paikallinen suolistovaurio, jolla on suuri pinta-ala, ei yllättäen aiheuta vuotavaa suolistoa, kuten on osoitettu hiirillä, joita hoidettiin alhaisella pitoisuudella dekstraanisulfaattiliuosta (DSS), aine, joka aiheuttaa suoraan TJ-vaurion. Vuotavan suolen suolisto-oireet etenevät oireettomasta avoimeen ripuliin [37] tai akuuttiin haimatulehdukseen, johon liittyy endotoksemia [38]. Samanaikaisesti seerumissa, myös DSS:llä annetuissa hiirissä, havaitut runsaasti PAMP:ia ovat merkkejä vuotavasta suolesta [39]. Mielenkiintoista on, että vuotava suolisto DSS:llä annetuissa hiirissä on osoitettavissa fluoreseiini-isotiosyanaatti (FITC)-dekstraanimäärityksellä. Ihmisillä joidenkin imeytymättömien hiilihydraattien havaitseminen virtsasta oraalisen annon jälkeen on osoitettu jopa ilman vatsaoireita (ripuli tai epänormaali ulosteen konsistenssi) [40], mikä viittaa mahdolliseen oireettomaan vuotamiseen. Sellaisenaan nykyinen hypoteesi on, että fysiologinen vuotava suolisto (vuotava suoli ilman merkittävää haittavaikutusta)' voi olla olemassa, kuten havaitaan veren mikrobiomianalyyseissä, joissa on DNA:ta anaerobisista suolistobakteereista, joita ei yleensä ole verenkierrossa. [34]. Vaikka DNA:n runsaus terveiden kontrollihiirten veressä on hyvin alhainen tai ei havaittavissa, bakteriomianalyysissä käytetyt DNA:n monistusprosessit voivat havaita pieniä määriä DNA:ta. Erityisesti "fysiologisen vuotavan suolen" säännöllinen korjausprosessi ei saisi aiheuttaa suolistofibroosia enterosyyttien huomattavan itsestään uudistuvan ominaisuuden vuoksi [41]. Suolistofibroosia voidaan kuitenkin kehittää vakavan kroonisen tulehduksen yhteydessä, kuten on raportoitu tulehduksellisessa suolistosairaudessa (haavainen paksusuolitulehdus) [42]. Muita mahdollisia todisteita fysiologisesta vuotavasta suolesta on seerumin verensokerin havaitseminen joillakin terveillä ihmisillä, erityisesti Fungitell-määrityksellä (Associates of Cape Cod, Inc.), koska BG on sienten pääkomponentti, joka on isännälle vieras molekyyli. normaalilla alueella (alle 60 pg/ml), joka mahdollisesti heijastaa vuotavaa suolistoa terveillä yksilöillä (havaittava seerumin verensokeri ilman haitallista tilaa) [17,35,36]. Sellaisenaan BG on luonnollinen polysakkaridi, joka koostuu peräkkäisistä D-glukoosiosista, jotka on liitetty -(1) lähteissä, kuten sienten BG koostuu →3)-glykosidisidoksesta muiden rakenteellisten muunnelmien kanssa riippuen -(1→6)- linkitetyt haarat -(1→3)-rungosta [43]. Verensyövän proinflammatoriset vaikutukset, erityisesti synergiassa LPS:n kanssa, mainitaan usein [44–48].

Sitä vastoin endotoksemiaa ei pitäisi olla havaittavissa terveessä isännässä, vaikka suolen vuotava määrä on alhainen, johtuen ehkä useista LPS:n neutralointitoimista, kuten deasylaatiosta ja defosforylaatiosta asyylioksiasyylihydrolaasin ja alkalisen fosfataasin toimesta [49– 51]. Erityisesti ei ole olemassa entsymaattista reaktiota BG:n neutraloimiseksi [52]. Siten seerumin LPS ja BG, muiden ilmeisten lähteiden puuttuessa, ovat mielenkiintoisia vuotavia suolen biomarkkereita, jotka ovat käytännöllisempiä kliiniseen käyttöön verrattuna tavanomaiseen suun kautta tapahtuvaan hiilihydraattiannostukseen. LPS- ja BG-taso seerumissa ei kuitenkaan riipu vain vuotavan suolen vakavuudesta, vaan se korreloi myös gramnegatiivisten bakteerien ja sienten lisääntyneen määrän kanssa suolistossa. Eläinmalleissa useat sairaudet johtavat gramnegatiivisten bakteerien (Bacteroides ja Proteobacteria) ja mahdollisesti LPS:n lisääntymiseen suoliston sisällössä, mukaan lukien sepsis, DSS:n aiheuttama mukosiitti, uremia, liikalihavuus ja sienten antaminen [39,48,53–55 ], kun taas ulostesienten (ja verensokeritasojen) lisääntyminen suolistossa on mahdollista antibioottien käytön, suolistotulehduksen (tulehduksellinen suolistosairaus; IBD) ja alkoholin käytön jälkeen [44,45,56–58]. Siten LPS:n ja BG:n todellisten määrätasojen käyttäminen vuotavan suolen vakavuuden määrittämiseen on vaikeaa; ne voivat kuitenkin olla hyödyllisiä osoittamaan kvalitatiivisesti suoliston estevaurioita.

Vuotavan suolen havaitseminen ei ole yllättävää mistä tahansa syystä (infektio, immuunivälitteiset sairaudet ja DSS) johtuvan akuutin tai kroonisen ripulin jälkeen [53,59–61] suorasta TJ:n vauriosta johtuen. Systeemisen tulehduksen aiheuttaman vuotavan suolen patofysiologiaan saattaa kuitenkin sisältyä tulehduksen aiheuttama parasellulaaristen enterosyyttien läpäisevyys (kuten LPS-injektiomallit osoittavat) [62] ja/tai stressin aiheuttama suoliston dysbioosi [63,64]. Itse asiassa LPS-injektio laukaisee seerumin sytokiinien tuotannon, mikä voi vaikuttaa kaikkiin kehon soluihin, mukaan lukien enterosyyttejä, ja sytokiinien aktivaatio heikentää enterosyyttien eheyttä, minkä osoittaa enterosyyttien transepiteelin sähköresistanssin väheneminen tulehdusta edistävien sytokiinien kanssa inkuboinnin jälkeen [65]. . Lisäksi stressiin (ja masennukseen) reagoivat neurohormonaaliset häiriöt, erityisesti katekoliamiinin lisääntyminen, voivat muuttaa suoliston bakteerikoostumusta osittain katekoliamiinin rautakelaation vuoksi, joka helpottaa rautaa metaboloivien bakteerien kasvua [66] ]. Kortikotropiinia vapauttavien tekijöiden aiheuttama enteeristen hermosolujen aktivointi immuunisoluissa (makrofagit ja syöttösolut) voi myös muuttaa suoliston mikrobien hallintamekanismia [67]. On myös mielenkiintoista huomata, että immuunivasteet, joita kutsutaan "anti-inflammatoriseksi vasteeksi", ovat tasapainossa hyperinflammatorisen aktiivisuuden aikana vaikeassa systeemisessä tulehduksessa, erityisesti sepsiksessä, immuunisäätelyn homeostaasi näyttää epätasapainoiselta. aiheuttaa joko hyper-inflammatorista septistä sokkia tai immuunijärjestelmän sammumista (lisääntynyt alttius sekundääriselle infektiolle) [68–70], mikä saattaa mahdollisesti aiheuttaa enterosyyttivaurioita ja vuotavaa suolistoa eri prosesseilla. Lisää tutkimuksia tästä aiheesta olisi mielenkiintoista.

Kiistan vaikutuksetTubulosa- Hoitaa ummetusta

Vuotava suoli ja suoliston dysbioosi

Tasapaino isännän immuunitoimintojen ja suolistossa olevien mikro-organismien välillä johtaa suolen mikrobiotan erityispiirteisiin eri isännissä, koska geneettisiin immuunivasteisiin ja suoliston mikroympäristönäkökohtiin (ruokavaliot ja säännölliset toiminnot) voi olla erilaisia ​​yksilöitä. Ikääntymisen, antibioottien, ruokien tai joidenkin systeemisten sairauksien syntymisen aiheuttama muutos immuunitoiminnassa isännässä voi sellaisenaan johtaa muutokseen suoliston mikrobiotossa [71–73]. Esimerkiksi makrofagien väheneminen tai pernan poisto isännässä vähentää mikrobisidistä aktiivisuutta joitain suoliston organismeja vastaan, mikä johtaa suoliston dysbioosiin [64,74] ja eri antibioottien selektiiviset mikrobisidiset aktiivisuudet aiheuttavat erilaisia ​​dysbioosia isännässä [75,76]. Sitä vastoin suoliston dysbioosi saattaa aiheuttaa joitain muutoksia immuunivasteissa, jotka mahdollisesti vaikuttavat suoliston eheyteen. Sellaisenaan patogeenisten bakteerien tai sienten oraalisen antamisen aiheuttama suoliston dysbioosi helpottaa enterosyyttien suoraa tunkeutumista ja aktivoi näkyvämmät immuunivasteet, mikä johtaa vakavampaan vuotavaan suolistoon kuin isännässä, jossa on vähemmän haitallisia mikrobeja [37, 45, 77 ]. Erityisesti suolistosienten esiintyminen muuttaa suoliston bakteerien koostumusta useiden mekanismien kautta, kuten joukon bakteereja, jotka voivat sulattaa joitain sienisolujen seinämillä olevia molekyylejä, tai bakteereja, joilla on sienimyrkkyresistenssi [39,74]. Näin ollen immuunitoiminnot, sekä paikallinen suoliston immuniteetti että systeemiset immuunivasteet, vaikuttavat suoliston dysbioosiin ja päinvastoin ja voivat aiheuttaa suolistoesteen vaurioita (vuotava suolisto) immuunivasteiden aiheuttamien vaurioiden kautta (enterosyytit ovat mikrobisidisen immuniteetin sivullisia) ja/tai patogeenisten mikrobien invasiivisuudesta.

Sepsiksen aikana immuunivasteet ja suoliston dysbioosi muuttuivat useiden sepsiksen tekijöiden kanssa, jotka lisäävät suoliston estevaurioita. Sepsiksen aiheuttamissa immuunivasteissa hyperinflammatoriset sytokiinit, immuunisolujen kuolema ylivoimaisesta immuunitoiminnasta ja stressihormonien aktivoima suoliston immuniteetti [8, 78, 79] voivat vaikuttaa normaaliin tasapainoon isännän immuniteetin ja mikrobien välillä. Sepsiksen aiheuttamassa suoliston dysbioosissa korkean virulenssin organismien määrä suolistossa sepsiksen aikana saattaa lisääntyä, koska näillä bakteereilla on yleensä useita tekijöitä ankaraa mikroympäristöä vastaan, kun taas normaali mikrobiota osoitti enimmäkseen näiden tekijöiden puutetta [80]. Lisäksi useat sepsiksen aikana ilmenevät viat, esimerkiksi suoliston hypoperfuusio systeemisestä vasodilataatiosta ja/tai sepsiksen aiheuttamasta kardiomyopatiasta, suoliston hypomotiliteetti ja suolen limakalvon häiriö [81], aiheuttavat myös suoraan suoliston estevaurion ja vuotavan suoliston. Siten enterosyyttien hyperpermeabiliteetti sepsiksessä johtuu useista tekijöistä, mukaan lukien suolen hypoperfuusio, enterosyyttien apoptoosi, systeeminen sytokiinimyrsky ja suoliston dysbioosi, jotka voivat edistää mikrobimolekyylien siirtymistä suolesta verenkiertoon (vuotava suoli tai suolen vuoto) [16] ,17]. Vaikka bakteerisepsiksessä havaittu endotoksemia ja kiertävät soluttomat DNA:t (cf-DNA:t) saattavat olla peräisin veressä olevista kuolleista bakteereista, jotkin LPS-molekyylit voivat korreloida suolesta verenkiertoon tapahtuvan translokaation kanssa (suolen translokaatio). Parempi näyttö vuotavasta suolesta sepsiksen aikana tulee endotoksemian ja glykemian (seerumin BG) esiintymisestä ilman bakteremiaa virussepsiksen aikana, kuten havaitaan denguekuume- ja koronavirustaudin 2019 (COVID-19) yhteydessä ja taudin vakavuus on korkea [35, 82-84]. Vaikka sekabakteeri-virusinfektio on mahdollinen, antibiootit (ja sienilääke) eivät ole välttämättömiä useimmille potilaille, joilla on vaikea virussepsis. Lisäksi bakteerilysaatin, joka sisältää myös bakteeri-DNA:ta, antaminen DSS:n aiheuttaman vuotavan suolen induktion aikana hiirillä lisää cf-DNA:iden määrää veressä [34], mikä viittaa mahdolliseen suoliston translokaatioon sepsiksen aikana. Yksi mielenkiintoinen havainto on, että vuotava suolisto voi olla bakteerisepsiksen syy ja/tai seuraus, koska (i) vakava suolen esteen vika aiheuttaa eläviä bakteerien translokaatiota ja bakteremiaa, kuten DSS:n aiheuttama sepsis osoittaa [64,77], ja ( ii) enterosyytti-TJ:n vaurio sepsiksen aikana helpottaa suolen vuotamista [45]. Molemmissa tilanteissa vuotava suolisto lisää systeemistä tulehdusta synnynnäisten immuunivasteiden kautta, erityisesti makrofagien ja neutrofiilien kautta [40,46,85]. Samoin suoliston dysbioosi (suoliston mikrobiotan epätasapaino, joka liittyy epäterveelliseen lopputulokseen) voi olla bakteerisepsiksen syy ja/tai seuraus, koska suoliston mikrobiota on tärkeä suoliston eheyden ylläpitämisessä [86].

Tällä hetkellä useita menetelmiä (multi-sokerianturi, LPS, BG ja muut molekyylit) [87] on saatavilla vuotavien suoliston mittaamiseen, mutta näiden mittausten suorittaminen sepsiksen aikana on haastavaa, koska hiilihydraattien suun kautta antaminen kriittisesti sairaille potilaille on rajoittunutta. mahdolliset erot LPS:n ja BG:n runsaudessa suoliston sisällössä, gramnegatiivinen bakteremia (joka rajoittaa LPS:n käyttöä vuotavan suolen markkerina) ja useiden molekyylien (zonuliini, rasvahappoja sitova proteiini ja muut) epäselvä kliininen käyttökelpoisuus . Koska sepsiksen aikana on suuri herkkyys vuotavalle suolelle, vuotavan suolen kvantitatiivinen testi ei ehkä ole tarpeen, ja kvalitatiiviset testit vuotavalle suolelle (kuten BG) dysbioosi-indikaattoreilla (kuten mikrobien Firmicutes-, Bacteroides- ja Proteobakteerien määrä analyysi tai polymeraasiketjureaktio [PCR]) saattaa olla riittävä kliiniseen käyttöön. Vaikka mikrobiomianalyysillä havaitut lajierot ovat informatiivisempia, PCR-menetelmällä ja valituilla alukkeilla esiintyvät erot pesäketasoissa saattavat olla halvempia ja sopivampia todelliseen kliiniseen käyttöön. Lisää tutkimuksia tästä aiheesta tarvitaan.

Suoliston bakteerimikrobiomi

Koska bakteerit ovat suolistossa vallitsevimpia organismeja, suurin osa tutkimuksissa mainitusta "suoliston dysbioosista" viittaa pääasiassa bakteeriperäiseen dysbioosiin. Normaalissa suoliston mikrobistossa on vallitsevasti Firmicutes (Bacillota) (enimmäkseen grampositiivisia bakteereja, joissa on pakollisia aerobeja tai fakultatiivisia anaerobeja) ja Bacteroides (enimmäkseen gramnegatiivisia anaerobeja, jotka ovat joissakin tilanteissa patogeenejä) [88]. Firmicutit ovat terveen suolen merkittävimmät bakteerit, mikä johtuu osittain monimutkaisten hiilihydraattien muuntamisesta lyhytketjuisiksi rasvahapoiksi (SCFA:t, erityisesti butyraatti), jotka ovat tärkeitä kasvutekijöitä suoliston epiteelin kannalta. Bacteroides ovat suolistossa vallitsevimpia gramnegatiivisia bakteereja, ja ne ovat mahdollisesti pääasiallinen LPS:n lähde suolistossa [89]. Firmicutes/Bacteroides-suhde voisi toimia biomarkkerina suoliston esteen terveydelle, koska se on alhaisempi useissa olosuhteissa, mukaan lukien infektio, DSS-koliitti, pernan poisto, makrofagien ehtyminen, liikalihavuus, uremia, raudan ylikuormitus ja sepsis [24] ,48,55,77,90,91], ja kohonnut Firmicutes/Bacteroides-suhde on raportoitu IBD:ssä [92,93]. Huolimatta useimpien Firmicutes-bakteerien SCFA-tuotannon eduista (kuten laktobasillien ja enterokokkien probioottikannat), jotkin ryhmät (kuten osa klostridiaalilajeista) ovat patogeenejä, jotka voivat aiheuttaa suoliston estevaurioita [94, 95]. Samoin useat Bacteroides-bakteerilajit toimittavat ravinteita muille mikrobien asukkaille ja vähentävät patogeenien määrää suolistossa muiden Bacteroides-bakteerien mahdollisesta patogeenisyydestä huolimatta [88]. Proteobakteerit (Pseudomonadota), Gram-negatiivisten bakteerien (mukaan lukien laaja valikoima taudinaiheuttajia) pääsyvä, on toinen bakteerilaji, joka osoittaa usein lisääntymistä suoliston dysbioosin aikana [96–98]. Näin ollen sekä lisääntyminen että lasku Firmicutes/Bacteroides-suhteessa lisääntyneiden proteobakteerien kanssa viittaavat suoliston dysbioosiin; Kuitenkin lisää tutkimuksia tarvitaan ennen kuin tämä suhde otetaan käyttöön kliiniseen käyttöön.

Normaali suoliston mikrobisto on haavoittuvainen mikroympäristölle, koska bakteerien tai sienten oraalinen antaminen aiheuttaa vuotavan suoliston patobionttien lisääntymisen vuoksi [37,45], kun taas DSS:n aiheuttama vuotava suoli aiheuttaa dysbioosia suolen limakalvotulehduksen kautta [53]. Suoliston tulehdus saattaa siksi olla toinen tekijä, joka aiheuttaa suoliston dysbioosia, koska Candida albicansin oraalinen antaminen kontrollihiirille ei muuta ulosteen mikrobiston kuvioita, kun taas C. Albi antaa letkulla septisille hiirille umpisuolen ligaatio- ja pistoleikkauksen (CLP) tai DSS-leikkauksen jälkeen. koliitti lisäsi gammaproteobakteerien (patogeenisten bakteerien ryhmä, mukaan lukien Pseudomonas aeruginosa) osuutta [39,53]. Itse asiassa useista syistä johtuva suoliston tulehdus, mukaan lukien tietyt ruokavaliot (runsarasvaiset ruokavaliot), lääkkeet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet; tulehduskipulääkkeet) ja stressi (raskas liikunta), voivat vähentää musiinin tuotantoa (musiinieste) ja lisätä määrää tulehdusta edistäviä soluja (ja välittäjiä), mikä johtaa joihinkin bakteeriryhmiin, jotka ovat vastustuskykyisempiä isännän immuniteetille (useimmiten erittäin virulentit patogeeniset bakteerit) [18,19,99–101]. Toisaalta immuunivasteiden, kuten makrofagien ehtymisen, väheneminen lisää mahdollisesti myös joidenkin bakteerien määrää, joita suoliston makrofagit luonnollisesti kontrolloivat, ja aiheuttaa suoliston dysbioosia [74].

Cistanche tubulosan edut

Suoliston mikrobiotan haavoittuvuuden vuoksi jotkin isäntäominaisuudet voidaan teoriassa luokitella sepsikselle alttiiksi piirteiksi. Tämä voi tapahtua yksilöillä, joilla on vähemmän SCFA:ta tuottavia bakteereja, geneettinen puutos normaalissa suolistoesteessä (musiinin ja antimikrobisten peptidien tuotanto; AMP:t) tai henkilöillä, joilla on aliravitsemus tai immuunipuutos, koska ulosteen mikrobiomi on herkkä biomarkkeri näihin tiloihin [102,103]. Esimerkiksi hiirille, joilla on Mucin 2 -puutos (Muc2-/-), kehittyy paksusuolentulehdus 6 kuukauden iässä, ja Firmicutes/Bacteroidetes ja jotkut proteobakteerit (Desulfovibrio ja Escherichia) lisääntyvät [104]. Vika AMP:issa mainitaan IBD:n aiheuttamassa dysbioosissa [105], ja vakavasta akuutista aliravitsemuksesta kärsivillä lapsilla on lisääntynyt proteobakteereiden määrä ja vähentynyt Bacteroides ulosteessa [106, 107]. Siksi Firmicutes-määrän väheneminen tai alhainen Firmicutes/Bacteroides-suhde saattaa olla osoitus SCFA:ta tuottavien bakteerien vähäisestä määrästä ja se voi olla ominaisuus suolistosta johtuvalle sepsikselle alttiudelle, koska patogeeniset bakteerit pääsevät suolistoon helpommin [93,108]. Mahdollisten haitallisten bakteeriryhmien havaitseminen terveillä yksilöillä ei kuitenkaan välttämättä ole kliinisesti merkittävää muiden ehjien suojaavien tekijöiden (kuten musiinin ja suoliston immuniteetin) vuoksi. Lisäksi tilapäisestä vuotavasta suolesta, jopa vakavasta, peräisin olevat organismimolekyylit voivat nopeasti neutraloitua useilla prosesseilla, jotka ovat samanlaisia ​​kuin fysiologisessa vuotavassa suolistossa. Siksi vuotavan suolen mittaukset useissa aikapisteissä saattavat olla tarpeen edustavan ja kliinisesti merkittävän vuotavan suolen tunnistamiseksi todellisilla potilailla, koska tämä saattaa poiketa eläinmalleista, joissa olosuhteet vaihtelevat vähemmän. Kokeemme ovat osoittaneet, että spontaani bakteremia joissakin akuuteissa ureemisissä hiirissä 48 tunnin bilateraalisen nefrektomian jälkeen johtuu mahdollisesti suoliston apoptoosista, joka johtaa vakavaan vuotavaan suolistoon [90], mikä taas viittaa suoliston esteen tärkeyteen. Vaikka sepsisherkkyyden ennustaminen pelkällä suoliston dysbioosilla tai kenties Firmicutien (tai Bacteroides- ja Proteobakteerien lisääntymisen) vähentämisellä ilman vuotavan suoliston mittaamista saattaa tarjota rajoitettua tietoa, useat raportit tukevat joitain dysbioosin ennustavia ominaisuuksia. Esimerkiksi Rosburian (phylum Firmicutes) väheneminen ja Prevotellan (Phylum Bacteroides) lisääntyminen suolistossa ovat aivohalvaukseen liittyvän keuhkokuumeen ja kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) riskitekijöitä [109 110], kun taas Klebsiella variicolan lisääntyminen ja Enterobacteriaceae (phylum Proteobacteria) liittyvät sepsiksen kardiomyopatiaan [111]. Erityisesti jotkin bakteerien metaboliitit, jotka ovat enimmäkseen peräisin ravinteiden (kuten polyamiinien) sulamisesta, ovat riittävän pieniä läpäistäkseen normaalin suoliston esteen; näiden molekyylien vaikutus sepsikseen ei kuitenkaan ole yhtä selvä kuin suurempien mikrobimolekyylien (LPS, BG ja cf-DNA) vaikutus [112,113].

Toisin kuin ehjä suolistoeste dysbioosissa ennen sepsistä, sepsis johtaa suoraan suoliston dysbioosiin yhdessä vuotavan suoliston kanssa ja mahdollistaa mikrobimolekyylien tai elävien mikro-organismien siirtymisen. Elinkykyinen mikrobien siirtyminen suolistosta on enimmäkseen bakteereja eikä sieniä (Candida spp.), koska sienet ovat suuremmat kuin bakteerit. Suoliston perfuusion heikkeneminen voidaan tunnistaa sepsiksen varhaisessa vaiheessa normaalilla verenpaineella (shokkia edeltävä vaihe) huolimatta systeemisestä vasodilataatiosta (jakautuva shokki) ja sydänlihaksen lamaantumisesta (osittain hypersytokineesista) [114,115], suolen mikroverenkierron heikkenemisestä. kuten sepsiksen aiheuttama ileus [116]. Koska ileus voi olla varhainen merkki systeemisestä tulehduksesta, joka johtuu joko infektiosta (sepsis) tai ei-infektiosta (moninkertainen vamma tai monen elimen vajaatoiminta; MOF), mutta esiintyy normaalin verenpaineen yhteydessä, suolen perfuusio voi heikentyä sepsiksessä ja MOF:ssä. hyvin varhaisessa sairauksien luonnollisessa kulussa [117]. Useista sepsiksen aiheuttamiin suolistohäiriöihin liittyvistä tekijöistä [81] suolen hypoperfuusio on tärkeä tekijä, joka mahdollisesti johtaa (i) enterosyyttivaurioon (nekroosiin ja apoptoosiin) vuotavan suoliston yhteydessä ja (ii) suoliston immuniteettihäiriöihin (immuunisolujen kuolemaan). ), joilla on heikentynyt mikrobikontrollitoiminto ja lisääntynyt suoliston dysbioosi (vain erittäin virulenttien bakteerien valinta). Sepsikseen liittyy kaikkien immuunisolujen (neutrofiilien, makrofagien, dendriittisolujen ja lymfosyyttien) apoptoosi, osittain johtuen molempien organismien PAMP:ien ylivoimaisesta immuuniaktivaatiosta ja vaurioihin liittyvistä molekyylikuvioista (DAMP), jotka johtuvat ihmisen kuolemasta. isännän solut [118]. Tämä immuunisolujen apoptoosi on yksi mekanismeista, jotka indusoivat immuunijärjestelmän uupumusta (heikentynyt kyky estää muita infektioita, mikä johtaa toissijaisiin infektioihin) [119]. Sepsis aiheuttaa myös toimintahäiriöitä useissa elimissä (munuaiset, maksa, keuhkot, perna ja hermosto), ja kunkin elimen vauriot voivat edelleen vaikuttaa suoliston dysbioosiin. Esimerkiksi munuais- ja maksavaurio sepsiksen aikana saattaa johtaa kertyneen metaboliittien (toksiinien) erittymiseen suolistoon, ja nämä voivat vaikuttaa suoraan enterosyytteihin ja stimuloida joidenkin bakteerien (kuten bakteerien, jotka voivat metaboloida näitä myrkkyjä) kasvua, mikä johtaa dysbioosi, johon liittyy vuotava suoli [90 120]. Samoin sepsis voi mahdollisesti muuttaa immuunivasteita, kuten keuhkoissa tuotettujen tyypin I interferonien herättämistä, mikä voi suoraan muuttaa suoliston mikrobiomia [121], mikä mahdollisesti vähentää pakollisten anaerobisten bakteerien määrää ja lisää proteobakteerien osuutta [122]. Samoin neuro-immuno-endokriinisen akselin muutos sepsiksen aikana saattaa vaikuttaa myös suoliston dysbioosiin [113]. Siksi sepsis aiheuttaa suoliston dysbioosia vaikuttamalla suoliston hypoperfuusioon, immuunijärjestelmän häiriöihin ja elinten vajaatoimintaan. Mielenkiintoista on, että useista eri tartuntalähteistä johtuvan sepsiksen välillä on ilmeisiä yhtäläisyyksiä. Tämä johtuu osittain yhteisistä tekijöistä kriittisesti sairaiden ja systeemisten tulehdusreaktioiden keskuudessa, mukaan lukien mahdollisten hyödyllisten bakteerien ja mikrobien monimuotoisuuden menetys ja patogeenien lisääntyminen [123,124]. Esimerkiksi sepsistä sairastavien lasten ulosteen mikrobisto sisältää enemmän patogeenejä (Acinetobacter ja Enterococcus) ja vähemmän hyödyllisiä bakteereja (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium ja Blautia), ja nämä muutokset korreloivat läheisesti kliinisten ominaisuuksien kanssa, mutta niillä on negatiivinen yhteys antibioottien kesto [125]. Samoin Lachnospiraceae-, Ruminococcaceae- ja Ruminococcus-kantojen väheneminen ja Enterococcus-bakteerin lisääntyminen on osoitettu systeemisessä sepsiksen katsauksessa [126]. Vakavat virusinfektiot (COVID-19, influenssa ja denguekuume) voivat myös lisätä taudinaiheuttajien, erityisesti gramnegatiivisten bakteerien, määrää sepsiksen aikana ja helpottaa LPS:n (endotoksemia) tai elävien bakteerien (bakteremia) siirtymistä suolistossa vuodosta riippuen. suoliston vaikeusaste, jotka pahentavat infektion vakavuutta [127–129] (kuva 1).

Kuva 1. Kaikkien sepsikseen ja suoliston immuniteettiin osallistuvien organismien (bakteerit, sienet ja faagit) muuttuminen Sepsis aiheuttaa suoliston immuniteettihäiriöitä suoliston hypoperfuusion (vasodilataatio ja kardiomyopatia), immuunisolujen apoptoosin, stressihormonin (kortikotropiini)/enterisen neuronin kautta -indusoidut immuunivasteet ja systeeminen tulehdus, joka aiheuttaa suoliston dysbioosia (vasen puoli). Samanaikaisesti sepsiksen aiheuttama suoliston dysbioosi, joka johtuu suolen immuunivasteesta, antibiooteista sekä sienten ja faagien muutoksesta, helpottaa mikrobimolekyylien tai elävien organismien siirtymistä suolistossa (vuotava suolisto), mikä aiheuttaa systeemistä tulehdusta (oikea puoli), joka heikentää suolen eheyttä ja indusoi suoliston dysbioosi noidankehänä. Kuvan on luonut BioRender.com.

Suoliston mykobiomi

Huolimatta sienten koosta (10–12 μm; Candida hiiva) suurempi kuin bakteerien (0,5–2 μm) koosta, sienet ovat suolistossa toiseksi yleisimmät organismit. Sinänsä runsaus (geenikopioiden mukaan) on 1000- kertaa suurempi bakteerien (16S rRNA) kuin sienten (18S rRNA) osalta, yli 3 500 bakteerilajilla verrattuna 267 sienilajiin suolistossa [29]. Bakteeriyhteisön määrä ja koostumus vaihtelee mahalaukusta paksusuoleen (102 vs 1011 solua/gramma vatsassa ja paksusuolessa), kun taas sienet näyttävät olevan enimmäkseen koolonissa, keskimäärin 106 sienisolua per grammaa paksusuolen pitoisuutta [130]. Terveillä yksilöillä vallitseva suoliston sienimykobioota on peräisin phyla Ascomycotasta (63 %) (erityisesti Candida albicansista) ja Basidiomycotasta (32 %) [131], ja C. albicansin liikakasvu, jota esiintyy yleisesti bakteerisepsispotilailla, johtuu osittain tästä syystä. antibioottiselektiiviseen paineeseen [132]. Candida-kolonisaatio suolistossa on myös tärkeä riskitekijä systeemiselle kandidiaasille bakteerisepsiksen jälkeen [133]. Itse asiassa Candida-kolonisaatio suolistossa on hyvin yleistä tehohoitoyksiköiden (ICU+) potilailla [134 135], ja Candida-bakteerin siirtyminen suolesta verenkiertoon on mahdollista bakteerisepsiksen aikana [136 137]. Koska hiiren ulosteissa on vähemmän sieniä kuin ihmisen ulosteessa (positiivinen viljelmä on helpompi löytää ihmisillä), C. albicansin antamista hiirille käytetään tutkimaan Candidan merkitystä sepsiksessä. Alhaisemmasta määrästään huolimatta Candida-bakteerin esiintyminen suolistossa voimistaa joitakin bakteerilajeja (kuten Pseudomonas spp.) [44,53], osittain glukaanin pilkkomisen vuoksi, koska glukaanin sekoittaminen viljelyalustaan ​​tehostaa eristettyjen bakteerien kasvua [39]. ]. Mielenkiintoista on, että sieni-bakteeri-vuorovaikutus on monimutkainen ja saattaa riippua altistuksen aikakehyksestä, koska kliinisen Pseudomonas aeruginosa -kannan inkubaatiolla C. albicansin kanssa ei ole synergiaa biofilmin tuotannossa, kun taas sienten lisäämisellä Pseudomonas-biofilmeihin tai solulinjat helpottavat enemmän biofilmin tuotantoa [138, 139]. Candida-bakteerien lisääntyminen suolistossa sepsiksen aikana saattaa kuitenkin pahentaa bakteerisepsiksen vakavuutta useiden eri reittien kautta, mukaan lukien korkeampi verensokerin translokaatio (Candida lisää verensokeripitoisuutta), lisääntyy invasiivisten bakteerien määrä suolistossa ja vaurioittaa suoraan enterosyyttejä ( ehkä Candida-soluputkesta tai limakalvojen immuunivasteista sieniä vastaan) [44,77]. Erityisesti LPS:n ja BG:n samanaikainen esiintyminen aktivoi synergistisesti makrofagien immuunivasteita, osittain LPS:n ja BG:n samanaikaisen TLR-4:n ja dektiinin-1 aktivoitumisen kautta [45,46,85].

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Huolimatta siitä, että sepsispotilaiden suoliston mykobiootasta ei ole tietoa, septiset hiiret osoittavat hienovaraisia ​​muutoksia suoliston sienissä (sienen 18sRNA:n runsaus PCR:llä sepsiksessä eroaa kontrolliryhmästä), mukaan lukien vain Myrothecium spp. sienet, jotka voivat tuottaa molekyylejä useita haitallisia tekijöitä vastaan ​​(jotkin organismit ja myrkylliset aineet) [15]. Erot sepsistiloissa ihmisten ja hiirten välillä [140,141] lisäävät sen mahdollisuuden, että sepsispotilaiden suoliston sieniä voivat lisätä useat tekijät, jotka poikkeavat hiiristä, kuten sepsiksen kesto (ihmispotilaat elävät pidempään kuin hiiret), antibioottien käyttö (voimakkaampi ihmisillä), tehohoitoyksikön (ICU) ympäristö (sosokomiaaliset infektiot ovat todennäköisempiä teho-osastoilla olevilla potilailla kuin kontrolloiduissa eläintiloissa olevilla hiirillä) ja luonnollisesti korkeammat Candida-tasot ihmisen ulosteissa ja taustalla olevissa sairauksissa (kuten muuttunut suolisto). sienet tyypin 2 diabeteksessa) [142–144]. Perustuen vakiintuneeseen suolistosienten lisääntymiseen potilailla, joilla on IBD ja alkoholin nauttiminen [56–58], suoliston tulehdus ja heikentynyt limakalvon immuniteetti voivat olla tärkeitä pahentavia tekijöitä sepsikseen (systeeminen sytokiinien aiheuttama suolistoeste) liittyvien suolistosienten lisääntymisessä. immuunisolujen viat ja apoptoosi) [65 118]. Suolistosienten lisääminen potilailla, joilla on bakteerisepsis, on mielenkiintoista. On huomattava, että mykobiootan tunnistaminen suvun tasolla saattaa tarjota vain rajoitettua tietoa, koska Ascomycota on hallitseva; siksi ulosteen mikrobiomianalyysi saattaa olla tarpeen ulosteen sienipopulaation tutkimiseksi.

Suoliston mikrobiomi

Tällä hetkellä suolistossa olevia viruksia ei sisällytetä "suoliston mikrobiotaan", koska virukset ovat solunsisäisiä organismeja ja virusten esiintyminen enterosyyteissä luokitellaan virusinfektioksi. Bakteriofageja, jotka ovat suoliston bakteerien viruksia (tai genomeja), voidaan kuitenkin pitää suolen sisällöstä löytyvänä virusryhmänä ja luokitellaan "suoliston mikrobiotaksi", koska suoliston bakteerien muutokset muuttavat automaattisesti bakteriofagien määrää. (tai faagit). Faagit ovat spesifisiä bakteerien lajitasolle, osittain erilaisten sisääntuloreittien vuoksi, ja samojen bakteerien faagit voivat reagoida eri tavoin eri bakteeri-isolaatteihin [145]. Esimerkiksi tehokkaat faagit henkilön A P. aeruginosaa vastaan ​​eivät ehkä vaikuta henkilön B P. aeruginosaa vastaan. Tämä edellyttää valtavaa faagiinformaation (faagikirjasto) kertymistä mitä tahansa todellista kliinistä käyttöä varten [146]. Bakteriofagisykli luokitellaan lysogeenisiin ja lyyttisiin malleihin. Lysogeeninen sykli sisältää viruksen geneettisten materiaalien liittämisen bakteerin genomiin replikaatiota varten yhdessä bakteerien kanssa. Näitä faageja kutsutaan "leuhkeiksi faageiksi tai profageiksi", ja ne voidaan siirtää useisiin bakteerisukupolviin ilman virusgeenin ilmentymistä. Sitä vastoin lyyttinen sykli on vaihto lysogeenisesta vaiheesta uusien viruspartikkelien vapautumiseen [147,148]. Koska faagit ovat yksi luonnollisista kontrolloinneista bakteereja vastaan ​​[149] ja koska profaagit voivat kulkea useiden bakteerisukupolvien läpi ennen kuin ne indusoituvat (esim. stressin vaikutuksesta) lyyttisiksi faageiksi ja tappavat bakteerit [150], kaikki muutokset bakteerin mikrobiomissa sepsiksen aikana saattaa automaattisesti aiheuttaa muutoksia Sirotassa (virome). Itse asiassa septisten hiirten uloste Sirota osoittaa muutosta useiden bakteriofagiryhmien runsaudessa, mukaan lukien Myoviridae (huijaushiirillä) ja Podoviridae (septisilla hiirillä), jotka ovat useiden muissa tutkimuksissa käytettyjen faagiseosten komponentteja [15]. Havainto, että septisen hiiren ulosteista eristetyt viruspartikkelit voivat heikentää verenmyrkytystä toisessa hiiressä [15], nostaa esiin mahdollisuuden, että bakteeristressi sepsiksen aikana aktivoi lyyttisiä faageja, jotka saattavat kyetä hallitsemaan joitakin sepsiksen aiheuttamia patogeenisiä bakteereja. Limakalvokerroksen sisään kerääntyvät faagit voivat olla este bakteerien tunkeutumiselle; faagien koodaamia proteiineja ilmentävät bakteerit voivat kuitenkin osoittaa lisääntynyttä virulenssia (epiteelin tunkeutuminen, adheesio, antibioottiresistenssi, fagosytoosin tukkeutuminen ja biofilmin muodostuminen), ja faagien kuljetus faagipartikkelien transsytoosin ja/tai apikaalisen peruskuljetuksen kautta voi kuljettaa faageja verenkiertoa ja lisäävät tulehdusvasteita [151,152]. Valitettavasti tutkimukset suoliston virotosta (tai fageomeista), erityisesti sepsiksestä, ovat niukkoja.

Kuva 2. Prebioottien, probioottien ja FMT:n liitännäishoito suoliston läpäisevyyden vaikutuksilla Kaikki nämä strategiat parantavat suoliston mikrobiston tasapainoa lisääntyneen organismin monimuotoisuuden myötä, mikä on hyödyllistä isännälle patogeenisten mikrobien vähenemisen kautta, vahvistaa suoliston estettä ja indusoi. suoliston epiteelin rekonstruktio. Kuvan on luonut BioRender.com

Lisähoidot

Suoliston dysbioosin ja sepsiksen vakavuuden välisen mahdollisen korrelaation vuoksi suoliston mikrobiomin (ja suolistoesteiden) manipulointi saattaa estää suolistosta peräisin olevaa sepsistä tai heikentää sepsiksen vakavuutta vahvistamalla suoliston estettä, vähentämällä suoliston patogeenejä ja vähentämällä PAMP-pitoisuutta (LPS ja BG) suolistossa ja saa aikaan suoria anti-inflammatorisia vasteita. Suoliston mikrobiotan normalisointia useilla menetelmillä, mukaan lukien ulosteensiirto (terveen mikrobiston antaminen), probiootit (hyödylliset bakteerit) (kuva 2), prebiootit (probiootteja lisäävät aineet) ja synbiootit (probiootit prebioottien kanssa), on testattu sepsiksessä. .

Ulosteen mikrobiotan siirto

Useat eläintutkimukset ja tapaussarjat ovat raportoineet ulosteen mikrobiotasiirron (FMT) kyvystä lieventää sepsiksen vakavuutta, osittain butyraattia tuottavien bakteerien palauttamisen, suoliston esteen vahvistamisen, luontaisen immuniteetin vahvistumisen, immuunijärjestelmän muuttamisen ja taudinaiheuttajien poistamisen kautta; Jotkut tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet tappavan bakteremian [153]. Erityisesti immuunivalikoima koostuu erilaisista T-solujen ja B-solujen reseptoreista, joilla on suuri sekvenssien monimuotoisuus tunnistaakseen erilaisia ​​organismin molekyylejä osana adaptiivista immuunijärjestelmää [154], ja luontainen immuniteetti, esimerkiksi makrofagit, on tärkeä isännän vaste patogeenisiä suolistoorganismeja vastaan ​​[74].

Samaan aikaan butyraatti on tärkeä lyhytketjuinen rasvahappo, joka on luokiteltu enterosyyttien energialähteeksi ja tulehdusta ja pahanlaatuisuutta ehkäiseväksi tekijäksi [155]. Sitten FMT:n antaminen näyttää lisäävän organismin hallinnan tehokkuutta isännässä parantuneen synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin sekä vahvemman enterosyyttien eheyden kautta, mikä on hyödyllistä sepsiksessä [156]. Clostridium difficile näyttää olevan ensimmäinen patogeeni, jolla on kliinisiä FMT-vaikutuksia. C. difficile luokitellaan grampositiiviseksi bakteeriperäiseksi patogeeniseksi tarttuvan paksusuolentulehduksen aiheuttajaksi, joka syntyy usein liiallisen antibioottien käytön seurauksena [157]. C. difficile edistää antibioottihoidon komplikaatioita toistuvien infektioidensa vuoksi. Mielenkiintoista on, että FMT:n käyttö joko oraalisilla pillereillä tai FMT-kolonoskopialla potilailla, joilla oli uusiutuva C. difficile, osoitti lupaavia tuloksia (96,2 % ja 96,1 % potilaista paranivat 12-viikon oraalisen FMT:n ja kolonoskopian FMT-hoidon jälkeen). [158]. FMT:n päivitetyt vaikutukset liittyvät nyt sen sovelluksiin syövän hoitona. Tämä potentiaali hoitona havaittiin ensin hiirillä, joilla oli syöpä, mutta ei mikrobiomia, koska nämä eläimet osoittivat erilaisen vasteen, kun niitä hoidettiin syöpälääkkeillä, kuten sisplatiinilla, syklofosfamidilla ja ohjelmoidulla solukuoleman 1 proteiinilla (PD-1). immunoterapia [159 160]. Näitä havaintoja tukee myös näyttö siitä, että Enterococcus faecalis voi metaboloida suoraan levodopaa [161]. Sellaisenaan suoliston mikrobiotan käyttö yhdessä lääkkeiden kanssa voisi edistää suoliston mikrobien tasapainoa, mikä samalla tukahduttaa suoliston patogeenejä tiettyjen sairaushoitojen aikana. Siitä huolimatta Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ilmoitti puolivälissä-2019, että FMT-hoitoa tulee käyttää vakavasti varovaisesti, perustuen laajakirjoista laktamaasia (ESBL) tuottavaa Escherichia coli -infektiota koskevaan kuolleisuusraporttiin. [162]. Tämän seurauksena FDA on julkaissut varoituksen, jonka mukaan kaikkien vastustuskykyisten patogeenien perusteellinen seulonta on suoritettava ennen FMT:tä.

Probiootit

Toisin kuin FMT:n mahdollisesti vakavia sivuvaikutuksia sepsiksen hoidossa, probioottien haittavaikutukset ovat yleensä minimaalisia, koska useimmat probiootit ovat anaerobeja ja anaerobinen bakteremia ei normaalisti ole vakavaa ja on helpompi hoitaa verrattuna aerobiseen bakteerikemiaan [163]. Probiootit koostuvat PAMP:ista; siten probioottien tai niiden komponenttien suolistossa tapahtuva translokaatio voi aktivoida synnynnäisiä immuunivasteita. Siksi probioottien antaminen immuunipuutteellisille tai äärimmäisen ikäisille henkilöille, kriittisesti sairaille tai vakavasti vuotaville henkilöille voi aiheuttaa bakteremian [164, 165]. Tietyissä olosuhteissa vuotava suole voi olla edullinen sopivilla probiootteilla, koska jotkut suhteellisen suuret hyödylliset molekyylit probiooteista voivat kulkeutua vaurioituneen suolen esteen läpi [54,55]. Probiootit tehostavat kolonisaatioresistenssiä vähentämällä luminaalin pH:ta, antimikrobisia ominaisuuksia ja kilpailemalla ravintoaineista ja tartuntapinnasta [36,37]. Itse asiassa jotkin Lactobacillus- ja Bifidobacterium-kannat tuottavat eksopolysakkarideja, joilla on immunomodulatorisia vaikutuksia [166,167], samalla kun ne vähentävät patogeenejä ravinnekilpailun, quorum-sensing-antagonistien ja bakteereja suoraan inhiboivien aineiden tuotannon avulla [168]. Useat bakteerikannat ovat valintoja probiooteille, mutta jotkut bakteerit voivat olla haitallisempia kuin toiset. Esimerkiksi enterokokit voivat aiheuttaa endokardiitin joissakin sairauksissa, kun taas laktobasillit ja bifidobakteerit ovat helposti hoidettavissa [169]. Probiootit tehostavat myös suoliston estetoimintoa musiinituotannon ja tiiviiden liitosproteiinien kautta. Nyt probiootteja laajennetaan muihin käyttötarkoituksiin, mukaan lukien ihon suojaaminen erilaisilta isäntäpatogeeneiltä, ​​kuten Staphylococcus, Corynebacterium ja Propionibacterium, mutta tämä käyttö voi johtaa ihon immuunihäiriötilojen, kuten ruusufinnien, kehittymiseen [170]. Mielenkiintoista on, että probioottien paikallinen käyttö paransi Cutibacterium acnesin aiheuttamaa ihon kolonisaatiota [171]. Lisäksi probioottien suun kautta otettavat muodot, kuten Lactobacillus reuteri, osoittivat kykynsä vaimentaa perifollikulaarista tulehdusta edistämällä suoli-aivo-iho-akselia (GBS) [172].

Prebiootit

Syynä prebioottien käytölle vuotavan suolen oireyhtymässä on se, että tietyt ruokavalion komponentit saattavat edistää tiettyjen suolistobakteerikantojen kasvua, jotka liittyvät läheisesti terveydellisiin hyötyihin isännän kannalta [173]. Prebiootit eivät ole vain isännän sulamattomia ravintokomponentteja, jotka edistävät käymisbakteerien muodostumista paksusuolessa [174], vaan ne ovat myös ruoansulatuskanavan mikrobiotan hajottamia ravintoaineita, jotka muuttavat mikrobiomin toimintaa ja koostumusta [175]. Monenlaisia ​​ravinnon ravintoaineita kutsutaan näissä luokitteluissa prebiooteiksi, erityisesti kaupallisesti saatavilla olevia hiilihydraattipohjaisia ​​ravintokuituja (monosakkaridien polymeerejä), joita suoliston mikro-organismit fermentoivat. Nämä ravinteet pilkotaan useiden molekyylien, kuten SCFA:iden ja peptidoglykaanin, tuottamiseksi, jotka vaikuttavat synnynnäiseen immuunijärjestelmään [176]. Prebiootit voivat lisätä insuliiniresistenssiä ja glukoositoleranssia [177] ja vähentää suoliston tulehdusta, endotoksemiaa ja sytokiineja, jotka voivat olla hyödyllisiä sepsiksessä. Sellaisenaan desaminotyrosiini (DAT) ylläpitää limakalvon immunologista homeostaasia ja esteen eheyttä ja vähentää limakalvon tulehdusta DSS:n aiheuttamassa endotoksemiassa ja septisessä sokissa jyrsijöillä [178]. Jotkut kiinalaisista yrteistä peräisin olevat prebiootit, Xuanbai Chengqi -keite (XBCQ), heikentävät myös jyrsijien keuhkoinfektiota parantuneen suoliston estetoiminnan ansiosta ja edistävät selviytymistä [179 180]. Lisäksi Finger Millet arabinoxylan (FM-AX), ei-tärkkelyspolysakkaridi, joka on valmistettu viljasta, heikentää endotoksemiaa hiirillä vähentämällä runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttamaa vuotavaa suolistoa [181]. Ihmistutkimuksissa prebiootit vähentävät sepsiksen ilmaantuvuutta, kuolleisuutta ja sairaalahoidon kestoa keskosilla [182]. Vaikka FMT:n ja probioottien valmistuskustannukset ovat yleensä korkeat kehittyneellä tekniikalla elinkelpoisten organismien hallinnan vuoksi, prebioottien valmistaminen näyttää olevan halvempaa ja ehkä pidempi säilyvyysaika. Prebiootit eivät kuitenkaan voi edistää sellaisten bakteerien kasvua, joita ei ole suolistossa, ja useimmat kaupallisesti saatavilla olevat tuotteet ovat prebioottien ja probioottien yhdistelmää. Edullisemman valmistusprosessin vuoksi prebiootit, yksittäin tai yhdistelmänä, edistävät selektiivisesti sepsiksessä isännässä yleisesti esiintyvien hyödyllisten bakteerien kasvua. Lisää tutkimuksia tarvitaan.

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Johtopäätökset

Suolen vuoto ja muutokset suoliston mikrobiomissa sepsiksessä ovat seurausta suoliston immuunihäiriöistä, jotka johtuvat suoliston hypoperfuusiosta, immuunisolujen apoptoosista ja enteraalisista neuro-humoraali-immuniteettivasteista. Vuotavaan suolistoon liittyvä lisääntynyt patogeenien määrä bakteerimikrobiomissa voi johtaa mikrobimolekyylien ja jopa elinkelpoisten mikro-organismien siirtymiseen, mikä lopulta pahentaa sepsiksen kulkua. Huolimatta useista aikaisemmista katsauksista suoliston mikrobiosta sepsiksessä [183–186], suoliston mykobiomia (fungiomia) ja mikrobiomia koskevien tietojen kerääminen rajoittuu yleensä ei-sepsistilaan [187–190] ja suoliston mikrobiomin tarkasteluun yhdessä vuotavien sairauksien kanssa. suolisto sepsiksessä on vielä vähemmän. Tässä läheinen korrelaatio suoliston mikrobiotan (bakteerit, sienet ja virukset) ja sepsiksen vakavuuden välillä viittaa myös siihen, että vuotavan suoliston ja suoliston dysbioosin heikkeneminen saattaa olla tulevien lisähoitojen kohde. Lisäksi viromin, mykobiomin sekä mikrobien tunnistamisen uudenlaisen metagenomian roolin on oltava tulevaisuuden tutkimusalueiden valmisteilla ja niitä tarvitaan kipeästi.

Viitteet

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et ai. (2016) Kolmannet kansainväliset konsensusmääritelmät sepsikselle ja septiselle sokille (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et ai. (2020) Maailmanlaajuinen, alueellinen ja kansallinen sepsiksen ilmaantuvuus ja kuolleisuus, 1990-2017: Global Burden of Disease -tutkimuksen analyysi. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. ja Cadwell, KK (2019) Septisen sokin esiintyvyys ja kuolleisuus Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. ja Karnad, DR (2003) Vaikea falciparum-malaria: tärkeä syy useiden elinten vajaatoimintaan intialaisilla tehohoitoyksiköillä. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE ja Limmathurotsakul, D. (2017) Vaikean denguekuumepotilaiden hoito ja tulokset, joilla on sepsis trooppisessa maassa. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. ja Andes, D. (2011) Sienisepsis: antifungaalisen hoidon optimointi tehohoidossa. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Kliininen lähestymistapa sairaalabakteerien aiheuttamaan sepsikseen. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. ja Leelahavanichkul, A. (2021) Vertailu 1 päivän ja 7 päivän sepsiksen välillä hiirillä kokeilla LPS-aktivoidut makrofagit tukevat suonensisäisen immunoglobuliinin käyttöä sepsiksen vaimentamiseen. J. Inflamm. Res. 14, 7243-7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF ja Moldawer, LL (2013) DAMPit, PAMPit ja SIRS:n alkuperä bakteerisepsiksessä. Shock 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N'emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et ai. (2009) Luuytimen stroomasolut heikentävät sepsistä prostaglandiini E(2)-riippuvaisella isäntämakrofagien uudelleenohjelmoimalla lisätäkseen niiden interleukiini-10-tuotantoa. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. ja Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria in the human intestine. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. ja Ren, Y. (2021) Hyvässä tai huonossa: tarkastelu neutrofiileistä traumaattisessa selkäydinvauriossa. Etusolun Neurosci. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. ja Lee, BL (2012) Lipoproteiinit bakteereissa: rakenteet ja biosynteesireitit. FEBS J. 279, 4247-4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. ja Leelahavanichkul, A. (2022) Suoliston estevaurio ja patogeenimolekyylien suoliston translokaatio lupuksessa, synnynnäisen immuniteetin (makrofagien ja neutrofiilien) vaikutus autoimmuunisairaudessa. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et ai. (2022) Kriittiset roolit sepsiksen muotoillun ulosteen Sirotan lieventämisessä sepsiksen vaikeusastetta. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML ja Coopersmith, CM (2017) Intestinal microenvironment in sepsis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et ai. (2016) Seerumin (1→3)- -D-Glukaanin havaitsema maha-suolikanavan vuoto hiirimalleissa ja pilottitutkimus sepsispotilailla. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et ai. (2021) Lactobacillus rhamnosus vaimentaa thai-chiliuutteiden aiheuttamaa suolistotulehdusta ja dysbioosia huolimatta kapsaisiinin bakteereja tappavasta vaikutuksesta probiootteja vastaan, mikä voi olla suuriannoksisen kapsaisiinin myrkyllisyys. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et ai. (2021) Huomattava indometasiinin aiheuttama enteropatia Fcgriib-puutteellisissa lupus-hiirissä: makrofagivasteiden vaikutus ja immuunikertymä suolistossa. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH ja Franco, OL (2021) Onko olemassa harjoituksen intensiteetin kynnysarvoa, jolla voidaan välttää vuotava suoli? Edessä. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. ja Leelahavanichkul, A. (2020) Syk-estäjä heikentää tulehdusta lupus-hiirissä FcgRIIb-puutosta, mutta ei pristane-induktiosta: lupuksen vaikutus terapeuttisen vaikutuksen patogeneesi. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et ai. (2022) Candida-lääkitys 5/6 munuaisten poistetuilla hiirillä, tehostettu fibroosi sisäelimissä: lipopolysakkaridin ja (1→3)- -D-glukaanin vaikutus vuotavasta suolesta. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et ai. (2022) Liikalihavuus pahentaa lupus-aktiivisuutta Fc-gammareseptorin IIb puutteellisissa lupushiirissä osittain tyydyttyneen rasvahapon aiheuttaman suoliston esteen ja systeemisen tulehduksen vuoksi. J. Inte Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et ai. (2019) Candida-bakteerin antaminen suun kautta Clostridium difficile -hiirimallissa pahentaa taudin vakavuutta, mutta Bifidobacterium vaimentaa sitä. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. ja Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stressi, masennus, ruokavalio ja suoliston mikrobiota: ihmisen ja bakteerin vuorovaikutus psykoneuroimmunologian ja ravitsemuksen ytimessä. Curr. Opin. Behav. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Suolistoperäinen sepsis: käsitteen kehitys. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et ai. (2000) Suolistosta peräisin oleva sepsis tapahtuu, kun oikea patogeeni, jolla on oikeat virulenssigeenit, kohtaa oikean isännän: todisteita in vivo virulenssin ilmentymisestä Pseudomonas aeruginosassa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF ja F ¨andriks, L. (2014) Ruoansulatuskanavan pinta-ala - uusittu. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA ja Leelahavanichkul, A. (2019) Sieniperäisten tulehdusvälittäjien suolen vuoto: osa suolisto-maksa-munuaisakselia bakteerisepsiksessä. Kaivaa. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Suolen läpäisevyyden arvioinnissa koolla on väliä. Altern. Siellä. Terveys. Med. 19, 12-24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et ai. (2015) Ohutsuolen mikrobiotassa ei ole eroa ärtyvän suolen oireyhtymää sairastavien ja terveiden kontrollien välillä. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. ja Lesaffer, G. (1999) p-kresoli: toksiini, joka paljastaa monia laiminlyötyjä mutta olennaisia ​​ureemisen toksisuuden näkökohtia. Nephrol. Soita. Elinsiirto. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. ja Ochman, H. (2013) Sekvenssin toistojen nopea kvantifiointi bakteerigenomien koon, rakenteen ja sisällön selvittämiseksi. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et ai. (2022) Veribakteeriton DNA septisillä hiirillä tehostaa LPS:n aiheuttamaa tulehdusta hiirissä makrofagivasteen kautta. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Epänormaali veribakteeri, suoliston dysbioosi ja eteneminen vakavaksi dengue-taudiksi. Etusolu tartuttaa. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et ai. (2021) Vuotavan suolen oireyhtymä liittyy endotoksemiaan ja seerumiin (1→3)- -D-glukaaniin vaikeassa dengue-infektiossa. Micro-organisms 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et ai. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 vaimentaa suolen translokaation aiheuttamaa bakteerisepsistä vuotavan suolen hiiren malleissa. Tartuttaa. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.{2}}

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Suoliston läpäisevyyden ja endotoksemian vaikutus akuutin haimatulehduksen ennusteeseen. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et ai. (2020) Candida Albicansin antaminen dekstraanisulfaattiliuoksella käsitellyille hiirille aiheuttaa suoliston dysbioosia, suoliston Pseudomonas Aeruginosan ilmaantumista ja leviämistä sekä tappavan sepsiksen. Shock 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et ai. (2020) Vuotava suolisto tehosti lupuksen etenemistä Fc-gamma-reseptori-IIb-puutteellisissa ja pristanin aiheuttamissa lupuksen hiirimalleissa. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. ja Chen, YG (2020) Suoliston epiteelin plastisuus ja regeneraatio solujen erilaistumisen kautta. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. ja Mao, F. (2022) Intestinal fibrosis in inflammatorinen suolisairaus ja mesenkymaalisen kantasoluhoidon näkymät. Edessä. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. ja Leelahavanichkul, A. (2022) Selkeämpi tulehdusreaktio Bachmanille kuin kokonaisglukaanipartikkeleille ja kauran - -glukaaneille dekstraanisulfaatissa -indusoitu mukosiitti hiiret ja hiiren injektio proinflammatoristen makrofagien kautta. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et ai. (2018) Candida Albicansin gastrointestinaalinen kolonisaatio lisää seerumin (1→3)- -D-glukaania ilman kandidemiaa ja pahentaa umpisuolen ligaatiota ja pistosepsistä hiiren mallissa. Shokki 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.00000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et ai. (2017) Elävällä tai kuumeella tapetun Candida albicansin oraalinen antaminen pahensi umpisuolen ligaatiota ja pistosepsistä hiirimallissa, mikä johtui mahdollisesti lisääntyneestä seerumin (1→3)- -D-glukaanista. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et ai. (2018) Endotoksiinin ja (1→3)- -D-glukaanin synergia suolen translokaatiosta pahentaa sepsiksen vakavuutta Fc-gammareseptori IIb-puutteellisten hiirten lupusmallissa. J. Inte Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et ai. (2020) Suoliston translokaatiosta peräisin olevat patogeeneihin liittyvät molekyylit lisäävät umpisuolen ligaation ja pistosepsiksen vakavuutta raudan ylikuormitus-talassemiahiirillä. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et ai. (2020) Candida-bakteerin antaminen pahentaa umpisuolen ligaatiota ja pistoksen aiheuttamaa sepsistä lihavilla hiirillä suoliston dysbioosin tehostamalla systeemistä tulehdusta, patogeeneihin liittyvien molekyylien vaikutusta suoliston translokaatiosta ja tyydyttyneitä rasvahappoja. Edessä. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. ja Guillemin, K. (2007) Suoliston alkalinen fosfataasi puhdistaa lipopolysakkaridit ja estää tulehduksen seeprakaloissa vasteena suolen mikrobiotalle. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et ai. (2017) Asyylioksiasyylihydrolaasi edistää lipopolysakkaridien aiheuttaman akuutin keuhkovaurion paranemista. PLoS Patog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA ja Munford, RS (2004) Asyylioksiasyylihydrolaasin, lipopolysakkaridien myrkkyjä poistavan entsyymin, tunnistaminen hiiren virtsateissä. Tartuttaa. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.{10}}.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et ai. (2019) Circulating LPS and (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux Contributing to HIV-Associated Immune Activation. Edessä. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et ai. (2020) Candida albicansin lisäannostelu lisää dekstraanisulfaattiliuoksen aiheuttaman paksusuolitulehduksen hiirimallin vakavuutta vuotavan suoliston tehostaman systeemisen tulehduksen ja suoliston dysbioosin kautta, mutta Lactobacillus rhamnosus L34:n vaimentamana. Suolistomikrobit 11, 465-480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et ai. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 heikentää kroonisen munuaissairauden etenemistä 5/6-nefrektomia-hiirimallissa erittämällä tulehdusta ehkäiseviä molekyylejä. Nephrol. Soita. Elinsiirto. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et ai. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 parantaa tyydyttyneen rasvan aiheuttamaa liikalihavuuden hiirimallia tehostetun suoliston Akkermansia muciniphilan kautta. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM ja Braun, J. (2022) Sienimikrobiomi tulehduksellisessa suolistosairaudessa: kriittinen arviointi. J. Clin. Sijoittaa. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et ai. (2017) Sienimikrobiston dysbioosi IBD:ssä. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et ai. (2017) Suolistosienet edistävät alkoholiperäisen maksasairauden kehittymistä. J. Clin. Sijoittaa. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et ai. (2016) Ruoansulatuskanavan vuodon arviointi seerumin (1→3)- -D-glukaanin avulla Clostridium difficile -hiirimallissa. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. ja Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei -kanta T21 vaimentaa Clostridioides difficile -infektiota ja punaisen tulehdusta hiiren inflaation mallissa Suoliston dysbioosi, jossa on vähentynyt toksiinien kuolleisuus ja lisääntynyt musiinin tuotanto. Edessä Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. ja D'Inc `a, R. (2015) Suoliston läpäisevyys tulehduksellisessa suolistosairaudessa: patogeneesi, kliininen arviointi ja vuotavan suoliston hoito. Sovittelijat Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et ai. (2009) Systeeminen tulehdus lisää suoliston läpäisevyyttä ihmisen kokeellisen endotoksemian aikana. Shock 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. ja Nu ˜nez, G. (2017) Mechanisms of inflammatorisen bakteeriperäisen dysbioosin suolistossa. Mucosal Immunol. 10, 18-26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et ai. (2022) Tehostunut bakteremia dekstraanisulfaatin aiheuttamassa paksusuolentulehduksessa pernanpoistohiirillä korreloi suolen dysbioosin ja LPS-toleranssin kanssa. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH ja Coran, AG (2003) Interleukiini-6 muuttaa tiiviin liitoksen läpäisevyyttä ja solunsisäistä fosfolipidipitoisuutta ihmisen enterosyyttisoluviljelymallissa. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP ja Lyte, M. (2002) Suoliston kommensaalisen Escherichia coli -bakteerin kasvustimulaatio katekoliamiinien avulla: mahdollinen myötävaikuttava tekijä trauman aiheuttamaan sepsikseen. Shokki 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. ja Laroche, M. (2016) Stressi, seksi ja enteerinen hermosto. Neurogastroenteroli. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et ai. (2020) PD:n esto-1 heikentää postsepsiksen aspergilloosia IFN:n aktivoinnin ja IL:n vaimenemisen kautta-10. Shock 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. ja Ritprajak, P. (2022) Makrofagien immuunifenotyypin muuttaminen hiiren sepsismallissa liittyy herkkyyteen toissijaiselle sieni-infektiolle. Aasian Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. ja Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicid Activity and the Effect on Neutrophil Functions. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et ai. (2018) Yhdysvaltain maahanmuutto länsimaalaa ihmisen suoliston mikrobiomia. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. ja O'Toole, PW (2022) Suoliston mikrobiomi terveen ikääntymisen modulaattorina. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. ja Biragyn, A. (2021) Suoliston mikrobiota vanhusten "terveellisen" ikääntymisen tärkeimpinä säätelijöinä. Immun. Ikä 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. ja Leelahavanichkul, A. (2022) Makrofagien ehtyminen muuttaa bakteerien suoliston mikrobiota osittain sienten liikakasvun kautta ulosteessa, mikä pahentaa umpisuolen ligaatiota ja sepsiksen puhkaisua. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM ja Wiersinga, WJ (2019) Suun kautta otettavan vankomysiinin, siprofloksasiinin ja metronidatsolin pitkäaikainen vaikutus suoliston mikrobiotaan terveillä ihmisillä. J. Antimicrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. ja Belenky, P. (2021) Kahvin kulutus moduloi amoksisilliinin aiheuttamaa dysbioosia hiiren suoliston mikrobiomissa. Edessä. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et ai. (2022) Candida pahentaa Klebsiella pneumoniaen aiheuttamaa sepsistä hiirimallissa pieniannoksisella dekstraanisulfaattiliuoksella suoliston dysbioosin ja voimistuneen tulehduksen kautta. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. ja Schulze-Osthoff, K. (2009) Solukuolema sepsisessä: kysymys siitä, miten, milloin ja missä. Crit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et ai. (2013) Stressi moduloi suoliston eritystä immunoglobuliini A. Front. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. ja Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. ja Huber-Lang, M. (2019) Haaste suolen limakalvolle sepsiksen aikana. Edessä. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891