Kynurenine Pathway – uusi yhteys synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä autoimmuunisissa endokrinopatioissa Osa 2

3.4. Kynureniinit ja synnynnäisen immuunijärjestelmän komponentit

IFN- ja muut Th1-sytokiinit, kuten IL-1, TNF- ja IL-2, voivat stimuloida IDO1:n aktiivisuutta [138]. Myös muiden KP:n entsyymien – KMO:n, KYNU:n ja 3-HAAO:n – ilmentyminen on IFN-:n kontrollissa [139]. Ammattimaiset APC:t, kuten DC:t, monosyytit ja makrofagit, voivat ilmentää IDO1:tä IFN-altistuksen jälkeen [61,75], ja ne voivat myös ilmentää muita KP:n entsyymejä näissä olosuhteissa. On todellakin osoitettu, että kaikki KP:n entsyymit ilmentyvät makrofageissa [140] ja että nämä solut voivat tuottaa joitain kynureniinejä, mukaan lukien AA, 3-HK, 3-HAA, PA ja QUIN, aktivoinnin jälkeen [141].

QUIN:n ilmentymistä havaittiin Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden perifeerisissä monosyyttisoluissa [142]. Lisäksi IFN:llä käsitelty ja TRP:llä täydennetty monosyyttiviljelmä tuotti KYN:ää ja 3-HKYN:ää, ja neutrofiilit tuottivat myös KYN:ää [63]. Samalla tavalla KP-entsyymien ilmentyminen osoitettiin ihmisen monosyyteistä johdetuissa DC:issä, jotka kykenivät välittämään Th-solujen apoptoosia IFN-stimulaation jälkeen [143]. McIlroy et ai. [144] osoitti, että DC:iden kypsyminen johtaa KYN:n, 3-HKYN:n ja 3-HAA:n muodostumiseen. Kaiken kaikkiaan synnynnäiseen immuniteettiin kuuluvat solut, erityisesti APC:t, voivat edistää TRP:n hajoamista ja kinureniinien kertymistä – TRP-peräisiä metaboliitteja immuunijärjestelmän muiden solujen läheisyydessä.

On osoitettu, että KYN-metaboliitit, erityisesti KYN itse, tukahduttavat NK-solujen ja APC:iden aktiivisuutta. Loughman et ai. [145] osoittivat, että KYN, 3-HKYN ja 3-HAA heikensivät neutrofiilien kemotaksista ja tukahduttivat suoraan niiden UPEC:n indusoiman transepiteliaalisen migraation. Lisäksi TRP:n katabolismi KP:n kautta vaikuttaa negatiivisesti solujen elinkykyyn. TRP-peräisten metaboliittien kertyminen on myrkyllistä NK-soluille ja monosyyteistä peräisin oleville TPH-1-soluille ja voi aiheuttaa solukuoleman apoptoosin kautta [110,146]. Näitä vaikutuksia välittää ainakin osittain AhR:n KYN-aktivaatio, joka ilmentyy kaikissa synnynnäiseen immuunijärjestelmään kuuluvissa soluissa.

Alzheimerin tauti on hyvin yleinen vanhusten neurologinen sairaus, joka voi johtaa haitallisiin seurauksiin, kuten muistin menettämiseen ja kognitiivisten kykyjen heikkenemiseen. Viime vuosina yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että immuniteetilla on tärkeä rooli Alzheimerin taudin esiintymisessä ja kehittymisessä.

Ensinnäkin immuniteetti osallistuu suoraan Alzheimerin tautiin liittyvien proteiinien puhdistumiseen aivoista. Normaaleissa olosuhteissa roskien puhdistaminen aivoissa riippuu pääasiassa glymfaattisesta järjestelmästä. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla imunestejärjestelmän toiminta on kuitenkin usein heikentynyt, joten immuunisoluihin luotetaan poistamaan ylimääräinen amyloidi.

Toiseksi immuniteetti voi hidastaa Alzheimerin taudin etenemistä vähentämällä tulehdustasoja. Tulehdus on yksi syistä, miksi monet neurologiset sairaudet etenevät, eikä Alzheimerin tauti ole poikkeus. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tietyt immuunijärjestelmän komponentit voivat estää tulehdusreaktioiden ilmaantumista, mikä vähentää taudin oireita.

Lisäksi immuniteetti auttaa myös parantamaan muistia ja kognitiivisia kykyjä. Immuunimolekyylillä on myös tärkeä rooli hermosolujen kommunikaatiossa aivoissa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että joidenkin immuunisolujen läsnäolo voi helpottaa hermosolujen välistä vuorovaikutusta, mikä parantaa aivojen kykyä oppia ja muistaa.

Kaiken kaikkiaan immuniteetilla on ratkaiseva rooli Alzheimerin taudin kehittymisessä. Fysiologisten vasteiden lisäksi psykologisesti positiivisilla tunteilla on myönteinen rooli vastustuskyvyn vahvistamisessa. Alzheimerin taudin ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi meidän tulee ylläpitää hyvää immuuniterveyttä ja säilyttää positiivinen asenne ja optimismi sydämessämme, jotta voimme tukea paremmin kehoamme ja aivomme. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava immuniteettia. Cistanche voi parantaa merkittävästi vastustuskykyä, koska Cistanche sisältää runsaasti erilaisia ​​antioksidantteja, kuten C-vitamiinia, karotenoideja jne. Nämä ainesosat voivat poistaa vapaita radikaaleja ja vähentää oksidatiivista stressiä. Paranna immuunijärjestelmän vastustuskykyä.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

KYN voi indusoida solunsisäisen IDO1:n tuotannon positiivisen takaisinkytkentäsilmukan kautta, esimerkiksi KYN voi kytkeä AhR:n DC:iden sytosoliin, ja KYN-AhR-vuorovaikutus johti IDO1:n ilmentymisen voimistumiseen [87], samalla kun stimulaattorin ja yhteistoiminnan tukahduttaminen - stimuloivien molekyylien ilmentyminen DC:issä sekä edistää näiden solujen tulehdusta ehkäisevien sytokiinien tuotantoa [147]. Samoin KYNA:n havaittiin aktivoivan AhR:ää, mutta eri tavalla kuin KYN. KYNA/AhR:n vuorovaikutus johti proinflammatorisen IL-6:n tuotantoon [148]. KYNA on kuitenkin myös ligandi G-proteiiniin kytketylle reseptorille 35 (GPR35), joka ilmentyy ihmisen monosyyteissä, neutrofiileissä, DC:issä, eosinofiileissä, NK-soluissa ja T-soluissa. Vuorovaikutus KYNA-GPR35 vähentää LPS-stimulaation aiheuttamaa tulehdusvastetta monosyyteissä ja makrofageissa ja säätelee sytokiinien vapautumista NK-soluissa [149].

Yhteenvetona näyttää siltä, ​​että IDO1-välitteinen KP-aktivaatio synnynnäisen immuniteetin soluissa voisi auttaa rajoittamaan liiallista tulehdusvastetta ja suojelemaan paikallista kudosta tulehduksen aiheuttamilta vaurioilta.

3.5. IDO1, KYN Pathway Metabolites ja adaptiivisen immuunijärjestelmän komponentit 3.5.1. T-solujen alajoukot

T-solut jaetaan kahteen päätyyppiin: sytotoksisiin T-soluihin ja T-auttajasoluihin. CD4-molekyyliä ilmentävät T-solut (CD4 plus T-solut) ovat auttaja-T (Th) -soluja, kun taas CD8-molekyyliä ekspressoivat T-solut (CD8 plus T-solut) ovat sytotoksisia T-soluja, jotka voivat tuhota suoraan pahanlaatuisia, infektoituneita ja vanhenevia soluja. 150]. Solut ovat tärkeitä immuunivasteille isännän puolustautumisessa haitallisia patogeenejä vastaan, mutta niillä voi myös olla tärkeä rooli tulehdus- ja autoimmuunisairauksien aiheuttajina [151]. Tällä hetkellä Th-solut voidaan jakaa useisiin alapopulaatioihin: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, follikulaariset auttaja-T-solut (Tfh) ja Tregit, riippuen niiden tuottamien sytokiinien profiilista [150, 151]. Kunkin Th-alajoukon erilaistuminen riippuu spesifisten transkriptiotekijöiden ilmentymisestä: T-bet Th1-soluille, GATA:ta sitova proteiini 3 (GATA3) Th2-soluille, retinoiinihapporeseptoriin liittyvä orporeseptori-t (ROR t) , AhR Th17- ja Th22-soluille, B-solulymfooma-6 (Bcl-6) Tfh-soluille ja Foxp3 Tregille [152]. Th-solujen alajoukot määrittävät niiden ilmentämät tunnusmerkkisytokiinit ja niiden erikoistuneet efektoritoiminnot.

Th1-solut määritellään niiden IL-2- ja IFN-tuotannon perusteella, mutta ne tuottavat myös useita sytokiinejä, mukaan lukien TNF-, lymfotoksiini ja GM-CSF. Th1-solut ovat erityisen tehokkaita makrofagien mikrobisidisten mekanismien aktivoimisessa solunsisäisiä patogeenejä vastaan. Ne osallistuvat soluvälitteiseen tulehdukseen ja viivästyneisiin yliherkkyysreaktioihin [150,152].

Th2-solut tunnetaan parhaiten IL-4, IL-5 ja IL-13 sekä IL-9 ja IL-10 tuottamisesta. Näillä soluilla on rooli solunulkoisten loisten eliminaatiossa ja allergioissa ja atooppisissa sairauksissa [150,153]. Ne ovat pääasiassa vastuussa humoraalisesta immuniteetista B-solujen, syöttösolujen ja immunoglobuliini E:n tuotannon kautta. On osoitettu, että IL-4-ilmentyminen in vivo voi suojata autoreaktiivisia B-soluja apoptoosilta, parantaa niiden eloonjäämistä, ja indusoivat autoreaktiivisten B-solujen aktivaatiota [154]. Toisaalta Th2-sytokiinit voivat välittää suojaa Th1-riippuvaista tulehdusta vastaan ​​tai ne voivat suoraan tukahduttaa Th1/Th17-kehityksen IL-4/IL-13:n kautta, vastaavasti [150].

Th17-solut ovat IL-17A:n (jota kutsutaan yleisesti nimellä IL-17) ja IL-17F:n päälähde, vaikka muidenkin solujen, mukaan lukien NK-solut ja makrofagit, osoitettiin ilmentävän IL-17. Sytokiinien IL-17-perhe sisältää useita yhdisteitä, jotka osallistuvat limakalvopintojen suojaamiseen solunulkoisilta patogeeneiltä. Tällä hetkellä tunnetaan kuusi IL-17 perheenjäsentä, jotka on merkitty kirjaimilla A–F [155]. IL-17A ja IL-17F on osallisena monenlaisissa tulehduksellisissa ja autoimmuunisairauksissa – sen jälkeen kun ne ovat liittyneet reseptoreihinsa – IL-17RA ja IL-17RC, molemmat sytokiinit voivat indusoida tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-6, IL-1, IL-8, TNF- ja kemokiini CXCL1, erittymistä, mikä edistää kudostulehdusta, neutrofiilien kerääntymistä, aktivaatiota synnynnäisten immuunisolujen lisääntyminen ja B-solujen toiminnan tehostaminen [156]. Lisäksi IL-17-signalointi indusoi muiden tulehdusvälittäjien, kuten solujen välisen adheesiomolekyylin 1:n (ICAM-1), prostaglandiini E2:n ja matriisin metalloproteinaasien vapautumisen, jotka voivat käynnistää useita positiivisia palautesilmukoita, jotka lisäävät entisestään. IL-17-eritys, joka aiheuttaa kroonista tulehdusta ja kudosvaurioita [157]. IL-17:n lisäksi Th17-solut voivat erittää myös IL-21, IL-22, IL-25 ja IL-26 (ihmisillä); suurin osa Th17-solujen patogeenisistä toiminnoista on kuitenkin liittynyt IL-17 -eritykseen [158]. Koska IL-17A:lla ja IL-17F:llä on tärkeä rooli kudostulehduksen aiheuttajana, Th17-soluilla on osoitettu olevan kriittinen rooli monien autoimmuunisairauksien etiopatogeneesissä, joissa Th1:tä alun perin pidettiin. hallitseva tekijä. Th17:n toiminta riippuu paikallisessa ympäristössä ilmentyvien sytokiinien yhdistelmistä, ja näiden solujen erilaistumisen säätelyä välittää monimutkainen sytokiini ja transkriptiotekijä, mikä voi johtaa näiden solujen patologisiin ja suojaaviin toimintoihin tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa.

On osoitettu, että Th17-solut voivat tuottaa anti-inflammatorista sytokiinia IL-10, kun niitä stimuloitiin IFN- tai IFN-:lla [159]. Päinvastoin, IL-23:n osoitettiin vähentävän IL-10:n ilmentymistä kehittyvissä Th17-soluissa, mikä indusoi tulehdusta edistävän Th17-alaryhmän, joka voi tuottaa IL-17 [160]. Lisäksi Th17-solut osoittavat suurta plastisuutta – ne voivat erilaistua muiksi T-solualaryhmiksi eri olosuhteissa, esimerkiksi kypsät Th17-solut voidaan transformoida IL-6:lla Th1-soluiksi, jotka tuottavat IFN- [161].

Tregeillä on ratkaiseva rooli immuniteetin sietokyvyssä ja autoimmuniteetin hallinnassa [162]. Tregit ilmaisevat allekirjoituksen transkriptiotekijää (Foxp3), joka on tärkeä niiden kehityksessä, erilaistumisessa ja säätelytoiminnoissa [163]. Foxp3:a ilmentäviä Treg-alajoukkoja ovat sekä luonnossa esiintyvät Tregit (nTregs), jotka syntyvät kateenkorvassa ja jotka on indusoitu kateenkorvan kypsymisen jälkeen Tregit (iTregs), jotka voivat edelleen erilaistua Foxp3 plus -soluiksi (Th3) ja Foxp3−-soluiksi, joita kutsutaan myös Tr1:ksi [164]. . Th3:n erilaistuminen tapahtuu pääasiassa ulkoisten antigeenien oraalisen nauttimisen jälkeen, ja nämä solut auttavat IgA:n erittymistä vapauttamalla TGF- ja osoittavat tukahduttavia ominaisuuksia Th1- ja Th2-soluissa [165]. Tr1-soluilla, jotka ovat hallitseva IL-10-lähde immuunijärjestelmässä, on tärkeä rooli autoimmuniteetin ja tulehduksen estämisessä [166]. IL-10:n immunosuppressiiviset vaikutukset välittyvät sen vaikutuksesta MHC-II:n ja kostimuloivien molekyylien: CD80, CD86 ja CD28:n ilmentymisen vaimentamiseen APC:issä ja aktivoituneiden molekyylien lieventämiseen. syöttösolut, makrofagit sekä niiden proinflammatoristen sytokiinien vapautumisen vähentäminen [167].

TGF- on tuotettu nTreg- ja Th3-soluilla; kuitenkin monet immuuni- ja ei-immuunisolut voivat myös syntetisoida tätä sytokiinia. TGF- tarvitaan iTreg-solujen tuottamiseen, koska TGF-ohjattu Foxp3-ilmentymisen induktio muuttaa naiivit T-solut Tregeiksi. Tällä TGF- ja Foxp3:n välisellä positiivisella palautteella on olennainen rooli perifeerisen toleranssin ylläpitämisessä ja Tregien ylläpidossa [168]. In vivo TGF:ää tuottavien Tregien on osoitettu suppressoivan autoimmuuni-T-soluvasteita, estävän IL{10}}-tuotantoa ja lisäävän Foxp3:n ilmentymistä Th-soluissa [169].

Nykyään Tregit tunnustetaan tärkeiksi immunosäätelijöiksi monissa tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa, ja näitä soluja käyttävillä soluterapioilla tehdään parhaillaan kliinisiä tutkimuksia näiden patologioiden hoitamiseksi [170,171]. On kuitenkin syytä muistaa, että joillakin Tregin tuottamilla sytokiineilla, mukaan lukien IL-10 ja TGF-, ei välttämättä aina ole tulehdusta ehkäisevää potentiaalia, ja tietyissä olosuhteissa ne voivat tehostaa patogeenisten solujen toimintaa ja aktiivisuutta. . On osoitettu, että IL-10 voi aktivoida B-soluja lisäämällä niiden toimintaa APC-soluina ja edistäen B-solujen kypsymistä plasmasoluiksi [172]. TGF-yhdisteeseen liittyy myös useita tulehdusta edistäviä vaikutuksia, kuten IL-17--tuottavien Th17-solujen kehittyminen, jotka edistävät tulehdusta [158]. TGF- voi tuottaa IL-9-tuottavia Th-soluja, jotka edistävät kudospatologiaa. Sekä TGF- että IL-10 parantavat CD8 plus T-solujen eloonjäämistä ja lisäävät niiden IL-17- ja IFN-tuotantoa [173,174]. Tämä ilmiö näyttää olevan luultavasti mekanismi, jolla immuunijärjestelmä säilyttää tasapainonsa.

3.5.2. IDO1, kynureniinit ja T-solut

Kuten edellä on esitetty, IDO1-induktio synnynnäiseen immuniteettiin kuuluvissa soluissa johti TRP:n ehtymiseen ja KYN:n ja sen metaboliittien muodostumiseen (kuva 2), jotka ovat tärkeitä adaptiivisen immuniteetin [25] säätelijöitä, mikä myötävaikutti pitkäaikaiseen immuniteettiin. -kestoinen immunotoleranssi useilla erillisillä mekanismeilla (kuva 3).

Yksi aikaisemmista teorioista olettaa, että TRP:n hajoaminen suppressoi T-solujen lisääntymistä vähentämällä merkittävästi tämän aminohapon resursseja paikallisissa kudosmikroympäristöissä. On oletettu, että TRP-puutteiset T-solut eivät pysty syntetisoimaan riittävästi proteiineja proliferaatiota varten APC:iden esittämän antigeenin jälkeen [175]. IDO1-riippuvainen TRP:n ehtyminen aktivoi aminohapposensorin – GCN2K CD4- ja T-soluissa [176] –, joka ohjaa transkriptio- ja translaatioohjelmia, jotka yhdistävät solujen kasvun aminohappojen saatavuuteen [177]. GCN2K-aktivaation kautta IDO1 voi heikentää entsyymejä, jotka osallistuvat rasvahapposynteesiin CD4- ja T-soluissa [176]. Rasvahapposynteesiä säätelee ylöspäin T-solujen aktivoituessa ja se on välttämätöntä lisääntyvien solujen kuoleman estämiseksi [178].

Siten IDO{0}}riippuvainen GCN2K:n aktivaatio ja rasvahapposynteesin väheneminen heikentää CD4- ja T-solujen lisääntymistä ja erilaistumista efektorisolulinjoiksi. Fallarino et ai. [81] osoittivat, että sekä TRP:n ehtyminen että tärkeimpien TRP-metaboliittien: KYN, 3-HKYN ja 3-HAA sekoitus voivat indusoida GCN2K-riippuvaisen T-solureseptorin (TCR) kompleksin zetan säätelyn. -ketju CD8 plus T-soluissa, mikä johti näiden solujen sytotoksisen efektoritoiminnan heikkenemiseen. Vaikka CD4 plus CD25- T-solut näissä olosuhteissa muunnettiin Treg-fenotyypiksi prosessilla, joka vaati GCN2K:ta, IL-2-tuotannon vähenemistä ja IL-10- ja TGF- . TRP-nälkä IDO1:n kautta ei vaikuta pelkästään TCR:n inaktivoinnin kautta, vaan yhdessä Fas:n induktion kanssa välittää solusyklin pysähtymistä G1-vaiheen puolivälissä, mikä johtaa T-solujen apoptoosiin, klonaaliseen anergiaan ja antigeenispesifisten T-soluvasteiden estämiseen. 56].

Uudempi tutkimus Eleftheriadis et al. [179] osoitti, että IDO1 GCN2K-aktivaation kautta alentaa TCR-kompleksin zeta-ketjun ja cMyc-tasoja, mikä johtaa aerobiseen glykolyysiin ja glutaminolyysiin liittyvien avainentsyymien vähenemiseen, joita tarvitaan nopeasti lisääntyville, aktivoiduille T-soluille. Ilmoitetussa tutkimuksessa käytettiin KKYN-vapaata APC-vapaata eristettyjen ja aktivoitujen T-solujen järjestelmää, ja kirjoittajat osoittivat, että GCN2K:n suora aktivoituminen TRP:llä riittää estämään T-solujen lisääntymisen ja että tämä voi olla sisäinen solumekanismi leviämisen hallintaan. Lisäksi 3-HAA:n on osoitettu aiheuttavan immuunisuppressiota indusoimalla apoptoosia T-soluissa glutationivajeen kautta [80]. Hayashi et ai. [180] tunnistivat toisen mahdollisen 3-HAA:n toiminnan mekanismin, joka sisältää 3-fosfoinositidista riippuvaisen proteiinikinaasisignaloinnin eston T-soluissa, mikä johti T-solujen apoptoosiin.

Suurimmassa osassa mainituista tutkimuksista IDO1:n immunosuppressiivisia ominaisuuksia arvioitiin viljelyalustassa, joka ei sisältänyt rasvahappoja. Kuitenkin, kun vapaita rasvahappoja lisättiin soluviljelmiin, IDO1 lisäsi vapaiden rasvahappojen hapettumista ja vaikka se edisti Treg-solujen erilaistumista, se ei indusoinut apoptoosia tai estänyt CD4- ja T-solujen proliferaatiota [181]. Vaikka IDO1 vähentää glykolyysiä ja glutaminolyysiä aktivoimalla GCN2K:ta, se voi lisätä vapaiden rasvahappojen hapettumista aktivoimalla AhR:ää, tarjoten tarvittavaa energiaa CD4- ja T-solujen selviytymiselle ja lisääntymiselle [182]. Siten toisin kuin aikaisempi hypoteesi, jonka mukaan IDO{9}}välitteiset reitit tukahduttavat CD4- ja T-solujen toimintaa indusoimalla apoptoosia, estämällä proliferaatiota ja edistämällä erilaistumista säätelevään T-solufenotyyppiin, uudemmat tiedot paljastivat, että normaalissa ympäristössä sisältää rasvahappoja, IDO1:n immunosuppressiivisen vaikutuksen ei voida katsoa johtuvan CD4- ja T-solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen vähenemisestä.

IDO1-, kynureniini- ja Th1/Th2-solujen tasapaino

Kokeelliset tiedot ovat osoittaneet, että IDO1:llä on tärkeitä immunosuppressiivisia ominaisuuksia, jotka liittyvät immuunitoleranssiin ja Th1/Th2-säätelyyn. IDO1:n ilmentyminen DC:issä aiheutti ihmisen T-solujen lisääntymisen tukahduttamisen, mikä loi paikallisen immuunijärjestelmän [75]. IDO1-aktiivisuus pDC:issä estää naiivien CD4 plus- ja CD8 plus T-solujen laajentumisen ja sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL:iden) ja Th1-solujen muodostumisen samalla kun sillä on vähemmän vaikutusta Th2-soluihin [80]. Samanlainen mekanismi havaittiin ihmisen IDO1-ilmentävien eosinofiilien kohdalla, jotka ensisijaisesti estivät Th1-soluja mutta edistivät Th2-soluja [62]. Lisäksi Th1-sytokiinituotannon lasku ja Th2-sytokiinitasojen nousu on osoitettu hiiren pernasoluissa IDO1:n farmakologisen eston jälkeen [183]. Nämä tulokset viittasivat siihen, että apoptoosin ensisijainen induktio Th1-soluissa, mutta ei Th2-soluissa, johtui Th1-solujen lisääntyneestä herkkyydestä IDO1--indusoidulle KYN-tuotannolle tai KP:n alavirran metaboliittien muodostumiseen [184].

Kuitenkin in vivo tutkimukset ovalbumiinin aiheuttamasta astmasta hiirillä antoivat ristiriitaisia ​​tuloksia. IDO1-puutteellisilla eläimillä oli heikompia Th2-vasteita verrokkeihin verrattuna, kun inhaloitavaa antigeeniä saaneet haastajat ja niiden seerumipitoisuudet antigeenispesifistä IgE:tä olivat alhaisemmat, mikä viittaa siihen, että IDO1-puutos suojaa ovalbumiinin aiheuttamalta astmalta [ 185]. Toisessa astman hiiren mallissa, jossa käytettiin samaa herkistymistä, IDO1:n ilmentymisen induktio esti Th2--indusoitua astmaa [186]. Kattavan selityksen näille ristiriitaisille vaikutuksille teki MacKenzie et ai. [187], joka havaitsi, että kun DC:t esittelevät antigeenejä ja patogeenejä T-soluille, naiivit Th-solut transformoituvat Th1-alaryhmiksi ja INF-tuotanto luo Th1-dominoivan mikroympäristön, joka estää Th2:n erilaistumista. Koska IFN-indusoi DC:t ekspressoimaan IDO1:tä, TRP-tason lasku, joka liittyy kinureniinien lisääntymiseen, aiheuttaa Th1-solujen apoptoosia ja Th2-solujen valikoidun eloonjäämisen, mikä toimii säätelysilmukana yliaktiivisten Th1-soluvasteiden rajoittamiseksi.

Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että IDO1:n immunomoduloivat ominaisuudet johtuvat suurelta osin KYN-metaboliittien kertymisestä yhdessä TRP:n ehtymisen kanssa [32]. On osoitettu, että KP-kataboliitit ovat tärkeitä biologisia välittäjiä säätelemään Th1- ja Th2-solujen toimintaa, vaikka Th2-solut ovat vähemmän herkkiä TRP-metaboliiteille [188]. Eksogeenisten KYN-metaboliittien KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN ja PA lisääminen T-soluviljelmiin osoitti, että yhdisteet voivat estää aktiivisten T-solujen proliferaatiota ja indusoida apoptoosia fysiologisesti merkityksellisemmillä TRP-tasoilla kuin edellinen "TRP-depletion" -teoria ehdottaisi [59,110,183,189]. HAA ja QUIN indusoivat selektiivistä apoptoosia in vitro hiiren Th1- mutta ei Th2-soluissa. Tämä prosessi havaittiin näiden kinureniinien suhteellisen alhaisilla pitoisuuksilla, se ei vaatinut Fas/Fas-ligandivuorovaikutuksia, ja se liittyi kaspaasin -8 aktivoitumiseen ja sytokromi c:n vapautumiseen mitokondrioista [80]. Orihara et ai. [190] osoitti, että QUIN pystyi vähentämään Th1-sytokiinien tuotantoa, Ca2-virtausta, proliferaatiota ja Th1-kaltaisten solujen eloonjäämistä lisäämällä solukuoleman induktiota, kun taas Th2-kaltaiset solut säästyivät. mikä johtaa lisääntyneeseen Th{21}}dominaaseen asemaan. Kaiken kaikkiaan KP-aktivaation aiheuttama Th1/Th2-tasapainon siirtyminen, joka suosii Th2-solujen eloonjäämistä, näyttää rajoittavan adaptiivisen immuniteetin hallitsematonta aktivoitumista.

On syytä korostaa, että KP-metaboliittien kuvatut vaikutukset adaptiivisen immuunijärjestelmän solujen irtoamiseen ja elinkelpoisuuteen voivat olla osittain AhR:n välittämiä, jotka ilmentyvät väärin tietyissä T-solujen alatyypeissä, kuten naiiveissa Th-, Th17- ja Treg-soluissa. kun taas täysin erilaistuneet Th1-solut eivät pysty säätelemään AhR:ää aktivaation jälkeen, eikä niitä voida suoraan moduloida AhR-ligaatiolla [191]. Aktivoitu AhR suppressoi immuunivasteita normaaleissa olosuhteissa, kun taas AhR-aktiivisuuden lisääntyminen tehostaa näitä vasteita [192]. AhR:n roolia immuunivasteen moduloinnissa tutkivien tutkimusten tulokset ovat kuitenkin joskus erilaisia. Ympäristömyrkkyjen aiheuttama AhR:n aktivaatio eroaa sen luonnollisilla ligandeilla tapahtuvasta stimulaatiosta. Esimerkiksi dioksiinin aiheuttaman T-solujen AhR-aktivoinnin osoitettiin estävän immuniteettia Treg-solujen synnytyksellä, kun taas se heikensi immuniteettia {{5}-aktivaation jälkeen. }formylindolo [3,2-b]karbatsoli (FICZ), endogeeninen ligandi, joka on johdettu TRP:stä [193].

Tämän teorian mukaisesti Ambrosio et ai. [194] havaitsivat, että Trypanosoma cruzi -infektion dioksiinihoito hiirillä johti aktivoituneiden T-solujen lisääntyneeseen kuolemaan ja kohonneeseen määrään TGF-tuottajia. Heikko AhR-ligandi – 3-HKYN – kykeni myös indusoimaan Tregejä ja parantamaan aktivoituneiden T-solujen ja Tregien epätasapainoista suhdetta infektion kroonisen vaiheen aikana, mutta se on vain osittain tehokas loisten hallinnassa eikä pysty. sen hävittämiseksi. Lisäksi havaittiin myös vahvan AhR-aktivaation negatiivinen vaikutus muisti-CD8 plus T-solujen kehitykseen. AhR-ligaatio rajoitti CD8- ja muisti-T-solujen erilaistumista, luultavasti epäsuoralla, AhR-riippuvaisella DC:iden säätelyllä, samalla tavalla kuin tämä havaittiin Th1-soluilla [193].

IDO1, kynureniinit ja Tregs/Th17-solujen tasapaino

IDO1 edistää immuunijärjestelmän säätelyä auttamalla Tregsin efektoritoimintoa. TGF-:lla käsitellyissä hiiren pDC:issä IDO1 voi luoda signaalin pitkäaikaisesta immuunitoleranssista muuntamalla CD4 plus T-solut immunosuppressiiviseksi Foxp3:ksi plus Tregeiksi [81 195], mikä puolestaan ​​voi indusoida IDO1:n ilmentymisen pDC:issä ja neutrofiileissä [83]. Toiminnallisesti inaktiiviset Tregit saivat voimakkaan suppressoriaktiivisuuden, kun niitä viljeltiin yhdessä IDO{10}}ilmentävien pDC:iden kanssa. On syytä huomata, että IDO{11}}pätevät pDC:t estävät efektori-T-soluvasteen ja edistävät Tregin erilaistumista vain silloin, kun paikalliset olosuhteet tai hoidot saavat pDC:t ekspressoimaan IDO1:tä, ja että GCN2K-signalointi oli myös avainasemassa Tregin aktivaatiossa. Lisäksi tämä IDO1/GCN2K-riippuvainen Treg-aktivaatioprosessi oli MHC-rajoitettu, ja se esti CTLA4-salpauksella [196]. IDO1-positiivisten DC-solujen B7-reseptorit sitoutuvat Tregien CTLA4:ään aiheuttaen niiden lisääntymisen, ja CTLA4/B7-akselin salpaus vahingoittaa IDO1:n entsymaattista aktiivisuutta ja Tregs-aktivaatiota, mikä osoittaa, että CTLA4 ja Tregs ligatoivat B7:ää pDC:issä ylläpitääkseen IDO1-aktiivisuus pDC:issä [84]. IDO1:n aktivoimat tregit lisäsivät huomattavasti PD-L1- ja PD-L2-ekspressiota kohde-DC:issä, ja PD-1/PD-L-reittiä vastaan ​​olevat vasta-aineet kumosivat Tregien kyvyn tukahduttaa T-solujen lisääntymistä, mutta se ei ollut riippuvainen IL-2, IL-10 tai TGF- [196].

Siksi IDO1-aktiivisuus pDC:issä edistää de novo Treg-erilaistumista naiiveista CD4- ja prekursoreista, ja samat tulokset tapahtuivat, kun naiiveja CD4-prekursoreita viljeltiin matalan TRP:n/korkean kynureniinien väliaineessa, mikä osoitti suoraan TRP-katabolian Treg-sukupolvessa [81]. Lisäksi IDO1:n ilmentymisen osoitettiin estävän Tregien konversiota Th17-soluiksi aktivoimalla GCN2K-reittiä ja tukahduttamalla IL-6-tuotantoa pDC:issä [82]. Tällä tavalla IDO1 ei ainoastaan ​​suppresso efektori-T-soluja suoraan, vaan se voi myös epäsuorasti vaikuttaa Tregs-suppressoriaktiivisuuteen liittyen Th1-, Th2- tai Th17-soluihin. T-soluvasteen/proliferaation esto näyttää kuitenkin olevan riippuvainen mikroympäristöstä, koska Tregien altistumisen proinflammatoriselle IL-6:lle tiedetään muuttavan kypsät Tregit Th17-soluja muistuttavaksi fenotyypiksi [197]. IDO1:n aktivaatiosta johtuva KYN puolestaan ​​edisti per se IDO1:n ilmentymistä agonistisen vaikutuksen kautta AhR:ään DC:issä [77,78,198], mikä luo positiivisen silmukan vahvistaman IDO-välitteisen vaikutuksen näissä soluissa. AhR:n ligandiaktivaation sekä T-soluissa että pDC:issä on raportoitu myötävaikuttavan Tregin kehittymiseen ja Th17-suppressioon [199 200]; sen on kuitenkin myös osoitettu aktivoivan IDO1:tä DC:issä [198], mikä viittaa eteenpäin suuntautuvaan silmukkaan KYN-indusoidussa AhR-aktivaatiossa. Näiden mukaisesti IDO1-aktivaation suojaava rooli kokeellisessa autoimmuuni-enkefalomyeliitissä (EAE) rotilla on osoitettu [201], ja estrogeenin antamisen indusoima IDO1:n ilmentyminen DC:issä johti samanaikaiseen T-soluapoptoosiin, joka liittyy EAE:n suppressioon ja vähentyneeseen uusiutuu raskauden aikana [202]. Sitä vastoin IDO1:n farmakologinen esto johti lisääntyneisiin Th1- ja Th17-vasteisiin, vähentyneisiin Treg-vasteisiin ja EAE:n yleiseen pahenemiseen [203].

KYNA on myös tunnistettu tehokkaaksi AhR:n agonistiksi [148], kuitenkin tutkimukset, jotka osoittaisivat suoraan KYNA:n mahdollisen AhR-välitteisen vaikutuksen Treg/Th17-akselin modulaatioon, puuttuivat. Vaikka KYNA:n on raportoitu vähentävän IL-17-ilmentymistä aktivoiduissa T-soluissa ja heikentävän Th17-soluja toisella tavalla – vaikuttamalla DC:issä olevaan G-proteiiniin kytkettyyn reseptoriin 25 (GPR35) aiheuttaen niiden IL:n suppression. -23 tuotanto [204]. Siitä huolimatta viimeaikainen Enginin et al. [205] osoitti, että KYNA:n kerääntyminen AhR-aktivaation aiheuttaman IDO1:n yli-ilmentymisen vuoksi indusoi AhR/IL-6/STAT3-signalointireitin ja naiivien CD4- ja T-solujen erilaistumisen Th17-soluiksi. Se taas estää Treg-viruksia, mikä johtaa Treg/Th17-epätasapainoon ja sytokiinimyrskyyn, mikä aiheuttaa SARS-CoV-2-infektion kohtalokkaita seurauksia. Tämä uusi havainto viittaa siihen, että KYNA voi olla päinvastainen kuin KYN Treg/Th17-akselin tasapainon moduloinnissa. Tämä on linjassa aiemman havainnon kanssa, jonka mukaan IDO1:llä on tärkeä rooli Tregien muuntamisessa Th17-soluiksi estämällä IL-6-tuotannon, jota tarvitaan tähän muuntamiseen. IDO1-eston jälkeen uudelleenohjelmoitujen Tregien fenotyypin on kuvattu muistuttavan "monitoimisia T-auttajasoluja", jotka ilmentävät samanaikaisesti erilaisia ​​sytokiinejä, kuten IL-2, IL-17, IL{{ 29}} ja TNF- [206].

Toisen alavirran KYN-metaboliitin, 3-HAA:n, on osoitettu vähentävän Th1- ja Th17-vasteita ja kohottavan Treg-vastetta osittain DC:iden epäsuoran toiminnan ansiosta. Tämän yhdisteen antaminen johti EAE:n paranemiseen hiirillä [203]. 3-HAA:lla in vitro käsitellyt DC:t vähensivät IL-6-tuotantoaan ja lisäsivät TGF-:n ilmentymistä. Lisäksi kun 3-HAA-käsiteltyjä DC:itä viljeltiin yhdessä naiivien CD4 plus T-solujen kanssa, Tregien muodostuminen stimuloitui [203]. Nämä tulokset osoittivat, että IDO1 voi 3-HAA:ta synnyttämällä tehostaa TGF-ilmentymistä DC:issä ja edistää Tregin erilaistumista. Lisäksi hoito N-(3,4,-dimetoksisinnamoyyli)antraniilihapolla, joka on suun kautta otettava 3-HAA-analogin (tranilastin) johdannainen, osoitti myös EAE:n suppressoivan vaikutuksen, jolloin havaittiin vähemmän ja lievempiä pahenemisvaiheita hoidetut eläimet [207].

Samoin sinnabariinihappo, vähemmän tunnettu endogeeninen KYN-metaboliitti, kykeni suojaamaan EAE:tä vastaan ​​tehostamalla Tregejä Th17:n kustannuksella [208].

Yhteenvetona voidaan todeta, että sekä KYN että sen alavirran metaboliitit vaikuttavat Th17/Tregs-järjestelmän tasapainoon siirtäen tätä tasapainoa immunosuppressiivisten Tregien hyväksi.

3.6. Kynureniinit ja IL-2-signalointi

Muisti-CD4 plus T-solut ovat kriittisiä pitkäaikaisen immuunisuojan varmistamiseksi, ja niiden ehtyminen liittyy jatkuvaan tulehdukseen. Muisti-CD4 plus T-solujen eloonjääminen riippuu -ketjureseptorisytokiinien, kuten IL-2 [209], tuottamista signaaleista. Dagenais-Lussier ja työtoverit [210] osoittivat, että lisääntynyt KYN-tuotanto korreloi viallisen IL-2-signaloinnin kanssa HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden muisti-CD4- ja T-soluissa, mikä johtaa heidän Fas-välitteiseen apoptoosiin. Muisti-CD4 plus T-solujen käsittely fysiologisella KYN-pitoisuudella (5 µM) in vitro esti IL-2-signalointia ROS:n tuotantoon liittyvän mekanismin kautta [210].

Kaiken kaikkiaan tässä esitetyt tiedot osoittavat, että IDO1-aktivaatio voi muuttaa APC:iden toiminnan ja muuntaa paikallisten T-solujen toiminnan immunogeenisestä tolerogeeniseksi. Kuitenkin KP-entsyymit alavirtaan IDO1:stä voivat myös käynnistää DC:iden tolerogeneesin TRP-puutosta riippumatta. Kynureniinien parakriininen tuotanto saattaa olla yksi mekanismi, jota IDO1-pätevät solut käyttävät muuntaakseen DC:t, joista puuttuu tämä toiminnallinen entsyymi, tolerogeeniseksi fenotyypiksi IFN- --rikkaassa ympäristössä [211]. Toisaalta joissakin tutkimuksissa havaittiin IDO1-spesifisiä CD4 plus- ja CD8 plus T-soluja sekä terveillä ihmisillä että syöpäpotilailla, jotka pystyvät poistamaan IDO1-ilmentäviä soluja, mukaan lukien IDO{9}} positiiviset DC:t ja kasvainsolut. Tämä anti-IDO1-immuunivaste edustaa luultavasti vastasäätelymekanismia, jonka tarkoituksena on rajoittaa IDO1-välitteistä immuunisuppressiota antigeenispesifisen immuunivasteen vahvistamiseksi [212–214].

3.7. IDO1- ja B-solut

Suurin osa kirjallisuudesta on keskittynyt T-soluihin liittyvien IDO1:n suppressiivisten vaikutusten tutkimiseen, mutta useat tutkimukset arvioivat IDO1:n roolia B-solujen vasteessa. B-solujen ensisijainen tehtävä on vasta-aineiden tuotanto. Siitä huolimatta on tunnistettu B-solujen alapopulaatio, joka säätelee immuunivasteita vasta-ainetuotannosta riippumatta [215]. Nämä solut, joita kutsutaan sääteleviksi B-lymfosyyteiksi (Bregs), löydettiin perustuen niiden kykyyn estää efektoriimmuuniprosesseja [216] IL-10--pohjaisen mekanismin kautta, joka on vastuussa tulehduksen vaimentamisesta [217]. IL-10-tuotannon lisäksi oli joitakin ehdotuksia, että osa tästä Bregin immunosuppressiivisesta vaikutuksesta on riippuvainen vuorovaikutuksista muiden säätelevien solulinjojen kanssa; ne voivat tukahduttaa Th1- ja Th17-erilaistumista ja vaikuttaa suoraan DC:iden antigeenin esittelyyn, kun taas ne indusoivat Tregin erilaistumista [218].

Vuonna 2009 Scott et al. [219] havaitsivat, että IDO1-aktiivisuuden farmakologisella inhibitiolla oli odottamaton seuraus niveltulehduksen oireiden lievittämisestä nivelreumamallissa hiirillä. Tämä niveltulehduksen oireiden väheneminen johtui autoreaktiivisen B-soluvasteen vähenemisestä, mikä heijastuu autovasta-ainetiittereiden laskuna, kun taas Tregien prosenttiosuudessa tai Th1/Th2/Th17-sytokiinien tasoissa ei havaittu eroa. Sitä vastoin tulehdukseen liittyvät sytokiinit, kuten MCP-1, IL-6 ja IL-10, vähenivät näissä hiirissä. Tämä tutkimus osoitti, että IDO1:llä on aktivoiva rooli autoreaktiivisen B-soluprofiilin muodostamisessa autoimmuunivasteen alkaessa, mikä osoittaa sen aiemmin arvostamattoman roolin B-solutoiminnan stimuloinnissa. Tämä havainto viittasi siihen, että IDO1 ei ole yksinkertaisesti immunosuppressiivista, vaan sillä on monimutkaisempi rooli tulehdusvasteiden moduloinnissa, erityisesti autoreaktiivisten B-solujen ohjaamana.

Vuotta myöhemmin Vinay et ai. [220] osoittivat hiiren B-lymfosyyttialapopulaation olemassaolon, jossa IDO1/IDO2 indusoituu mRNA-tasolla CTLA-4-immunoglobuliinilla stimuloimalla, mutta proteiinin ilmentymistä tai entsymaattista aktiivisuutta ei arvioitu tässä tutkimuksessa. CTLA-4 on keskeinen estävä T-solujen lisääntymisen ja laajenemisen säätelijä, ja CTLA-4-reitti ligaatioiden kautta CD80:een ja CD86:iin APC:issä voi lisätä TGF-:n indusoimaa Foxp3-ekspressiota, mikä johtaa Tregien induktioon [221]. Lisäksi B7-ligandien CTLA-4 sitoutuminen DC:ihin IDO1:n induktion kautta voi sisältää perifeerisen toleranssin ylläpitämisen [83]. Godin-Ethier ja työtoverit [222] vahvistivat, että sekä IDO1/IDO2-geenit että IDO-proteiini voivat lisääntyä ihmisen B-lymfosyyteissä vasteena T-solusignaaleille; kuitenkin he raportoivat vain heikosta/puuttuvasta entsymaattisesta aktiivisuudesta näistä IDO:ta ilmentävistä soluista, päätellen, että IDO ei ehkä ole B-lymfosyyttien käyttämä vastasäätelymekanismi immuunivasteen vaimentamiseen.

Toisin kuin Godin-Ethier et al. [222], Nouël ja työtoverit [65] paljastavat uuden säätelyreitin B-soluissa, jota TGF-/IDO1-akseli välittää CTLA{5}}riippuvaisella tavalla. He osoittivat ensimmäistä kertaa, että CTLA-4-indusoidut B-solut voivat tuottaa IDO1:tä ja niistä tulee tehokkaita indusoituja sääteleviä B-soluja (regs). kun taas ne estävät Th1-solujen induktion. Nämä kirjoittajat osoittivat myös, että TGF/IDO1-akselilla on tärkeä rooli kestävien säätelytoimintojen välittämisessä B-soluissa, mikä osoittaa uusia näkökulmia autoimmuunisairauksien tulevaan hallintaan [65]. On myös havaittu, että IL-21 voi indusoida Breg-fenotyypin ihmisen B-soluissa, mikä liittyy immunosäätelymolekyylien: granzyme B:n, IL-10:n ja IDO1:n ilmentymiseen, ja että grantsyymi B TCR-kompleksin zeta-ketjun riippuvainen hajoaminen voi tukahduttaa T-solujen lisääntymistä [223]. Samoin mesenkymaaliset stroomasolut voivat edistää Bregin selviytymistä ja lisääntymistä, ja IDO1 osallistuu osittain tähän vaikutukseen [224]. Piper et ai. [225] identifioi AhR:n olevan tärkeä tekijä IL-10-tuottavien Bregien erilaistumisen ja toiminnan transkription säätelyssä. He osoittivat, että hiirillä, joilla on AhR-puutos Bregsissä, kehittyy pahentunut niveltulehdus, joka liittyy IL-10--tuottavien Bregien merkittävään vähenemiseen sekä Th1- ja Th17-solualaryhmien lisääntymiseen verrattuna hiiriin, joilla on AhR-riittävä Breg-pitoisuus. .

Viimeaikaiset autoimmuniteettimalleilla tehdyt in vivo -tutkimukset viittaavat siihen, että IDO2:lla voi olla erilainen rooli kuin IDO1:llä B-soluvälitteisessä autoimmuniteetissa. On osoitettu, että IDO2 voi olla tulehdusta edistävä molekyyli, joka edistää autoreaktiivisia B-soluvasteita. Merlo ja kollegat kuvasivat tämän IDO2:n patogeenisen toiminnan autoimmuuniartriitin [226] ja kollageenin aiheuttaman niveltulehduksen [227] KRN-mallissa. IDO2-poistohiirillä on vähentynyt niveltulehdus, autoreaktiivisten B-solujen vähentyminen ja patogeenisten autovasta-ainetasojen aleneminen villityypin hiiriin verrattuna, mikä viittaa patogeeniseen IDO2-toimintaan autovasta-ainevälitteisessä autoimmuniteetissa [226]. IDO2-spesifisten autovasta-aineiden antaminen lievitti niveltulehdusta kahdessa riippumattomassa prekliinisessä niveltulehdusmallissa vähentäen autoreaktiivista T- ja B-solujen aktivaatiota [227]. Samalla tavalla antiIDO2 3DNA-formulaatio parantaa niveltulehdusta prekliinisessä mallissa [228]. Tämän ryhmän äskettäinen tutkimus, jossa käytettiin kaksois-IDO1/IDO2-poistohiiriä, paljasti IDO1:n ja IDO2:n vastakkaiset roolit immuniteetissa: IDO1 välittää T-soluja estäviä vaikutuksia (todennäköisesti KYN-tuotannon kautta), kun taas IDO2, joka ei käytännössä tuota KYN:ää, toimii suoraan B:ssä. soluja autoimmuuniprosessien proinflammatorisena välittäjänä. Siten IDO2 näyttää olevan hallitseva toimija patogeenisessä autovasta-ainevälitteisessä autoimmuniteetissa IDO{25}}riippumattoman mekanismin kautta [229].

4. IDO1:n ja KP:n aktivaation rooli autoimmunologisissa endokrinopatioissa

4.1. T1DM – autoimmuunisairaus, jonka patofysiologia on epäselvä

T1DM on autoimmuunisairaus, joka johtuu immuunitoleranssin hajoamisesta, joka johtaa haiman -solujen selektiiviseen tuhoutumiseen ja insuliinin erittymishäiriöihin, mikä johtaa vakavaan sokeritasapainon heikkenemiseen. Oireettoman prekliinisen vaiheen aikana immuunisolujen virtaus Langerhansin haiman saarekkeisiin tapahtuu, ja tämä prosessi edeltää hyperglykemiaa ja taudin puhkeamista. Tätä immuunimuutosta aiheuttavia olosuhteita selitetään kuitenkin edelleen huonosti [3 9 230].

Klassinen hypoteesi T1DM:n kehittymiselle oli, että yksilöillä, joilla on geneettinen taipumus, immuunijärjestelmän (T-soluvälitteinen autoimmuunisairaus) aktivoituminen yhden tai useamman ympäristön laukaisevan vaikutuksesta johtaa haiman solujen tuhoutumiseen [231]. Eri autoantigeenejä vastaan ​​suunnattujen haiman saarekesolujen autovasta-aineiden löytäminen [11] muodosti vahvan argumentin sille, että immuunijärjestelmä kohdistui soluspesifisiin proteiineihin ja peptideihin [232]. Tämän hypoteesin mukaisesti perifeerinen immuunisäätely näyttää puutteelliselta T1DM-potilailla, ja häiritsevä ylikuuluminen adaptiivisen ja synnynnäisen immuniteetin solujen välillä voi nopeuttaa tai viivästyttää T1DM-kehitystä [24]. Immuunipohjaiset hoidot potilailla, joilla on suuri riski sairastua T1DM:ään, viivästävät kuitenkin etenemistä avoimeksi sairaudeksi, mutta eivät estä T1DM:n puhkeamista [233].

Viimeaikaisten tutkimusten tiedot osoittavat -solujen roolin T1DM:n tärkeimpänä tekijänä. Epänormaalit haiman solut voivat vaikuttaa immuunijärjestelmän normaaliin toimintaan siten, että sen on puhdistettava nämä häiriöttömät solut. Useat äskettäin tehdyt tutkimukset näyttävät tukevan tätä teoriaa, esimerkiksi pienemmät haiman tilavuudet henkilöillä, joilla on T1DM-riski [234]. Endoplasmisen retikulumin stressin induktio on tunnustettu merkittäväksi tekijäksi -solujen toimintahäiriöihin T1DM:n varhaisessa vaiheessa [235], ja se on johtanut vaihtoehtoisen "solukeskeisen hypoteesin" muotoiluun [236]. Tämän teorian mukaan, kun -solu on hyökkäyksen kohteena, muodostuu tulehduksellinen ympäristö, joka näyttää suosivan ylimääräisten proinflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien vapautumista -solujen toimesta, mikä houkuttelee lisää immuunisoluja. Tulehdustilassa solut altistuvat enemmän ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) luokan I molekyyleille, mikä luo lisäsignaalia jäljellä oleville sytotoksisille CD8- ja T-soluille, joiden esiintymistiheys on suurempi T1DM-potilaiden haimassa verrattuna terveiden kontrollien. 237].

Tregit, joilla on tärkeä rooli näiden autoreaktiivisten T-solujen tukahduttamisessa terveissä olosuhteissa, osoittavat heikentynyttä suppressiivisuutta potilailla, joilla on T1DM [238], mikä viittaa siihen, että riittämätön immuunisäätely voi olla syy autoreaktiivisten T-solujen aiheuttamaan autoimmuunivasteeseen. Tätä teoriaa tukee se tosiasia, että syöpää sairastavilla potilailla, joita hoidetaan immuunivasteen estäjillä tehostetun immuunivasteen ja heikentyneen immunosuppression vuoksi, on riski saada T1DM johtuen immuunisäätelyn menetyksestä sekä immuunivasteen aktivoitumisesta kasvainkudosta vastaan ​​[239]. ]. Li et al.:n uudempi tutkimus. [240] havaitsivat, että -solut voivat osallistua aktiivisesti T1DM-kehitykseen. Stressiolosuhteissa -solut tuottavat neoantigeenejä ja voivat lisätä MHC I/II:n ja kostimuloivien molekyylien ilmentymistä, joita ammattimaiset APC:t normaalisti osoittavat. Tämä APC:n kaltaisten solujen alaryhmä toimii yhdessä pDC:iden kanssa solutasolla CD4 plus- ja CD8 plus T-solujen aktivoimiseksi, mikä käynnistää varhaisia ​​autoimmuunivasteita, jotka johtavat T1DM:n kehittymiseen. Tämä näkemys, Roep et al. [236] tarkasteli uudelleen klassista hypoteesia T1DM:n kehityksestä, jossa oletettiin, että -solut ovat vain passiivisia osallistujia T1DM:n puhkeamisen aikana.

Peters et ai. olettivat näiden molempien teorioiden yhdistelmän. [241], jotka uskovat, että T1DM on luultavasti seurausta monimutkaisesta toimintahäiriöiden verkostosta sekä soluissa että immuunijärjestelmässä, sekä synnynnäisessä että adaptiivisessa immuniteetissa.

4.2. IDO1 ja T1DM

Vaikka heikentynyttä IDO{0}}välitteistä TRP-metaboliaa on havaittu erilaisissa autoimmuunisairauksissa [28], saatavilla olevasta kirjallisuudesta ei ole toistaiseksi paljon tietoa IDO1:n roolista ja KP:n aktivaatiosta autoimmunologisissa endokrinopatioissa.

Tunnetuista endokrinopatioista T1DM on autoimmuunisairaus, jossa IDO1-aktivaation merkitys on kuvattu suhteellisen hyvin. Yleensä IDO1 tunnustetaan immuniteetin säätelijäksi – se ei ainoastaan ​​tuota immunosäätelyä kynureniinia, vaan se toimii myös signaalia välittävänä molekyylinä edistäen immunotoleranssia patofysiologisissa olosuhteissa [242,243]. Siitä huolimatta T1DM:n prekliinistä vaihetta kuvaava tulehdustila voi vaikuttaa IDO1-proteiinin ilmentymiseen ja aktiivisuuteen heikentäen sen roolia immuunitoleranssissa haimassa.\

Prekliiniset tutkimukset T1DM:n alalla suoritetaan erilaisissa kokeellisissa olosuhteissa käyttäen malleja ei-lihavaisista diabeettisista (NOD) hiiristä. Mallia on kuvattu autoimmuunidiabeteksen prototyyppimalliksi, joka muistuttaa T1DM-kulkua ihmisillä [244]. Suuri osa naarashiiristä kuolee yleensä tyypin 1 diabetekseen, mikä kuvastaa noin 4 viikon ikäisen vakavan insuliitin puhkeamista, joka liittyy T-soluvälitteiseen haimasolujen tuhoutumiseen. NOD-hiirten taipumus kehittää autoimmuniteetti on seurausta sekä perifeeristen että keskusten toleranssimekanismien puutteista [245]. Näissä eläimissä on kuvattu useita poikkeavuuksia, kuten epänormaali APC:iden toiminta [246], lymfosyyttien kerääntyminen Langerhansin saarekkeiden ympärille [247] tai Tregien muodostuminen ja toiminta periferiassa [248]. Tästä spontaanista diabeteksen mallista saadut tiedot osoittavat, että monosyyteillä, makrofageilla ja pDC:llä on keskeinen rooli tämän taudin kehittymisessä [249].

Käyttämällä NOD-hiiriä prediabetesvaiheen aikana Grohmann et ai. [250 251] havaitsivat, että IFN- ei pysty indusoimaan siedettäviä ominaisuuksia niiden DC:issä. Tämä vaikutus liittyi alhaiseen IDO1-aktiivisuuteen ja heikentyneeseen TRP-katabolismiin IFN-:n aiheuttaman solunsisäisen signaloinnin STAT1-reitin ohimenevän salpauksen vuoksi, jonka aiheutti peroksinitriitin tuotanto. Peroksinitriitti-inhibiittorin käyttö palautti sekä sopivan TRP-katabolian että toleranssin näissä hiirissä. Oli ensimmäiset raportit kokeellisesta diabeteksesta, joka liittyi vialliseen immunotoleranssiin heikentyneeseen TRP-katabolismiin.

Samanlaisen havainnon teki Fallarino ja työtoverit [252], jotka käyttivät toista IDO1-indusoijaa CTLA-4. Myöhemmin Hosseini-Tabatabaei et ai. [253] selvensi tätä ilmiötä osoittaen, että viallinen TRP-metabolia voidaan katsoa johtuvan IFN:n heikentyneestä kyvystä indusoida IDO1-ilmentymistä sekä näiden eläinten DC:issä että fibroblasteissa mekanismilla, joka liittyy vialliseen STAT1-fosforylaatioon IDO1-signalointireitillä. IDO1:n suojaava rooli autoimmuunidiabeteksen kehittymisessä vahvistettiin myös streptososiinin aiheuttamassa diabeteksen mallissa. Fallarino et ai. [254] tunnistivat IDO1:n kriittiseksi Toll-like reseptorin 9 (TLR9) alavirran efektoriksi autoimmuniteetin säätelyssä. Diabeettisilla eläimillä taudin etenemiseen liittyi IDO1:n voimistuminen haiman imusolmukkeissa, ja sitä on pahentanut IDO1-estäjän in vivo -anto. Toisaalta TLR9:n kautta tapahtuva signalointi indusoi IDO1:n ilmentymistä pernan DC:issä ja heikensi tautia IDO{21}}riippuvaisella tavalla. TLR9-puutteellisilla hiirillä kuitenkin kehittyi vakava sairauden muoto, johon liittyi IDO1-induktion puute haiman imusolmukkeissa [254].

Liikkeiden, jotka pystyvät säilyttämään riittävät IDO1-tasot NOD-hiirissä, on osoitettu palauttavan DC:iden autoantigeenispesifisen tolerogeneesin in vivo. Pallotta et ai. [255] osoittivat, että IDO1:n ilmentymisen ja entsymaattisen toiminnan lisääntyminen NOD-hiirten pDC:ssä voi palauttaa niiden toiminnan, mikä johtaa proinflammatoristen sytokiinien tuotannon vähenemiseen ja solujen autoantigeenien esiintymisen suppressioon in vivo. Proteasomi-inhibiittorin – bortetsomibin – antaminen prediabeettisille NOD-hiirille esti diabeteksen puhkeamisen mekanismilla, joka liittyi IDO1-ilmentymisen palautumiseen näiden eläinten pDC:issä ja immuunitoleranssin palauttamiseen haiman autoantigeenille [256]. Samalla tavalla ihofibroblastien, joilla on stabiili IDO1-ekspressio, käyttö soluterapiana NOD-hiirillä, Zhang et ai. [257] johti plasman KYN-tasojen kohoamiseen ja sillä oli suojaava vaikutus saarekesoluihin, joita on suojattu sekä autoreaktiivisten T-solujen että tulehdusta aiheuttavien sytokiinien aiheuttamalta toksisuudelta. Lisäksi ne estivät onnistuneesti CD8 plus T-soluja ja Th17-soluja sekä lisäsivät Tregejä NOD-hiirten eri elimissä. Injektiot, joissa oli suurempi annos IDO1-ilmentäviä fibroblasteja, pystyivät palauttamaan normoglykemian suurelle osalle NOD-hiiristä. Lisäksi IDO1-ilmentävien saarekkeiden siirto voi pidentää saarekesiirteen eloonjäämistä, ja tämä suoja johtuu TRP-katabolismin paikallisesta modulaatiosta [258 259].

Fallarino et ai. [260] istuttivat peritoneaalisesti Sertoli-soluja, jotka tarjoavat paikallisen immunologisen suojan NOD-hiirille, ja havainnoivat diabeteksen ehkäisyä ja palautumista sekä glykemian normalisoitumista näissä eläimissä. Tämä vaikutus liittyi systeemisen immuunitoleranssin palautumiseen, ja se riippui tehokkaasta TRP-metaboliasta ksenografteissa, lisääntyneestä TGF-erityksestä, jota seurasi autoantigeenispesifinen Treg-differentiaatio, ja -solujen toiminnan palautumisesta diabeettisilla vastaanottajilla. Ihmisen koriongonadotropiinin, keskeisen raskaushormonin, antaminen NOD-hiirille esti diabetogeenisten CD4 plus- ja CD8 plus T-solujen aktivoitumista in vitro ja T1DM:n etenemistä in vivo lisäämällä IDO1:n ilmentymistä DC:issä [261]. Tuoreessa tutkimuksessa Lemos et al. [262] käyttivät DNA-nanohiukkasia, jotka aktivoivat interferonigeenien signaalisovittimen stimulaattorin (STING), ja osoittivat, että tällaiset hoidot lisäsivät IDO1-aktiivisuutta, joka sääteli T-solujen immuniteettia NOD-hiirten pernassa, haimassa ja haiman imusolmukkeissa. Lisäksi tämä hoito viivästytti T1DM:n puhkeamista ja vähensi T1D:n ilmaantuvuutta, kun sitä annettiin ennen taudin puhkeamista. Tämä tutkimus paljasti myös, että NOD-hiirillä on STING-polymorfia, joka saattaa olla osittain vastuussa riittämättömästä interferonin ilmentymisestä ja IDO1-induktiosta.

Toisaalta esiin nousevat todisteet tukevat sitä, että autoimmuunivasteiden aiheuttama solutuho voidaan korjata AhR-signaloinnin avulla. Äskettäisessä kattavassa katsauksessa Yue et ai. [263] kuvaili AhR-aktivaation mahdollista vaikutusta T1DM-patogeneesiin ja esitteli sen säätelymekanismit erityyppisissä immuunisoluissa. AhR-aktivaatio sen ligandeilla ei ainoastaan ​​moduloi immunosuppressiivisten solujen kehitystä ja toimivuutta, vaan myös vähentää proinflammatoristen sytokiinien ilmentymistä ja tällä tavalla heikentää autoimmuunivasteita T1DM-kehityksen aikana. T1DM-alttiilla NOD-hiirillä on kuitenkin vähentynyt AhR:n aktiivisuus [264], mikä luo tarpeen etsiä uusia, turvallisia yhdisteitä, jotka voisivat aktivoida AhR:n ja taistella autoimmuunivasteita vastaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikki nämä tulokset viittaavat siihen, että T1DM-alttiissa NOD-hiirissä on IFN-/IDO1/AhR-akselin vajaatoimintaa, joten kaikki yritykset vahvistaa tätä akselia sopivissa immuunijärjestelmän soluissa voisivat olla yksi tavoista T1DM:n estäminen tässä mallissa palauttamalla immunotoleranssi haiman autoantigeeneille.

Tehokkaita immunologisia suppressiostrategioita on käytetty suojaamaan T1DM:n puhkeamista vastaan. Tätä tarkoitusta varten kehitettiin kimeerisiä rokotteita, jotka yhdistävät immunostimulatorisia molekyylejä autoantigeeneihin rokotteen tehokkuuden lisäämiseksi. Koleratoksiinin B-alayksikön kytkeminen diabeteksen autoantigeenin proinsuliiniin synnytti fuusioproteiinin, joka kykeni suojaamaan T1DM:ltä [265–267]. Suun kautta annettu immunisointi tällä rokotteella esti tehokkaasti solutuhoa ja kliinistä diabetesta aikuisilla NOD-hiirillä [265 267]. Lisäksi rokotteen indusoima IDO1:n ilmentyminen DC:issä liittyi immunologisen toleranssin indusoitumiseen [266 268]. Vertailukelpoisia tuloksia sai Ghazarian et al. [269], joka osoitti, että muuttumattomien luonnollisten tappaja-T-solujen (iNKT) aktivoituminen haiman enteroviruksen Coxsackievirus B4:n aiheuttaman infektion aikana proinsuliinin 2-puutteellisten NOD-hiirten alajoukossa voi estää diabeteksen kehittymistä. He havaitsivat, että diabeteksen puhkeamisen aikana näillä hiirillä on tapahtunut tulehduksellisten makrofagien tunkeutuminen haiman saarekkeisiin, jotka tuottavat korkeita tulehdusta edistäviä sytokiinejä (IL-6, IL-1, TNF-). liittyy anti-saarekeautovasta-aineita tuottavien T-solujen aktivoitumiseen.

Vaikka virusinfektio itse kiihdytti diabeteksen kehittymistä, stimuloitujen iNKT-solujen läsnäolo tänä aikana sai infiltroituneet makrofagit ekspressoimaan useita suppressoivia entsyymejä, joista IDO1 riitti estämään saareke-T-soluvasteen ja estämään T1DM:n. Tämä tutkimus viittaa siihen, että IFN-, IDO1:n ilmentymisen voimakas aktivaattori, voi olla suojaava tai haitallinen rooli diabeteksen kehittymisessä. Voimakas IFN:n vapautuminen aikaisin virusinfektion jälkeen lisää IDO1-ekspressiota viruksen aiheuttaman tulehduksen säätelemiseksi. Kuitenkin, jos iNKT-solut ovat tällä hetkellä inaktiivisia, tulehdusta edistävien sytokiinien tuotanto voi lisätä patogeenisten T-solujen kerääntymistä ja aktivoitumista, jotka tuottavat IFN-. Näissä olosuhteissa IDO1 ei enää ilmene haimassa, ja IFN-tuotanto johtaa -solujen tuhoutumiseen [269].

Toinen strategia, jota käytettiin estämään T1DM:n kehittymistä, oli suoliston mikrobiotan modulointi. Dolpady et ai. [270] antoi suun kautta Lactobacillaceae-rikastettua probioottia NOD-hiirille ja osoitti, että suoliston mikrobiotan modifikaatio esti IL-1:n ilmentymistä, kun taas se tehosti IDO1:n ja IL-33:n vapautumista tulehduksesta. Nämä suoliston mikroympäristön modifikaatiot edistivät tolerogeenisten DC:iden erilaistumista vähentäen samanaikaisesti Th1- ja Th17-solujen laajenemista suolen limakalvolla ja haiman imusolmukkeissa. Nämä tulokset osoittivat uuden terapeuttisen mahdollisuuden käyttää probiootteja autoimmuniteetin säätelemiseksi ja T1DM:n estämiseksi.

Eläinmalleilla tehdyt havainnot vahvistettiin kliinisissä tutkimuksissa T1DM-potilailla. Ihmisillä IDO1:n ilmentymisellä ja aktiivisuudella tiedetään olevan suhteellisen suurta yksilöiden välistä vaihtelua, usein entsyymigeenin yksittäisen nukleotidin polymorfismien (SNP) seurauksena, erityisesti patologisissa olosuhteissa [271,272]. Orabona et ai. [273] havaitsivat, että lapsilla, joilla on T1DM, IDO1:n ilmentyminen ja proteiinitasot olivat hyvin alhaisia ​​tai puuttuivat perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC:t) vasteena IFN- :lle. IDO1-virhe korreloi korkeamman IL-6-reseptorin ilmentymisen kanssa, ja lapsilla, joilla on SNP:itä IDO1:ssä, on lisääntynyt riski saada T1DM. T1DM-potilailla, joilla oli tällainen yhteinen IDO1-haplotyyppi, PBMC-solujen inkubointi in vitro tocilitsumabin, humanisoidun vasta-aineen, joka salpaa IL-6-reseptoria, kanssa pelasti IDO1-aktiivisuuden. Samassa tutkimuksessa NOD-hiirten hoito tosilitsumabilla normalisoi glykemian IDO-riippuvaisten mekanismien kautta. Siten IDO1:n toiminnalliset SNP:t liittyivät puutteelliseen TRP-katabolismiin ihmisen T1DM:ssä, ja tosilitsumabin terapeuttinen vaikutus vaati ehjän IDO1-ekspression. Anquetil et ai. [274] raportoivat myös puutteellisesta IDO1-ekspressiosta T1DM-potilaiden ihmissoluissa verrattuna terveisiin kontrolleihin. IDO1-ilmentymistä esiintyi pääasiassa insuliinia tuottavissa soluissa ja lähes poissa insuliinipuutteellisista saarekkeista ihmisen haimakudoksessa, erityisesti potilailla, joilla oli useita autovasta-aineita - soluja vastaan. Lisäksi havaittiin IDO1:n ilmentymisen progressiivinen häviäminen T1DM:n aikana, jolloin IDO1:n määrä väheni merkittävästi juuri ennen solujen tuhoutumista [274]. Zoso et ai. [275] kuvasivat ja karakterisoivat ihmisen MDSC-populaatiota, nimeltään fibrosyyttisiä MDSC:itä, jotka sijaitsevat transkriptionaalisesti DC:iden, makrofagien ja fibrosyyttien välissä. Tämä MDSC-alajoukko edistää Tregin erilaistumista naiiveista CD4 plus T-soluista ja indusoi normoglykemiaa T1DM:n ksenogeenisessa hiirimallissa. Voimakkaan protolerogeenisen funktionsa toteuttamiseksi fibrokystiset MDSC:t vaativat suoran kosketuksen aktivoituneiden T-solujen kanssa, mikä johtaa IDO1:n ilmentymiseen ja erittymiseen.

T1DM-potilaiden ääreisverestä peräisin olevissa monosyyteissä ja pDC:ssä Badal ja kollegat [276] havaitsivat vähentynyttä IDO1:n ilmentymistä, mikä osoitti, että näiden solujen tolerogeeninen kapasiteetti on heikentynyt normaaleihin terveisiin kollegoihinsa verrattuna. Sitä vastoin tämän saman T1DM-ryhmän pDC:t osoittivat merkittävästi korkeamman IFN-proteiinia ilmentävien pDC:iden esiintymistiheyden kuin terveillä kontrolleilla, kun taas monosyyteillä oli verrattavissa IFN- --ilmentävien solujen kontrollifrekvenssiin. Mielenkiintoista on, että in vitro -stimulaation jälkeen kuolleista soluista peräisin olevalla omalla DNA:lla ja antimikrobisilla peptidi LL37 (DNA-LL37) -komplekseilla sekä monosyytit että pDC:t T1DM-potilaista osoittivat korkeampaa IFN-ekspressiota. Lisäksi näiden solujen poststimulatorinen kyky antigeenin esittelyyn ja yhteisstimulatorinen kyky oli suurempi T1DM-ryhmässä kuin kontrolleissa, ja yhteisviljelyssä ne kykenivät aktivoimaan autologisia CD4- ja T-soluja ja indusoimaan viljeltyjen solujen apoptoosia. Nämä tulokset tukevat luontaiseen immuunijärjestelmään kuuluvien solujen välisen häiriintyneen tasapainon kiistatonta roolia, johon voi liittyä sekä immunotoleranssia IDO1:n ilmentymisen takia että se voi vääristyä kohti tulehdusta edistävää fenotyyppiä IFN-:n ilmentymisen vuoksi tietyissä olosuhteissa.

Kun otetaan huomioon kaikki nämä eläinmalleista ja ihmistutkimuksista saadut tiedot, näyttää siltä, ​​että IDO1-immunosäätelymekanismien palauttaminen voi olla kliinisesti hyödyllistä potilailla, joilla on T1DM.

4.3. IDO1 ja autoimmuuninen kilpirauhastulehdus

Hashimoton tauti ja Gravesin tauti ovat yleisimmät ja erittäin erilaiset autoimmuunikilpirauhastulehduksen muodot, jotka johtavat kilpirauhassolujen kuolemaan tai hyperfunktioon [4]. Toistaiseksi on olemassa vain muutamia tutkimuksia, joissa on tutkittu IDO1:n roolia näiden sairauksien puhkeamisessa.

GD-potilailla seerumin KYN:n suhde TRP:hen sekä IDO1:n ilmentyminen B-soluissa ja DC-soluissa lisääntyivät terveisiin koehenkilöihin verrattuna. GD-potilaista peräisin olevilla CD4 plus T-soluilla on tehostunut tryptofanyyli-tRNA-syntetaasin (TTS) ilmentyminen, eikä niiden lisääntymistä estetty IDO1--ilmentävien DC:iden läsnä ollessa. Sitä vastoin terveistä kontrolleista peräisin olevilla CD4 plus T-soluilla oli alhainen TTS-ekspressio, ja niiden lisääntyminen estyi samanlaisissa olosuhteissa [277]. Koska TTS voi toiminnallisesti vastustaa IDO1-välitteistä immunosuppressiota TRP-säiliön muodostumisen kautta, kirjoittajat päättelivät, että lisääntynyt TTS-ilmentyminen CD4- ja T-soluissa voi estää IDO1-välitteisen immunosuppression yhdistäen häiriintyneen TRP-metabolian asiaan liittyvään patogeeniseen mekanismiin. GD:n kehityksessä. Kuitenkin toisessa tutkimuksessa alempi KYN:n suhde TRP:hen ja merkittävä nousu TRP-tasoissa havaittiin HT- ja GD-potilaiden seerumeissa verrattuna vastaaviin kontrolleihin [278]. Potilailla, pääasiassa niillä, joilla on vakava sairaus, on vähentynyt perifeeristen pDC:iden lukumäärä ja useiden immunosäätelymolekyylien, mukaan lukien IDO1, ilmentyminen näissä soluissa. Vaikka näiden potilaiden kilpirauhaskudoksessa havaittiin enemmän pDC:itä ja vähentynyt säätelymolekyylien ilmentyminen. Nämä tiedot viittaavat siihen, että pDC:iden epänormaali osuus ja fenotyyppi voivat myötävaikuttaa autoimmuunisen tyreoidiitin patogeneesiin.

Mielenkiintoista on, että GD:n oireet, kuten muiden autoimmuunisairauksien, helpottavat merkittävästi raskauden aikana ja ilmaantuvat uudelleen synnytyksen jälkeen, koska istukan synsytiotrofoblastit voivat syntetisoida immunologisesti aktiivisia molekyylejä, mukaan lukien IDO1, jotka estävät immuunivasteita. Sitä vastoin HT:ssä ei tapahdu kliinistä muutosta raskauden aikana, vaikka levotyroksiinin annosta on nostettava raskauden aikana, samoin kaikissa kilpirauhasen vajaatoiminnan muodoissa [279].

Coppola et ai. [280] arvioivat in vitro ihmisen fibroblastin kaltaisten limbaalikantasolujen, immuunivasteisen fenotyypin, kykyä kohdistaa immunomodulaatioon naispuolisten HT-potilaiden ja terveiden kontrollien PBMC-soluihin. Th1-sytokiineille altistumisen jälkeen nämä solut ilmensivät erilaisia ​​sytokiinejä, mukaan lukien IDO1, säilyttäen negatiivisen fenotyyppinsä MHC-luokan II ja kostimulatoristen molekyylien suhteen. Yhteisviljelyn aikana nämä solut tukahduttivat proliferaatiota terveissä aktivoiduissa PBMC:issä, kun taas HT-potilaiden autoreaktiivisten T-solujen Th-epätasapaino palautui täysin. Nämä tulokset osoittivat autoreaktiivisten T-lymfosyyttien epäasianmukaisen aktivoitumisen HT:ssa syntyneessä tulehdusmiljöössä ja viittaavat siihen, että tolerogeenisen ympäristön luominen voi kääntää taudin etenemisen.

Kokeellista autoimmuunista kilpirauhastulehdusta (EAT) on tutkittu hiirellä nimeltä NOD-H2h4, joka kehittyy spontaanisti. Nämä eläimet menettivät diabeteksen spontaanin kehittymisen, mutta saivat kilpirauhastulehduksen. Näiden hiirten autoimmuuninen tyreoidiitti on T-soluvälitteinen autoimmuunisairaus, joka tuhoaa kilpirauhasen follikkelia [281].

On osoitettu, että CTLA{0}}-salpaus pahensi autoimmuunikilpirauhastulehdusta NOD-H2h4-hiirillä ja indusoi IDO1:n voimakkaan ilmentymisen hiiren kilpirauhasissa ja perifeerisissä APC:issä. Lisäksi voimistunut IDO1-ilmentyminen havaittiin myös sellaisten potilaiden kilpirauhasessa, joilla oli metastaattinen melanooma ja jotka olivat saaneet hoitoa CTLA-4-salpaavalla vasta-aineella. Kirjoittajat tulkitsevat tämän IDO1-lisäyksen vastasäätelymekanismiksi, joka suojaa CTLA-4-salpauksen aiheuttamalta liialliselta tulehdukselta. Samoin NOD-H2h4-hiiret kehittivät kilpirauhastulehduksen heikennetyn muodon, kun niille injektoitiin IDO1:tä ilmentävää adenovirusta suoraan kilpirauhaseen sen jälkeen, kun juomaveteen oli lisätty jodia. Tämän immunosäätelymolekyylin paikallinen ilmentyminen suojaa tehokkaasti kilpirauhasia autoimmuunihyökkäyksiltä, ​​mutta ei vaikuta systeemiseen immuniteettiin [282]. Äskettäin Qiu et ai. [283] dokumentoi IDO1-indusoidun Tregin laajenemisen roolin Prunella vulgariksen välittämässä kokeellisessa autoimmuunikilpirauhastulehduksessa rotilla. He osoittivat, että tämän yrttiyhdisteen antaminen indusoi IDO1-mRNA:n ja proteiinin ilmentymistä pernassa ja suolistossa, lisäsi seerumin KYN/TRP-suhdetta ja IL-10- ja TGF-tuotantoa sekä edisti pernan Tregien leviämistä. Mielenkiintoista on, että IDO1-mRNA-tasot ja KYN/TRP-suhde olivat vertailukelpoisia terveiden kontrollien ja hoitamattomien EAT-rottien välillä. Kuten kirjoittajat selittivät, tehostunut IDO1-ekspressio oli kompensoiva mekanismi, jolla rotat, joilla oli EAT, yrittivät vähentää itsestään aktivoituvaa immuunivastetta taudin alussa. Nämä vastasäätelymekanismit ovat todennäköisesti käytetty loppuun EAT-kehityksen aikana, mikä on johtanut IDO1-ekspression vähenemiseen terveissä eläimissä havaitulle tasolle.

Muutaman yllä olevan tutkimuksen valossa näyttää siltä, ​​että paikallinen IDO1-ilmentyminen voisi tehokkaasti suojata kilpirauhasia autoimmuunihyökkäyksiltä. Tätä hypoteesia tukee kilpirauhaskarsinoomakudoksella ja kilpirauhassyöpäsolulinjoilla tehty tutkimus [284]. IDO1-geenin ilmentyminen oli korkeampi kilpirauhaskarsinoomakudoksessa verrattuna normaaliin kilpirauhaseen, ja se liittyi Foxp3- ja Tregs-tiheyteen kasvaimen mikroympäristössä. IDO1 ekspressoitui myös ihmisen kilpirauhassyöpäsolulinjoissa in vitro, ja solulinjassa, jossa oli korkein IDO1-ekspressio, kohonnut KYN-taso havaittiin myös soluviljelyväliaineessa, mikä osoittaa toiminnallista IDO1-aktiivisuutta. Tämän solulinjan yhteisviljely aktivoitujen T-lymfosyyttien kanssa johti lymfosyyttien proliferaation estämiseen, kun taas Treg-solujen erilaistuminen lisääntyi. Yllä mainittu immunosäätelyvaikutus välitti liukoinen tekijä - KYN.

Parhaan tietomme mukaan saatavilla olevassa kirjallisuudessa ei toistaiseksi ole tietoa IDO{0}}välitteisen KP-aktivaation merkityksestä muiden autoimmuuniendokrinopatioiden puhkeamisessa ja etenemisessä, paitsi Guptan et al. [285], jotka osoittavat IDO1-reaktiivisuuden tyypin 2 autoimmuunista haimatulehdusta sairastavien potilaiden haimatiehyissä.

5. Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

Autoimmuunisairaudet johtuvat tyypillisesti omatoleranssin menetyksestä, mikä johtaa itsereaktiivisten lymfosyyttien muodostumiseen ja kudosvaurioita aiheuttavien autovasta-aineiden tuotantoon. KP:n IDO1-välitteinen aktivaatio on osoittautunut tärkeäksi luontaisten ja adaptiivisten immuuniprosessien yhdistämisessä, kuten T-soluvasteiden estämisessä antigeenistimulaatiossa, APC-toimintojen moduloinnissa, Treg-suppressoriaktiivisuuden synnyttämisessä ja ylläpidossa sekä proinflammatorisen toiminnan estämisessä. sytokiinien tuotanto. Siten IDO1/KYN/AhR-akselin manipulointi näyttää olevan lupaava strategia useiden kroonisten autoimmuunisairauksien, mukaan lukien autoimmuuni-endokrinopatioiden, hoitoon. Vaikka suurin osa tutkimuksista, jotka osoittavat yhteyden KP:n kautta tapahtuvan TRP-metabolian muutosten ja immunosäätelyn välillä, on tehty in vitro tai kokeellisissa eläinmalleissa, useat kerätyistä tiedoista osoittavat, että ne voivat siirtyä ihmisiin. Tämä avaa mielenkiintoisia mahdollisuuksia IDO1-indusoijien terapeuttisiin sovelluksiin olosuhteissa, joissa immunotoleranssimekanismit epäonnistuvat, kuten autoimmuuni-endokrinopatioissa. Yksin tai yhdessä muiden jo olemassa olevien hoitojen kanssa tämä lähestymistapa saattaa luoda uuden terapeuttisen yhdistelmän, joka sisältää useita patogeenisen prosessin näkökohtia ja tarjoaa täydellisemmän suojan ja mahdollista taudin puhkeamisen ehkäisyn.

Tekijän panokset:

Conceptualization, AK; kirjoittaminen – alkuperäisen luonnoksen valmistelu, AK; visualisointi, AK; kirjoittaminen – arvostelu ja editointi, IK Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:

Ei sovellettavissa.

Ilmoitettu suostumus:

Ei sovellettavissa.

Tietojen saatavuusilmoitus:

Ei sovellettavissa.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.

Viitteet

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Ihmisten autoimmuunisairaudet: kattava päivitys. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, NR Autoimmuunitautien ennustaminen ja ehkäisy 21. vuosisadalla: Katsaus ja esikatselu. Olen. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Autoimmuunisairaudet. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Autoimmuuniset kilpirauhasen häiriöt. Autoimmun. Rev. 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macaria, BN Kilpirauhasen autoimmuunisairaudet. ISRN Endokrinoli. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, L. Gravesin tauti. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Tyreotoksikoosin diagnoosi ja hoito. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et ai. Gravesin tauti: Kliiniset ilmenemismuodot, immuunipatogeneesi (sytokiinit ja kemokiinit) ja hoito. Paras käytäntö. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Geneettiset ja ympäristötekijät vaikuttavat tyypin 1 diabeteksen puhkeamiseen. Pediatr. Diabetes 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Tyypin 1 diabeteksen esiintyvyyden vaihtelut Yhdysvalloissa vuosina 2001–2015: Pitkittäinen tutkimus. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Hän, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et ai. Diabetekseen liittyvien autovasta-aineiden 6-vuoden ilmaantuvuus geneettisesti riskialttiilla lapsilla: TEDDY-tutkimus. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et ai. Serokonversio useiden saarekkeiden autovasta-aineiksi ja diabeteksen etenemisen riski lapsilla. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et ai. Presymptomaattisen tyypin 1 diabeteksen vaiheistus: JDRF:n, Endokrine Societyn ja American Diabetes Associationin tieteellinen lausunto. Diabetes Care 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Autoimmune polyendocrine syndromes. Autoimmun. Rev. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Tyypin III polyglandulaariset autoimmuunioireyhtymät lapsilla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus. Ann. Agric. Ympäristö. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Addisonin taudin epidemiologia, patogeneesi ja diagnoosi aikuisilla. J. Endocrinol. Tutki. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Luontaisten ja mukautuvien immuunivasteiden rooli multippeliskleroosin aikana. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP adaptiivinen ja synnynnäinen immuniteetti psoriaasissa ja muissa tulehdushäiriöissä. Edessä. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, kansanedustaja; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Systeemisen lupus erythematosuksen immunologinen patogeneesi ja hoito. World J. Pediatr. 2020, 16, 19-30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. NK-solut autoimmuunisairauksissa: Synnynnäisten ja adaptiivisten immuunivasteiden yhdistäminen. Autoimmun. Rev. 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Systeemisen autoimmuunisairauden immunopatogeeniset mekanismit. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Kilpirauhasen autoimmuunisairaudet ja syöpä. Semin. Cancer Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Sun, L.; Xi, S.; Hän, G.; Li, Z.; Gang, X; Sun, C.; Guo, W.; Wang, G. Two to Tango: Vuoropuhelu adaptiivisen ja synnynnäisen immuniteetin välillä tyypin 1 diabeteksessa. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Kynurenine Pathway on kaksiteräinen miekka immuunijärjestelmän etuoikeutetuissa paikoissa ja syöpä: vaikutukset immunoterapiaan. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Diaz, A.; Melero, I. Kynureniinireitin kautta kulkeva immunosuppressio: Biokemiallinen ja patofysiologinen lähestymistapa. Adv. Clin. Chem. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Tryptofaaniaineenvaihdunta tulehduksessa: Biomarkkerista terapeuttiseen kohteeseen. Edessä. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Kynureniinijärjestelmä ja immunosäätely. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway and Updates of Kynurenine Pathway in Neurologic Diseases. Edessä. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Aminohappometabolia huumekohteena autoimmuunisairauksissa. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com