Tartuntasyy ja Downin oireyhtymän ja Alzheimerin taudin ehkäisy

Ota yhteyttä: emily.li@wecistanche.com

Leslie C. Norins, et ai

Abstrakti

Lääketieteen edistys ja vastaava pitkäikäisyys ovat paljastaneet odottamattoman ja hätkähdyttävän ilmiön: ikääntyessään Downin syndroomaa sairastavilla henkilöillä on lisääntynyt riski sairastua.Alzheimerin tautisairaus. Sillä on myös taipumus ilmestyä niihin aikaisemmin kuin klassisissa tapauksissa tyypillisesti nähdään. On myös yhä enemmän todisteita, jotka viittaavat siihen, että perimmäinen syyAlzheimerin tautisairauson virus-, bakteeri- tai loismikro-organismien aiheuttama infektio (esim. Herpes simplex -virus, Toxoplasma gondii ja muut). Downin oireyhtymän syy on yleisesti hyväksytty "trisomia 21", mutta sen perimmäistä syytä ei tunneta. Oletan, että Downin oireyhtymä itsessään johtuu Alzheimerin tautiin kykenevästä mikrobista, jota tietyillä herkillä yksilöillä seuraaAlzheimerin tauti sairausja nämä kaksi sairautta etenevät yhdessä. Downin oireyhtymän välisen suhteen ymmärtäminen,Alzheimerin tautisairaus, ja infektiot voivat olla kriittinen askel molempien sairauksien ehkäisyssä.

Avainsanat: Alzheimerin tauti, Downin oireyhtymä, tartuntatautien aiheuttajat, patogeenit, herkkyys

Napsauta saadaksesi lisätietoja Cistanchesta Alzheimerin taudissa

Johdanto

Alzheimerin tautisairaus(AD) aiheuttaa 60–80 prosenttia eläkeläisten (65-vuotiaiden ja sitä vanhempien) dementioista, ja Downin oireyhtymä (DS) on yleisin lasten kromosomihäiriö. Molemmilla on vakavia seurauksia kärsineille henkilöille. Yhdysvalloissa DS vaikuttaa noin 8:aan 10:stä 000 elävänä syntyneestä [1]. Maailmanlaajuisesti 44 miljoonalle ihmiselle on kehittynyt AD tai siihen liittyvä dementian muoto [2]. Silti toistaiseksi ei ole olemassa ennaltaehkäisevää tai parannuskeinoa kumpaankaan sairauteen.

Parempi lääketieteellinen hoito viime vuosikymmeninä on auttanut DS-lapset elämään pidempään kuin 1900-luvun alussa. Tämä lisäpituus on kuitenkin paljastanut odottamattoman ja hätkähdyttävän ilmiön. Kun he ovat kuluneet 30 vuotta, 50 prosenttia tai enemmän näistä DS-henkilöistä kehittyyAlzheimerin tauti sairaus(DS-AD), ja 60 vuoden iässä vähintään 70 prosenttia sairastuu taudin [3]. Tämä viittaa siihen, että DS:n ja AD:n välillä on todennäköisesti jokin yhteys tai suhde, mutta mitä se on toistaiseksi välttynyt havaitsemiselta [4].

Hypoteesi

Hypoteesini on, että virus-, bakteeri- ja loismikro-organismien aiheuttamat infektiot ovat vastuussa sekä DS:stä että AD:sta, ja lisäksi ennustan, että jos se voidaan eliminoida ajoissa, molemmat olosuhteet voivat olla estettävissä.

Näiden väitteiden viisi pääkomponenttia ovat (a) DS-AD:n hermoston rappeutuminen on lähes identtinen klassisen AD:n kanssa, (b) patogeenien (virusten, bakteerien ja loisten) epäillään olevan osallisena AD:ssa, (c) ) varhaisessa iässä hankitut tartunnanaiheuttajat voivat ilmeisesti kadota, mutta nousta esiin vuosia myöhemmin erilaisena sairautena kuin alkuperäinen, (d) tiettyjä tartuntatauteja tai immuunireaktioita niitä vastaan ​​havaitaan odotettua korkeammalla tasolla DS-lapsilla tai heidän äidit, ja (e) mikrobit voivat aiheuttaa muutoksia kromosomeissa.

DS-AD:n neurodegeneraatio on melkein identtinen klassisen AD:n kanssa

Post mortem -tutkimukset DS- ja AD-aivoista paljastavat kriittisiä patologisia yhtäläisyyksiä, erityisesti mitä tulee amyloidiin (A). A-proteiinilla on kriittinen rooli AD:n etenemisessä. Itse asiassa amyloidikaskadihypoteesi on ollut vallitseva teoria AD:n kehityksen takana [5]. A-proteiini muodostuu suuremmasta amyloidin esiasteproteiinista (APP). Tärkeää on, että APP-geeni sijaitsee kromosomissa 21, ja DS:n tunnusmerkki on tämän kromosomin ylimääräinen kopio (tunnetaan myös nimellä Trisomia 21). Vaikka APP-geeni ei ehkä esiinny DS-kriittisellä alueella, geenistä on silti olemassa ylimääräinen kopio. Tämä saattaa johtua siitä, että A-proteiinit alkavat kerääntyä aikaisemmin DS-potilailla [6].

A:ta löytyy sekä DS- että AD-potilaiden solunulkoisista plakeista ja verisuonten seinämistä, ja A:n kerääntyminen tapahtuu DS-potilaiden aikaisemmassa elämässä [7]. DS- ja AD-potilailla on samalla tavalla kohonneet plakkiin liittyvien proteiinien tasot ja samanlainen plakkien ja neurofibrillaaristen kimppujen jakautuminen, ja tiheys on suurempi DS-potilailla [8]. Rakenteellisesti AD-proteiini A-proteiini on lähes identtinen DS:n kanssa [9].

Patogeeneillä epäillään olevan osansa AD:ssa

AD-potilaiden aivoissa havaittuja mikrobeja ovat herpes simplex -virus (HSV) [10,11], spirokeetat [12-15], Chlamydia pneumonia [16,17], loisalkueläin Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori ja muut tämän suvun [21,22] ja prionit [23,24]. Parodontiittisairauteen liittyvien suun bakteerien (Fusobacterium nucleatum ja Prevotella intermedia) on myös osoitettu lisääntyneen AD-potilailla verrattuna kontrolleihin [25].

HSV tarjoaa vakuuttavan esimerkin AD:n tartunta-aineteoriasta. Yli sata julkaisua yhdistää tämän viruksen dementiaan, esim. [26-28]. Retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 33 448 henkilöä, havaittiin 25--kertainen riski sairastua dementiaan potilailla, joilla oli joko HSV{5}}- tai HSV-2-infektio, ja pienempi dementian riski. yhdistettiin antiherpeettisten lääkkeiden käyttöön näiden infektioiden hoidossa [29]. Lisäksi tutkimuksessa, johon osallistui 229 594 henkilöä, herpes zoster -potilailla oli 12 prosenttia suurempi dementian riski kuin verrokkeilla, kun taas tällaisilla viruslääkkeillä hoidetuilla potilailla oli 24 prosenttia pienempi dementian riski [30].

Myöhemmällä iällä ilmenevät sairaudet voivat johtua vuosia aikaisemmin tunkeutuneista eliöistä

On hyvin todettu, että tietyt varhaisessa iässä hankitut organismit näyttävät aluksi yhtenä sairautena, mutta sitten vuosikymmeniä myöhemmin osoittavat olevansa jälleen eri tila. Hyvin tunnettu esimerkki tästä on varicella-zoster; Nuorten vesirokko parantuu ilmeisesti itsestään, muuttuu näkymättömästi piileväksi hermoissa ja sitten vuosia myöhemmin tuottaa vyöruusua samalle henkilölle, nyt iäkkäälle. Treponema pallidum aiheuttaa ensimmäisen tartunnan saaneen nuoren aikuisen ihottuman ja toissijaisen ihottuman, mutta muuttuu sitten piileväksi, joskus vuosikymmeniä myöhemmin vahingollisena neurosyfilisenä [31].

Synnynnäinen sytomegalovirus (CMV) on toinen infektio, joka esiintyy varhais- tai varhaislapsuudessa [32]. Vaikka monet ihmiset pysyvät oireettomana koko elämänsä ajan, kroonisia ja joskus vakavia terveysongelmia kehittyy noin joka viides tämän organismin kantaja [32,33]. Samoin loisalkueläin Toxoplasma gondii, joka saastuttaa kolmanneksen kehittyneiden maiden väestöstä, on usein oireeton, mutta se voi tarttua äidiltä sikiöön (synnynnäinen toksoplasmoosi) raskauden aikana tai juuri ennen sitä, mikä voi aiheuttaa keskenmenon (tai kuolleena syntymän) tai vakavan näkö-, kuulo-, motoriset, kognitiiviset, näkö- tai kuuloongelmat lapsella [18,34].

Tartuntatautien leviäminen voi alkaa jo hedelmöittyessä tai jopa ennen sitä. Ihmisen siemennesteestä tai siittiöstä on löydetty 27 virusta, jotka aiheuttavat viremiaa, joista osa voi aiheuttaa akuutteja infektioita (esim. Zika- ja Ebola-virukset) ja toiset, jotka voivat aiheuttaa piileviä tai kroonisia infektioita (esim. CMV ja HIV) [35] ]. Zika-virus voi aiheuttaa synnynnäistä mikrokefaliaa, joka voi tarttua myös syntymän jälkeen. Myös muut virukset, kuten hepatiitti B, C, HPV ja HIV, voivat tarttua sikiöön [35]. On tärkeää pitää mielessä, että kaikki tartunnanaiheuttajat, joilla epäillään olevan syy-osuutta AD:n kehittymisessä, eivät hanki lapsuudessa, kuten HSV-1 ja P. gingivalis. Infektiot ovat kuitenkin yleensä AD:n riskitekijä, ja nämä lapsuuden infektiot voivat pahentua, kun ne ilmaantuvat uudelleen APP-geenin ylimääräisellä kopiolla, joka on vastuussa beeta-amyloidiproteiinien tuottamisesta kromosomissa 21.

DS-lapsilla ja heidän äideillä on todisteita tietyistä tartunta-aineista

HSV{0}}-virus on havaittu DS-potilaiden aivoissa [36]. Tässä tutkimuksessa on kuitenkin syytä huomata, että virusvasta-aineita havaitaan myös kontrolleissa. DS-henkilöillä on myös usein korkeammat vasta-ainetiitterit Epstein-Barr-virukselle kuin kontrollilapsilla [37]. Toisessa tutkimuksessa, jossa oli 19 DS-henkilöä, joilla oli parodontaalivaurioita, subgingivaaliset näytteet paljastivat, että 32 prosentilla oli Epstein-Barr-virus tyyppi 1, 26 prosentilla CMV, 16 prosentilla HSV ja 11 prosentilla virusperäinen infektio [38].

Tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin anti-toksoplasman IgM- ja IgG-vasta-ainetasoja 120 lapsella, joilla oli neurologisia sairauksia, verrattuna 120:een terveeseen kontrollilapseen, DS-lapsilla oli tilastollisesti merkitsevä nousu toksoplasman vastaisten IgG- ja IgM-seropositiivisuudessa [39]. Toisessa tutkimuksessa tutkittiin seerumia, joka saatiin 53:lta DS-lasten äidiltä ja 154:ltä terveiden kontrollilasten äidiltä raskauden tai synnytyksen aikana; täällä HSV-2 IgG-vasta-aineet olivat merkittävästi korkeampia DS-lasten äideillä verrattuna terveiden kontrollilasten äideihin [40]. Vaikka nämä tulokset eivät ole lopullisia, ne voivat viitata siihen, että HSV-2 (tai muut virukset) voivat tarttua äideiltä lapsille ja aiheuttaa trisomia 21:n, varsinkin jos yksilöllä, jolla on Trisomia 21 (ja siten DS) on erityinen herkkyys taudinaiheuttajalle.

Yksi menetelmä mikrobien (bakteerit ja sienet) kartoittamiseen näytteessä, 16S rRNA-sekvensointi, on tehty DS-ihmisten suoliston mikrobiotan tutkimiseksi verrokkeihin verrattuna. Pienessä DS-ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa on raportoitu poikkeavuuksia, erityisesti Parasporobacterium-, Veillonellaceae- ja Sutterella-bakteerien runsautta, joista jälkimmäinen korreloi merkittävästi Aberrant Behavior Checklist (ABC) -kokonaispisteiden kanssa, mikä osoittaa tämän mahdollisen roolin. suvu käyttäytymisessä [41]. Mielenkiintoista on, että Sutterellaa on myös havaittu esiintyvän vaihtelevasti AD-potilailla verrattuna kontrolleihin [42].

Infektiot voivat vaikuttaa kromosomeihin

Kun virukset ovat siirtyneet synnynnäisesti, ne voivat myös aiheuttaa kromosomipoikkeavuuksia. Ihmisen virukset voivat infektoituessaan isännän integroida genominsa kyseisen henkilön kromosomeihin [43]. Tämä voi tapahtua satunnaisesti tai osana viruksen elinkaarta, mikä saattaa johtaa pitkäaikaiseen pysyvyyteen sekä vaikuttaa haitallisesti isäntäsoluihin. Yksi tällainen virus, joka aiheuttaa DNA-katkoja, on CMV [44]. Lisäksi CMV voi infektoida soluja sikiöissä ja aiheuttaa kromosomipoikkeavuuksia, jotka johtavat synnynnäisiin poikkeavuuksiin [45]. DS-potilaiden kromosomit näyttävät myös olevan herkempiä rikkoutumiselle kuin kontrollihenkilöiden kromosomit vesirokko- ja vesirokkoinfektion jälkeen [46].

Yksi vakiintuneimmista tapauksista, joissa virus integroituu isännän kromosomeihin, koskee ihmisen herpesvirusta 6 (HHV-6) [43]. Tutkimukset viittaavat siihen, että vähintään 90 prosenttia lapsista on saanut HHV-tartunnan-6 ennen 2 vuoden ikää [47]. HHV-6-viruksen DNA voidaan kuljettaa jopa ituradan läpi; itse asiassa noin yhdellä prosentilla yhdysvaltalaisista on HHV-6-virus-DNA integroitunut heidän kromosomeihinsa, erityisesti heidän telomeereihinsä [48]. Integroidut genomit voivat myöhemmin ilmaantua toiminnallisina tarttuvina viruksina isännässä, ja ne ovat myös olleet osallisena enkefaliitissa, multippeliskleroosissa, idiopaattisessa kardiomyopatiassa, sydänlihastulehduksessa ja mesiaalisen ohimolohkon epilepsiassa [48].

Yksi HHV-6-tyypeistä, HHV-6A, on myös syytetty autofagian säätelyhäiriöistä sekä hermosoluissa että astrosytoomasoluissa, mikä on yhdistetty A-proteiinin sekä tau-proteiinin lisääntyneeseen tuotantoon. hyperfosforylaatio, jotka molemmat liittyvät AD patofysiologiaan [49]. Jos HHV-6 tai jokin muu virus integroituu DS-lasten kromosomiin 21, se saattaa ilmetä vuosia myöhemmin ja laukaista AD. Siten mikrobit ja patogeenit, kuten HHV-6, voivat laukaista 21-trisomian ja ilmaantua myöhemmin uudelleen DS-AD:n aiheuttajana.

Keskustelu

AD:n ilmaantuminen niin monille ikääntyville DS-ihmisille on huolestuttavaa. Mutta se on myös tutkimushaaste. Voisivatko jotkin vastaukset AD-DS:n syy-yhteyteen paljastaa klassisen AD:n perimmäisen syyn iäkkäillä? Tai edes valaisemaan itse Trisomy 21:n muovattavaa perimmäistä syytä? Valitettavasti tutkimuksia on tähän mennessä tehty suhteellisen vähän.

Trisomia 21:een viittaavan ylimääräisen kromosomin löytäminen oli tärkeä löytö ja diagnostinen apu. Se on herättänyt paljon huomiota ja julkisuutta, ja sen sanotaan usein olevan DS:n "syy". Vielä ei kuitenkaan ole selvää ymmärrystä siitä, kuinka tämä kromosomipoikkeama muuttuu itse DS:n merkkeiksi ja oireiksi. Tutkijat tietävät hyvin, että korrelaatio ei ole sama kuin syy-yhteys. Näin ollen kuuluisuudestaan ​​huolimatta 21. kromosomin trisomia ei välttämättä ole DS:n perimmäinen syy. Toistaiseksi se on osoittautunut vain arvokkaaksi laboratoriomarkkeriksi, jolla on kiehtovia ominaisuuksia.

Kattava analyysi mikrobiotosta, joka erottaa DS-henkilöt normaaleista kontrolleista, olisi todennäköisesti erittäin informatiivinen. Metagenominen sekvensointi, joka havaitsee yhdestä näytteestä löydettyjen mikrobien täyden kirjon, mukaan lukien bakteerit, virukset, sienet ja loiset, olisi erittäin hyödyllinen tässä sovelluksessa [50]. Tietääkseni sitä ei ole aiemmin sovellettu.

On olemassa useita muita kokeellisia tutkimuksia, jotka voivat tukea tätä hypoteesia. Esimerkiksi DNA-sekvensointi voitaisiin suorittaa DS:ssä ja kontrollissa varhaisessa elämässä sen tutkimiseksi, onko virus-DNA:ta läsnä. Olisi myös hyödyllistä käyttää eläinmalleja tähän hypoteesiin. Erityisesti se voisi tarjota suoria syy-seurauksia siitä, että virukset voivat indusoida DS:n, mikä on vaikeaa, ellei mahdotonta, saavuttaa ihmisillä ja kliinisillä tiedoilla. Nämä ovat tutkimuksen kannalta tärkeimpiä tutkimusalueita. On myös mielenkiintoinen seikka, että naiset ikääntyessään lisäävät mahdollisuuksia saada Trisomia 21 lapsilleen [51], ja tämä voi johtua lisääntyneestä taudinaiheuttajaaltistuksesta. Tätäkin voisi tutkia tutkimusympäristössä.

Eräs nykyisen hypoteesin rajoitus on, että viruksen aiheuttamia DNA-poikkeavuuksia ei ole havaittu suoraan kromosomissa 21. Tulevat tutkimukset auttaisivat solumalleissa määrittämään, voivatko AD:n kehittymiseen liittyvät virukset tai mikrobit aiheuttaa kromosomipoikkeavuuksia, erityisesti kromosomi 21. Jos tartunnanaiheuttaja on todellakin osallisena 21:n trisomian ja mahdollisesti myöhemmin DS-AD:n synnyttämisessä, käytettävissä saattaa olla jo toimivia ehkäisykeinoja. Olen hahmotellut joitakin tällaisia ​​ehkäisykeinoja muualla [52].

Kaikki nämä alueet vaativat lisäarviointia ja -tutkimusta. Epäily, että tartunnanaiheuttaja on todennäköisesti osallisena DS:n ja AD:n kehittymisessä, avaa ovet mahdollisten ehkäisevien toimenpiteiden ja hoitojen kartoitukselle.

Ilmoitus kilpailevista eduista

Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole tiedossa kilpailevia taloudellisia etuja tai henkilökohtaisia ​​suhteita, jotka olisivat voineet vaikuttaa tässä artikkelissa raportoituun työhön.

Tuen paljastaminen
Tri Norins on Alzheimer's Germ Quest -järjestön perustaja ja johtaja. Floridassa toimiva hyväntekeväisyysjärjestö kannustaa syvemmin tutkimaan mikrobien mahdollista rooliaAlzheimerin tautisairaus. Se on itsenäinen, itserahoitteinen, eikä se hae tai ota vastaan ​​ulkopuolisia lahjoituksia. Sillä ei ole kaupallista toimintaa eikä vuorovaikutusta lääketeollisuuden kanssa.

Lähde: "Downin oireyhtymä ja Alzheimerin tauti: sama tartuntatauti, sama ennaltaehkäisy?" kirjoittanut Leslie C. Norins

---Lääketieteellinen hypoteesi 158 (2022) 110745