Kasvutekijät: mahdolliset biomarkkerit ja terapeuttiset tavoitteet munuaissairauksissa Ⅱ

Fibroblastin kasvutekijät

Fibroblastien kasvutekijät(FGF:t) ovat pleiotrooppisia proteiineja, jotka osallistuvat monenlaisiin biologisiin ja patologisiin toimintoihinsäätelee solujen erilaistumista,leviäminen, muuttoliike, jaeloonjääminen. Kaksikymmentäkaksi FGF-ligandia ja viisi FGF-reseptoria (FGFR), mukaan lukien FGFR1-4 ja FGFRL1, on tunnistettu. FGF/FGFR:llä on merkittävä roolimunuaisten kehitysja sisällämunuaissairauksien patogeneesi[47]. Viime vuosina endokriiniset FGF21 ja FGF23 ovatherätti laajaa huomiota munuaissairauksien alalla. Veren kohonneita FGF21-tasoja on raportoitu dyslipidemiassa, insuliiniresistenssissä, metabolisessa oireyhtymässä, T2D:ssä, alkoholittomassa rasvamaksasairauksissa, ateroskleroosissa ja sepelvaltimotaudissa [48], jotka kaikki ovat tärkeimpiä riskitekijöitä CKD:n etenemiselle. Tärkeää on, että seerumin FGF21:n kohonneet tasot havaitaan potilailla, joilla on vaiheen 2 CKD, ja seerumin FGF21-pitoisuus kasvaa vähitellen taudin edetessä.CKDalkuvaiheesta loppuvaiheeseen [47, 48]. Useissa tutkimuksissa on päätelty, että seerumin FGF21-tasot liittyvät negatiivisesti munuaisten toimintaan [49]. On raportoitu, että FGF21 suppressoi suoraan munuaisten lipidien kertymistä; ja suojaa munuaisfibroosilta, tulehdukselta ja oksidatiiviselta stressiltä [48], mikä viittaa siihen, että FGF21 on potentiaalinen biomarkkeri tai terapeuttinen aine CKD:lle. FGF21-analogi LY2405319 on kehitetty ja testattu vaiheen 1 kliinisen tutkimuksen kautta painon ja paastoinsuliinin alentamiseksi ja dyslipidemian parantamiseksi potilailla, joilla on T2D ja liikalihavuus [50].

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATTAksesi laadukasta CISTANCHEA MUUNUTAISTAIRAAN

FGF23 erittyy luukudoksesta ja sitoutuu -Klotho- ja FGFR1c-, FGFR3c- tai FGFR4-kompleksiin ja säätelee systeemistä fosfaattihomeostaasia ja D-vitamiinin aineenvaihduntaa. Ruokavalion fosfaattikuormitus, hyperkalsemia, lisäkilpirauhashormoni ja 1,25-dihydroksivitamiini min D stimuloivat FGF23:n tuotantoa luukudoksessa. Samaan aikaan FGF23 indusoi fosfaatin erittymistä virtsaan ja estää 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin synteesiä munuaisissa ja vähentää lisäkilpirauhashormonin biosynteesiä lisäkilpirauhasessa. Viimeaikaiset FGF23-tutkimukset ovat laajentaneet ymmärrystä CKD:n mineraaliaineenvaihduntahäiriöiden patofysiologiasta. CKD-potilailla ja eläimillä plasman FGF23-tasot nousevat varhaisessa vaiheessa ennen muita muutoksia kivennäisaineenvaihdunnassa, mikä osoittaa, että FGF23:n ylimäärä on kriittinen fosfaatin normaalin verenkierron ylläpitämiseksi kroonisessa munuaissa ja se on pääasiallinen syy myöhempään 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin puutteeseen ja sekundaarinen hyperparatyreoosi. Klothon vähentynyttä ilmentymistä munuaiskudoksessa, joka havaittiin CKD:n alkuvaiheessa, on pidetty mahdollisena ensisijaisena ylävirtaan vaikuttavana tekijänä, joka ohjaa FGF23:n ylimäärää, koska primaarisessa Klotho-puutteessa havaitaan erittäin kohonnutta plasman FGF23:a. Kuitenkin tämä hypoteesi on edelleen kiistanalainen, ja heikentynyt FGF23:n pilkkoutuminen on vaihtoehtoinen mekanismi [51]. Lisäksi verenkierron kohonneita FGF23-tasoja voidaan käyttää biomarkkerina kroonisen taudin diagnosoinnissa ja/tai ennusteessa [47, 52, 53], ja ne liittyvät lisääntyneeseen kuolleisuuteen, aivoverisuonitapahtumiin, eteisvärinään, vasemman kammion hypertrofiaan ja sydämen vajaatoimintaan. CKD:ssä [51]. Veren korkeat FGF23-tasot ovat haitallisia erytropoieesille, sydän- ja verisuonijärjestelmälle ja immuunijärjestelmälle, mikä voi johtaa kroonisen taudin haitalliseen etenemiseen. Munuaisten FGF23:n ilmentyminen lisääntyy myös munuaissairauksissa, mikä voi edistää tulehdusvastetta ja fibroosiprosessia munuaisissa [54]. FGF23:een on kehitetty erilaisia ​​terapeuttisia strategioita, kuten FGF23-vasta-aine. FGF23:n estäminen vasta-aineella kuitenkin pahentaa hyperfosfatemiaa ja verisuonten kalkkeutumista, mikä voi lisätä kroonista munuaistautipotilaiden kuolleisuusriskiä [47]. Lisäksi on suoritettu useita kliinisiä tutkimuksia, joiden tarkoituksena on arvioida ravinnon fosfaattiin, kuten fosfaatin sitojaan, kohdistuvien strategioiden vaikutuksia FGF23:n vähentämiseen kroonisessa munuaissa [51]. AKI:ssa FGF23 lisääntyy merkittävästi potilaiden ja eläinmallien verenkierrossa ja virtsassa useiden loukkausten aiheuttamana [3, 47]. Siksi FGF23 voi toimia varhaisena prognostisena markkerina tapahtumalle AKI:lle ja ehdokkaana prognostisena merkkinä haittavaikutuksille potilailla, joilla on vakiintunut AKI [47]. Vielä on tutkittava, onko FGF23:lla toiminnallinen rooli AKI:n välittämisessä.

Maksasolujen kasvutekijä

Hepatosyyttien kasvutekijä (HGF) on alun perin eristetty mitogeenina, joka voistimuloi hepatosyyttien lisääntymistä[3]. Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että HGF voi sitoutua c-met-reseptoriin, joka ilmentää epiteelisoluissa ja vaikuttaa useisiin soluihin autokriinisellä tai parakriinisellä tavalla [55]. HGF-c-met-akselin rooli liittyy läheisesti alkion kehitykseen, angiogeneesiin, kudosten korjaukseen ja syöpään. Munuaisissa HGF:ää erittävät pääasiassa epiteelisolut, mesangiaalisolut, endoteelisolut ja makrofagit sekä c-met-reseptorit, jotka sijaitsevat fibroblasteissa ja TEC:issä [3, 12]. Potilailla, joilla oli AKI ja jotka tarvitsivat munuaiskorvaushoitoa tehohoitoyksiköissä (ICU), virtsan neutrofiiligelatinaaseihin liittyvän lipokaliinin (NGAL) ja virtsan HGF:n alentuminen ensimmäisen 14 päivän aikana liittyy lisääntyneeseen munuaisten toipumisen todennäköisyyteen. 56]. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet HGF:n renoprotektiivisen roolin useissa AKI:n ja CKD:n eläinmalleissa, sillä niillä on anti-inflammatorisia ja regeneratiivisia vaikutuksia ja estetään tubulussolujen apoptoosia, epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymistä ja fibroosia [12]. Lisäksi munuaisten tubule c-metin ehdollinen poisto pahentaa olennaisesti munuaisvauriota AKI-hiirimallissa, mikä osoittaa tubulusspesifisen c-met-signaloinnin suojaavan roolin [3]. Siksi HGF:stä ja c-metistä tulee ihanteellisia kohteita munuaissairauksien hoidossa. ANG-3777, jonka tuottaa Angion Biomedica Corporation, on pieni molekyyli, jolla on HGF:n kaltaista aktiivisuutta [57]. Vaiheen 2 tutkimuksessa munuaisensiirtopotilailla, joilla oli merkkejä siirteen toiminnan viivästymisestä, havaittiin tehokkuussignaali munuaisten toiminnan parantumisesta ANG-hoidolla-3777, ja turvallisuusprofiili on hyvä [58]. Siksi on suunniteltu vaiheen 3 ANG-3777-tutkimus munuaissiirteen saajille, joilla on viivästynyt siirteen toiminta [59]. Lisäksi meneillään on monikeskustutkimus, jossa arvioidaan ANG-3777 turvallisuutta ja tehoa AKI:n ehkäisyssä sydänkirurgisten toimenpiteiden jälkeen, joihin liittyy kardiopulmonaalinen ohitus (kuva 2) [60].

Verisuonten endoteelin kasvutekijät

Verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) perheeseen kuuluu useita jäseniä: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (viraalinen VEGF), VEGF-F (käärmemyrkky VEGF), istukan kasvutekijä ( PGF) ja endokriinisistä rauhasista peräisin oleva verisuonten endoteelin kasvutekijä (EG VEGF). VEGF-A on hyvin tutkittu jäsen VEGF-perheessä, koska se sitoo VEGF-reseptoria (VEGFR)-1 ja VEG FR-2 ja säätelee angiogeneesiä. Munakeräsessä kypsien podosyyttien erittämä VEGF-A sitoutuu glomerulaarisen endoteelisolun (GEnC) VEGFR:iin ja stimuloi edelleen GEnC:n proliferaatiota, migraatiota ja eloonjäämistä. Ihmisen munuaisissa VEGF-A ilmentyy myös munuaistiehyissä, ja VEGFR-1 ja VEGFR-2 ekspressoituvat GEnC:ssä ja peritubulaarisissa endoteelisoluissa [61]. On huomionarvoista, että VEGF-A:n useita isoformeja, jotka vaihtelevat 121 - 206 aminohaposta, voidaan tuottaa vaihtoehtoisen eksonisilmukoinnin avulla, ja VEGF-A165 on hallitsevin. Myöhemmin uutta VEGF-A-isoformien perhettä, joka syntyy vaihtoehtoisesta 3'-silmukointikohdasta terminaalisessa eksonissa 8, kutsutaan nimellä VEGF-Axxxb [62]. On olemassa vahvaa näyttöä siitä, että sekä VEGF-A:n ilmentyminen että silmukointi ovat kriittisiä munuaisten toiminnan säätelytekijöitä [61, 62].

Sekä podosyyttispesifisen VEGF-A:n ehtymisen että VEGF-A:n yli-ilmentymisen on osoitettu aiheuttavan hiirissäCKD[63]. VEGF-A-estäjiä ja VEGFR{2}}-estäjiä käytetään yleisesti syövän angiogeneesin vastaisessa hoidossa, mutta nämä aineet aiheuttavat usein sivuvaikutuksia, jotka johtavat munuaisvaurioihin [64]. VEGF-A:n vähentyneen munuaisekspression on havaittu korreloivan kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden GFR:n kanssa [65, 66]. Samaan aikaan kohonneita verenkierron ja virtsan VEGF-A-tasoja havaitaan potilailla, joilla on puolikuun muotoinen glomerulonefriitti (CrGN) ja DKD [67, 68]. Toisaalta DKD:n alkuvaiheessa olevat potilaat, joilla on suhteellisen normaali munuaisten toiminta, ilmentävät korkeampaa VEGF-A165b-isoformin tasoa verrattuna VEGF-A165:een. Kuitenkin DKD:n myöhemmissä vaiheissa, kun arvioitu GFR on laskenut, VEGF-A165b:n lisääntynyt ilmentyminen vähenee [69]. Podosyyttispesifinen VEGF-A165b:n yli-ilmentyminen munuaisissa pelastaa endoteelin toimintahäiriön munuaissairaudessa, mikä viittaa siihen, että VEGF A:n silmukoinnin modulaatio on mahdollinen terapeuttinen keino [61]. Itse asiassa monilla kasvutekijöillä ja kasvutekijäreseptorilla on myös silmukointivariantteja, ja ne ovat olleet osallisena munuaissairauksissa [62].

Myös muut VEGF:t ovat osallisia munuaissairauksissa. Korkeampi seerumin VEGF-C-taso on tunnistettu potentiaaliseksi uudeksi tilavuustilan biomarkkeriksi CKD-potilailla [70], ja korkeammat seerumin VEGF-B- ja VEGF-D-tasot korreloivat munuaisten vajaatoiminnan kanssa DKD-potilailla [71, 72]. . VEGF-C ja VEGF-D osallistuvat myös lymfangiogeneesiin munuaisfibroosissa, ja VEGF-C:n ja VEGF-D:n signaloinnin estäminen vähentää ahtauman aiheuttamaa lymfangiogeneesiä [73]. Nämä tutkimukset tarjoavat potentiaalisen uuden terapeuttisen lähestymistavan munuaissairauksiin kohdentamalla VEGF-B:tä, VEGF-C:tä ja VEGF-D:tä. Esimerkiksi PGF on VEGFR-1:n ligandi, jota käytetään usein kardiovaskulaaristen tapahtumien biomarkkerina. Plasman PGF, GDF15 ja FGF23 liittyvät merkittävästi arvioituun GFR:n laskuun vuodessa replikaatiokohortissa Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (UL SAM) -tutkimuksessa, ja näitä kasvutekijöitä voidaan käyttää CKD:n ilmaantuvuuden ennustamiseen [74]. Äskettäin PGF on tunnistettu yhdeksi parhaiten suoriutuvista verenkierrossa olevista plasman biomarkkereista munuaissairauden etenemiselle prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 549 henkilöä, joilla oli biopsialla varmistettu munuaissairaus käyttämällä proteomiikkamääritystä [75]. Toinen tutkimus 1 444:llä sydänleikkauksen saaneella aikuisella osoittaa, että korkeammat postoperatiiviset PGF-tasot liittyvät itsenäisesti pienempään AKI:n todennäköisyyteen, pitkään AKI-kestoon ja kuolleisuuteen [76].

IGF-järjestelmä

Insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF) sisältää IGF-1 ja IGF-2, tyypin I ja tyypin II reseptorit (IGF-RI ja IGF-RII), korkean affiniteetin IGF:ää sitovia proteiineja (IGFBP:t). ), alhaisen affiniteetin IGFBP:hen liittyvät proteiinit (IGBP-rP:t) ja IGFBP-proteaasit. IGF{10}} välittää monia kasvuhormonitoimintoja. IGF-järjestelmä on välttämätön normaalin munuaistoiminnan ylläpitämiselle, ja IGF-säätelyhäiriöt ovat osallisena useissa munuaissairauksissa [77, 78]. IGF:n toiminta munuaissairauksissa on kuitenkin edelleen kiistanalainen. IGF-aktiivisuus lisääntyy varhaisessa DKD:ssä, kun taas alentunut IGF-aktiivisuus lisää krooniseen munuaistautiin liittyvää sairastuvuutta, mikä osoittaa, että IGF-järjestelmän on oltava hienosti tasapainotettu optimaalisen munuaistuloksen saavuttamiseksi [78]. CKD:ssä jyrsijämalleista ja ihmisistä saadut todisteet ovat osoittaneet, että kasvuhormoni/IGF-1/IGFB Ps-akseli on osallisena DKD:n patogeneesissä, ja IGF{15}}:lla on tärkeä rooli varhaisessa kehityksessä. DKD [79, 80]. AKI:ssa seerumin alentuneet IGF-1-tasot korreloivat AKI-potilaiden lisääntyneen kuolleisuuden ja ravitsemustilan kanssa. Siksi seerumin IGF-1 on sopiva ehdokas AKI-kuolleisuuden varhaiseksi ja herkäksi biomarkkeriksi teho-osastolla [3]. Vaikka IGF-1:n on osoitettu olevan terapeuttinen potentiaali AKI:n jyrsijämalleissa, näin ei ole ihmisen AKI:n tapauksessa [3]. Viime vuosina IGFBP:n rooliin munuaissairauksissa on kiinnitetty paljon huomiota [81]. Niiden joukossa IGFBP-7 ilmaistaan ​​voimakkaastimunuaisten tubuluksetja sitä käytetään pääasiassa AKI:n varhaisen ennustavana ja prognostisena markkerina [81]. US Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt metalloproteinaasin-2 (TIMP- 2) ja IGFBP-7 kudosestäjän virtsayhdisteen ensimmäiseksi biomarkkeriksi AKI:n riskinarvioinnissa. tehohoitopotilailla vuonna 2014 [81].

IGFBP-rP2, jota kutsutaan myös sidekudoksen kasvutekijäksi (CTGF) tai CCN2, ekspressoituu laajalti munuaisissa. CTGF on hyvin tutkittu, koska se on TGF- --indusoidun fibroosin suora välittäjä. Tällä hetkellä spesifistä CTGF-reseptoria ei ole tunnistettu. CTGF voi saada aikaan vaikutuksensa sitomalla erilaisia ​​molekyylejä, mukaan lukien kasvutekijöitä, matriksiproteiineja, kuten fibronektiiniä ja proteoglykaaneja, ja solun pintamolekyylejä, kuten integriineja, ja joitain reseptoreja [7]. Munuaisissa CTGF on lisääntynyt potilailla, joilla on DKD, krooninen allograftin nefropatia, hypertensiivinen nefroskleroosi ja CrGN [7]. Plasman ja virtsan CTGF-taso on kohonnut useissa kroonisissa kroonisissa sairauksissa ja se toimii itsenäisenä ennustajana loppuvaiheen munuaissairaudelle [82]. Huolimatta FG-3019 anti-CTGF-vasta-aine oli hyvin siedetty ja johti mikroalbuminuriaan vähenemiseen kahdessa vaiheen 1 kokeessa DKD:ssä (kuvio 2); seuraavat kliiniset tutkimukset FSGS- ja DKD-potilailla lopetetaan ennenaikaisesti [5].

Verihiutaleperäiset kasvutekijät

Verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF) osallistuu ratkaisevasti munuaissairauksien etenemiseen, erityisesti sellaisiin, joille on ominaista mesangiaalisolujen lisääntyminen ja interstitiaalinen fibroosi [4]. Tällä hetkellä neljästä PDGF-isoformista ja kahdesta PDGF-reseptorin (PDGFR) alayksiköstä viisi erilaista PDGF-dimeeriä (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD ja PDGF-AB) ja kolme PDGFR-dimeeriä (PDGFR-, PDGFR- ja PDGFR-) muodostuvat vastaavasti. Munuaisissa PDGF:ää tuottavat eri solutyypit, mukaan lukien podosyytit ja TEC:t. PDGF:t sitoutuvat dimeroituneisiin PDGFR:eihin, jotka ilmentyvät munuaisen mesenkymaalisissa soluissa ja edistävät fibroblastien, mesangiaalisolujen, perisyyttien ja sileän lihassolujen lisääntymistä ja/tai rekrytoitumista [4, 7]. PDGF-järjestelmän komponenttien lisääntynyttä ilmentymistä on havaittu munuaisissa monien eri munuaissairauksien, kuten mesangiaalisen proliferatiivisen glomerulopatian, IgA-nefropatian, CrGN:n, lupus-nefriitin, kalvon nefropatian ja siirteen glomerulopatian vuoksi [4, 7, 83]. Verenkierrossa oleva PDGF-D on kohonnut potilailla, joilla on IgA-nefropatia, ja PDGF-A:n ja PDGF-AB/PDGF-B:n erittyminen virtsaan on myös lisääntynyt potilailla, joilla on komplisoitumaton tyypin 1 diabetes [7].

Monet prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että PDGF/PDGFR-signaloinnin antagonismi voi parantaa eri etiologioiden munuaissairauksia. Anti-Thy1-glomerulaarinen friitti rottamallissa hoito kimeerisellä PDGFR/Fc-molekyylillä, oligonukleotidiaptameeriantagonistilla PDGF-B:tä vastaan ​​tai PDGF-D:tä neutraloivalla vasta-aineella voi tehokkaasti vähentää mesangiaalista proliferaatiota ja estää myöhemmän munuaisfibroosin kehittymisen [4, 7 , 84]. PDGF-D-puutos vähentää munuaisten interstitiaalista fibroosia UUO- ja yksipuolisissa IRI-malleissa [4]. Sekä anti-PDGF-C IgG- että PDGF-C-puutos vähentävät tehokkaasti munuaisfibroosia UUO-mallissa [7]. Lisäksi PDGFR-kinaasin estäjät, kuten imatinibi ja AG1295, vähentävät munuaisfibroosia autoimmuuninefriitin, DKD:n, verenpainetaudin ja kroonisen allograftin nefropatian malleissa [4]. PDGFR-puutos parantaa glomerulaarista ja interstitiaalista morfologiaa kokeellisessa DKD:ssä [85]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että PDGF-järjestelmä voi edustaa terapeuttisia kohteita munuaissairauksille. Tästä strategiasta puuttuu kuitenkin vielä kliinisten tutkimusten täytäntöönpano.

Progranuliini

Autokriinisenä kasvutekijänä progranuliinilla (PGRN) on useita fysiologisia toimintoja ja se on laajalti mukana monen tyyppisten sairauksien, kuten autoimmuunisairauksien, ateroskleroosin ja syövän, patogeneesissä. PGRN on myös tärkeä anti-inflammatorinen molekyyli, koska se kohdistuu pääasiassa TNF:n proinflammatoriseen signalointiin. Tutkimuksemme havaitsivat, että PGRN-taso on laskenut merkittävästi munuaisissa munuaisten IRI:n hiirimallissa [86]. PGRN-puutos hiirillä pahentaa merkittävästi munuaisvaurioita, mistä on osoituksena korkeampi seerumin kreatiniini, vakavampi morfologinen vaurio ja tulehdusvasteet [86]. Tärkeää on, että ihmisen rekombinantilla PGRN:llä on terapeuttinen potentiaali AKI:n hoidossa [86]. Kertyvä näyttö on osoittanut, että nukleotidioligomerointidomeenin (NOD) kaltaiset reseptorit (NLR:t) ovat vahvasti mukana munuaissairauksien patogeneesissä [87]. Tutkimuksemme osoittavat lisäksi, että PGRN, ainakin osittain, säätelee negatiivisesti NLR:ien jäsenen NOD2:n välittämiä tulehdusvasteita [86]. Seuraavissa tutkimuksissa havaitsimme, että PGRN:n ilmentyminen munuaisissa on vähentynyt diabeettisilla hiirillä ja potilailla, joilla on biopsialla todettu DKD [88]. PGRN-puutos johtaa pahentuneeseen podosyyttivaurioon, kun taas rekombinantti ihmisen PGRN-anto parantaa tehokkaasti munuaisvaurioita diabeettisilla hiirillä [88]. Mekaanisesti PGRN ylläpitää mitokondrioiden homeostaasia Sirt1-PGC-1 / FoxO1-signalointivälitteisen mitokondriaalisen biogeneesin ja mitofagian kautta ja indusoi autofagiaa CaMKK-AMPK-reitin kautta suojaten näin podosyyttejä diabeettisissa olosuhteissa [88, 89]. Munuaisten PGRN:n vähentyminen on vahvistettu myös CKD-hiirillä [90]. Mielenkiintoista on, että kiertävä PGRN on lisääntynyt AKI:n ja CKD:n ihmis- ja eläinmalleissa, mikä osoittaa, että lisääntynyt kiertävä PGRN voi olla kompensoiva mekanismi munuaisten vajaatoiminnan rajoittamiseksi [90].

Myeloidista johdettu kasvutekijä

Myeloidista peräisin oleva kasvutekijä (MYDGF) tunnistettiin alun perin luuytimestä peräisin olevien monosyyttien ja makrofagien erittämäksi parakriiniseksi proteiiniksi [91]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että MYDGF:llä on suojaava rooli sydän- ja verisuonijärjestelmässä. MYDGF välittää sydämen korjausta sydäninfarktin jälkeen [91, 92], edistää sydänlihassolujen lisääntymistä ja parantaa sydämen regeneraatiota hiirillä sydänvaurion jälkeen [93], estää endoteelivaurioita ja ateroskleroosia apolipoproteiini E:n knock-out -hiirissä [94] ja suojaa paineen ylikuormitukselta -indusoitu sydämen vajaatoiminta [95]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että MYDGF osallistuu myös munuaissairauksien patogeneesiin. MYDGF:n plasmatasot ovat alentuneet diabeettisilla hiirillä ja potilailla [96]. MYDGF ei ainoastaan ​​paranna glukoosi/lipidiaineenvaihduntaa diabeettisilla hiirillä, vaan myös lievittää podosyyttivauriota DKD:tä [96, 97]. Luuytimestä peräisin olevan MYDGF:n roolia glukoosiaineenvaihdunnan ja munuaisten toiminnan ylläpitämisessä diabeettisissa olosuhteissa on käsitelty luodinkimeeristen hiirten synnyttämisessä [97]. Äskettäin tutkimuksemme havaitsi, että MYDGF ilmentyy myös munuaisten parenkymaalisissa soluissa ja vähenee merkittävästi FSGS- ja DKD-hiirten podosyyteissä [98]. MYDGF-tasot glomeruluksissa korreloivat negatiivisesti virtsan albumiinin kreatiniinisuhteen kanssa hiirillä, joilla on glomerulussairauksia [98]. Toiminnallisesti MYDGF suojaa podosyyttejä mitoottiselta katastrofilta vähentämällä podosyyttien kertymistä S-vaiheessa [98]. Vielä tärkeämpää on, että MYDGF:n merkittävä väheneminen on havaittu munuaiskerässairautta sairastavien potilaiden munuaiskeräsissä, ja MYDGF:n taso korreloi GFR:n, seerumin kreatiniinin ja podosyyttihäviön kanssa, mikä osoittaa, että MYDGF voi olla houkutteleva terapeuttinen kohde glomerulaariselle sairaudelle [98] .

Johtopäätökset

Kasvutekijöiden arvo munuaissairauksien biomarkkereina ja terapeuttisina kohteina on vuosikymmeniä herättänyt paljon huomiota. Monet kasvutekijät ovat osoittaneet potentiaalinsa biomarkkereina munuaissairauksien kliinisessä diagnoosissa (taulukko 1). Siitä huolimatta tarvitaan myöhempiä tutkimuksia suurilla kohorteilla ja pitkiä seurantaa, jotta voidaan määrittää tarkemmin tietyn kasvutekijän käyttöarvo tiettyjen munuaissairauksien tietyissä vaiheissa. Toisaalta sopivia kasvutekijöitä sisältävien biomarkkerien laajempien yhdistelmien lisäarviointi edistää munuaissairauksien tarkkaa diagnoosia. Munuaissairauksien terapeuttisten kohteiden näkökulmasta (taulukko 2) kasvutekijöihin kohdistuva lähestymistapa ei ole vielä muuttunut tehokkaaksi ja turvalliseksi terapeuttiseksi strategiaksi ihmisillä, mikä saattaa johtua munuaisten sairauksien heterogeenisyydestä ja kasvutekijöiden pluripotenssista. Tulevaisuudessa munuaissairauksien hoidot ovat yleensä yksilöllisiä, mikä edellyttää erilaisten lääkeyhdistelmien käyttöä eri kliinisiin skenaarioihin. Siksi monia yrityksiä tulisi tehdä terapeuttisten aineiden optimoimiseksi erittäin spesifisten, kestävien ja hyödyllisten vaikutusten saavuttamiseksi ja niiden sivuvaikutusten välttämiseksi. Samanaikaisesti solupohjainen hoito ja nukleiinihappoterapiat ovat houkuttelevia tapoja helpottaa munuaisten sairauksien kasvutekijään kohdistetun hoidon kliinistä translaatiota, mikä voi tarjota uudenlaisen strategian munuaissairauksien hoitoon.

Viitteet

1 Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. Kasvutekijöiden ja sytokiinien rooli implantaation aikana: endokriiniset ja parakriiniset vuorovaikutukset.Semin Reprod Med. 2009 tammikuu; 27(1):62–79.

2 Silva AC, Lobo JMS. Sytokiinit ja kasvutekijät.ADV Biochem FIN Biotekniikka. 2020; 171:87–113. 

3 Gao L, Zhong X, Jin J, Li J, Meng XM. Mahdollinen kohdennettu hoito ja diagnoosi, joka perustuu uuteen näkemykseen kasvutekijöistä, reseptoreista ja myöhemmistä efektoreista akuutissa munuaisvauriossa ja akuutissa munuaisvauriossa ja kroonisen munuaissairauden etenemisessä.Signaali Transduct Kohde Ther. 2020 14. helmikuuta; 5(1):9.

4 Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, Ortiz A, Rodrigues-Diez RR. Tavoitteena kroonisen munuaissairauden eteneminen.Nat Rev Nephrol. 2020 toukokuu; 16(5):269–88.

5 Allinovi M, De Chiara L, Angelotti ML, Becherucci F, Romagnani P. Anti-fibroottiset hoidot: katsaus kliinisiin todisteisiin.Ma trix Biol. 2018 elokuu;68–69:333–54.

6 Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-: fibroosin pääsäätelijä.Nat Rev Nephrol. 2016 kesäkuu;12(6):325–38. 7 Kok HM, Falke LL, Goldschmeding R, Nguy en TQ. Kohdentaminen CTGF-, EGF- ja PDGF-reitteihin munuaissairauden etenemisen estämiseksi.Nat Rev Nephrol. 2014 joulukuu; 10(12): 700–11. 8 Nguyen TQ, Goldschmeding R. Luun morfogeneettinen proteiini

7 ja sidekudoksen kasvutekijä: uusia kohteita munuaisfibroosin hoitoon?Pharm Res. 2008 lokakuu; 25(10): 2416–26. 9 Nakamura J, Yanagita M. Bmp-modulaattorit munuaissairauksissa.Discov Med. 2012 tammikuu; 13(68): 57–63. 10 Li RX, Yiu WH, Tang SCW. Luun morfogeneettisen proteiinin-7 rooli munuaisfibroosissa.Etuosa fysioterapia. 2015;6:114.

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop