Munuaista ja pernaa vahvistavan menetelmän tehokkuus ja mekanismi kolorektaalisyövän adjuvanttikemoterapian aiheuttaman myelosuppression ehkäisyssä ja hoidossa

Myelosuppressiokemoterapian aiheuttama ongelma, jota ei voida jättää huomiottasyövän hoidot. Kiinalaista lääketiedettä (CM) on käytetty ehkäisemään ja hoitamaan myelosuppressiotaadjuvantti kemoterapiapotilailla, joilla onpaksusuolen syöpä(CRC) vuosia. Kliiniset tutkimukset on suunniteltu arvioimaan CM:n tehokkuutta kemoterapian aiheuttamaan myelosuppressioon (CIM) CRC-potilailla. Kuitenkin,korkealaatuisia todisteitatarvitaan päätöksentekoon kliinisessä käytännössä ja CM:n taustalla oleva mekanismi jää epäselväksi. Siten suoritettiin systemaattinen katsaus ja meta-analyysi tuottaakseen korkealaatuista näyttöä CM:n tehokkuudesta luuytimen suppressiossa, jonkaadjuvantti kemoterapiaCRC-potilailla. Toiseksi CRC-potilaiden, joilla on diagnosoitu vaihe II (korkea riski)/III, suoliston mikrobiota, jotka joutuvat saamaan adjuvanttikemoterapiaa ja jotka luokiteltiin pernaksi jamunuaisten vajaatoimintatutkittiin. Lopuksi yritimme tutkia Qitu Erzhi Decoctionin (QED) mekanismia, jota professori Yufei Yang on käyttänyt CIM:n ehkäisyyn CRC:tä sairastavilla potilailla verkkofarmakologiaan ja kokeelliseen pohjalta.

UUSI YRTTI HOITOONMUNUAISEEN PUUTOS

Osa 1 Suun kautta annettavan kiinalaisen lääketieteen tehokkuus adjuvanttikemoterapian aiheuttamaan myelosuppressioon potilailla, joilla on CRC: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi

Tavoite: Arvioida oraalisen CM:n tehoa adjuvanttikemoterapian aiheuttaman myelosuppression ehkäisyssä ja hoidossa potilailla, joilla on CRC.

Menetelmät: 8 sähköistä tietokantaa haettiin niiden perustamisesta 20.1.2021 asti. Seulonnan ja tiedon poiminnan suoritti itsenäisesti kaksi arvioijaa. Kaksi tutkijaa arvioi pätevien tutkijoiden metodologista laatua Risk of Bias (ROB) -työkalulla. Meta-analyysiin käytettiin RevMan 5.3 -ohjelmaa.

Tulokset: Tutkimukseen sisältyi yhteensä 37 asiakirjaa, jotka kaikki olivat satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT), joihin osallistui yhteensä 2705 henkilöä. Meta-analyysitulokset osoittavat, että oraalinen CM vähensi merkittävästi leukopenian ilmaantuvuutta (RR=0.67, 95 % CI[0.61,0.75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95 %CI[0.21,0.64],P=0.04), luokka 3 /4 hemoglobiinin lasku (RR=0.36,95 % CI[0.13, 0.95], P=0.04) ja luokka 3/4 adjuvanttikemoterapian aiheuttama neutropenia (RR=0.38,95 %CI[0,16,0,89], P=0,03) potilailla, joilla on CRC. Suun kautta otettava CM ei kuitenkaan voi vähentää erytropenian ilmaantuvuutta , asteen 3/4 trombosytopenia tai asteen 3/4 erytropenia. Lisäksi oraalinen CM ei näytä auttavan lisäämään valkosolujen määrää (WBC), punasolujen määrää (RBC), verihiutaleita (PLT) tai hemoglobiinia (HGB).

Johtopäätökset: Suun kautta otettava CM voi olla tehokas adjuvanttikemoterapian aiheuttaman leukopenian, anemian, trombosytopenian, neutropenian, asteen 3/4 leukopenian, asteen 3/4 hemoglobiinin alenemisen ja asteen 3/4 neutropenian esiintyvyyden vähentämisessä CRC-potilailla. Voidaan harkita suun kautta otettavan CM:n suosittelemista adjuvanttikemoterapian aiheuttaman myelosuppression ehkäisyyn ja hoitoon potilailla, joilla on paksusuolen syöpä.

Osa 2 Tutkimus suoliston mikrobiotan ominaisuuksista potilailla, joilla on vaiheen II (suuri riski)/II paksusuolensyöpä ja jotka joutuvat saamaan adjuvanttikemoterapiaa ja joilla on diagnosoitu pernan ja munuaisoireyhtymän Yang-puutos kiinalaisen lääketieteen perusteella

Tavoite: Tutkia suoliston mikrobiotan ominaisuuksia paksusuolensyöpäpotilailla, jotka ovat menossa adjuvanttikemoterapiaan ja joilla on diagnosoitu pernan ja munuaisoireyhtymän Yang-puutos (D-ryhmä) tai ei (N-ryhmä).

Menetelmät: Koehenkilöt Kiinan Xiyuanin sairaalasta Kiinan lääketieteen akatemiasta, Jiangsun maakunnan kiinalaisen lääketieteen sairaalasta ja niin edelleen rekrytoitiin ja jaettiin kahteen ryhmään CM-oireyhtymän erottelun mukaan. Pätevien potilaiden ulostenäytteet kerättiin ja analysoitiin käyttämällä 16s rDNA:n korkean suorituskyvyn sekvensointitekniikkaa.

Tulokset: 32 potilasta hyväksyttiin, 11 ja 21 D-ryhmässä ja N-ryhmässä. Kahden ryhmän välillä ei ollut tilastollista eroa sukupuolen, iän tai syövän ensisijaisen paikan suhteen. Näiden kahden ryhmän välillä ei ollut tilastollista eroa yhteisön rikkauden, monimuotoisuuden tai tasaisuuden suhteen. Firmicutes-Bacteroidetes-suhde (FBR) D-ryhmässä oli pienempi kuin N-ryhmässä, vaikka sekä Firmicutes että Bacteroidetes ovat näiden kahden ryhmän hallitsevat populaatiot. Enterobakteerit lisääntyivät D-ryhmässä, kun taas sutterellaceae lisääntyi N-ryhmässä. Lisäksi sekä Clostridia että Flavobacteriales lisääntyivät D-ryhmässä

Tilastollinen ero

Johtopäätökset: Perna- ja munuaisoireyhtymän Yang-puutoksen ja muun TCM-oireyhtymän välillä ei ollut eroa paksusuolen syöpää sairastavien potilaiden ja adjuvanttikemoterapian aloittamisen välillä yhteisön rikkauden, monimuotoisuuden tai tasaisuuden osalta. FBR voi vaihdella näiden kahden TCM-oireyhtymän välillä. Sutterellaceae lisääntyi N-ryhmässä, kun taas Enterobacteriaceae, clostridia ja Flavobacteriales lisääntyivät D-ryhmässä.

Osa 3 Verkkofarmakologiaan perustuva tutkimus QED:n molekyylimekanismista kemoterapian aiheuttaman myelosuppression hoidossa

Tavoite: Tutkia QED:n molekyylimekanismia CIM:n hoidossa.

Menetelmät: (1) QED:n tärkeimmät ainesosat etsittiin Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) -tietokannasta ja The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine -tietosanakirjasta (ETCM). (2) Lataa potentiaaliset tehokkaat ainesosat Swiss Target Predictioniin saadaksesi tavoitteet. (3) Tautiin liittyvät kohteet saatiin hakemalla TTD-tietokannasta, geenikorttitietokannasta, Drugbank Onlinesta ja OMIM-tietokannasta. (4) Wayne-analyysiä käytettiin CIM-tautiin liittyvien kohteiden ja QED:n mahdollisten kohteiden leikkauspisteen saamiseksi. Proteiini-proteiini-vuorovaikutusverkko (PPI) suoritettiin merkkijonotietokannassa. (5) Avainkohdeproteiinien Kioton geeni- ja genomiensyklopedian (KEGG) geeniontologia-analyysi (GO) ja rikastusreittianalyysi suoritettiin Metascape-tietoalustan kautta. Sekä GO- että KEGG-analyysin tulokset esitettiin.

Tulokset: 15, 6, 10, 10, 11 ja 49 ainesosaa tunnistettiin Hedysarum Multijugum Maximin (Huang qi), Angelicae Sinensis Radixin (Dang GUI), Ecliptae Herban (Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidin ( Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi) ja Fructus Psoraleae (Bu gu zhi). Yhteensä

575 kohdetta määriteltiin QED:n pääkohteiksi. 3205 CIM-sairauteen liittyvää kohdetta saatiin käyttämällä neljää tietokantaa. 347 QED:n kohteella voi olla terapeuttisia vaikutuksia CIM:ään. PPI-verkkokartta-analyysissä havaittiin, että monet kohteet voivat olla mukana tässä prosessissa, kuten PIK3CA,PIK3R1,MAPK1,SRC,MAPK3,AKT1,STAT3.GO-analyysi ja KEGG-rikastusreitin analyysi osoittivat, että QED voi estää ja/tai hoitaa CIM:ää solujen vanheneminen, PI3K-Akt-signalointireitti ja NF-kB-signalointi

polku.

Johtopäätökset: QED voi vaikuttaa PI3K-Akt-signalointireittiin, solujen vanhenemiseen ja/tai NF-kB-signalointireittiin CIM:n estämiseksi ja/tai hoitamiseksi.

Osa 4 Kemoterapian aiheuttaman myelosuppressiomallin luominen ja vertailu BALB/c-hiirillä 5-Fu/5-Fu plus L-OHP:lla

Tavoite: Luoda CIM-malli BALB/hiirissä käyttämällä 5-Fu plus L-OHP:tä ja vertailla uutta mallia olemassa olevaan malliin, jossa käytettiin pelkkää 5-Fua.

Menetelmät: 100 urospuolista BALB/c-hiirtä jaettiin satunnaisesti viiteen ryhmään:5-Fu (suuri annos)(MH)ryhmä(n=20),5-Fu (pieni annos) (ML)ryhmä(n=20),5-Fu+L-OHP

(suuri annos)(DH)ryhmä (n=20),5-Fu+L-OHP (pieni annos)(DL)ryhmä(n=20)ja kontrolliryhmä(n) =20)ja myelosuppressio indusoitiin käyttämällä {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg plus L -OHP 7,2 mg/kg, 5-Fu 112,5 mg/kg plus L-OHP 5,4 mg/kg ja 0,9 % natriumkloridiliuos intraperitoneaalisella injektiolla, vastaavasti. Yleistila, paino, valkosolut, punasolut, PLT ja HGB ääreisverestä mitattiin. Luuytimen tumalliset solut (BMNC:t) testattiin päivänä 6 ja 13 sen jälkeen, kun hiiret oli tapettu.

Tulokset: (1) Kuolleisuus: MH-ryhmässä ja DH-ryhmässä kuoli 4 ja 6 hiirtä vastaavasti päivästä 7. päivään 13. päivään. (2) Paino: vertailuryhmään verrattuna hiirten paino laski ensinnäkin malliryhmissä, erityisesti sekä DH- että DL-ryhmässä, ja sitten paino nousi. (3) Verrattuna kontrolliryhmään, sekä WBC että PLT neljässä malliryhmässä laskivat d6(P)<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05). Neljän malliryhmän hiirten PLT lisääntyi merkittävästi ja oli korkeampi kuin sekä perus- että kontrolliryhmässä (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

Johtopäätökset: (1) Kaikki neljä hoito-ohjelmaa voivat saada BALB/c-hiiret kehittämään myelosuppression. (2) Kuolleisuus MH-ryhmässä oli yli 30 % ja DH-ryhmässä 50 %, mikä osoitti liiallista annostusta kahdessa ryhmässä. (3) ML-ryhmän ja DL-ryhmän välillä ei ollut eroja myelosuppression, painon ja kuolleisuuden suhteen.

Osa 5 Kokeellinen tutkimus QED:n vaikutuksesta ja mekanismista kemoterapian aiheuttaman myelosuppression hoidossa

Tavoite: Arvioida QED:n tehokkuutta 5-Fu:n aiheuttamaan myelosuppressioon ja tutkia mekanismia.

Menetelmät: 120 urospuolista BALB/c-hiirtä jaettiin satunnaisesti 6 ryhmään, joissa kussakin ryhmässä oli 20 hiirtä: kontrolliryhmä (C-ryhmä), malliryhmä (M-ryhmä), G-CSF-ryhmä (G-ryhmä), suuri annos QED(QED-H) -ryhmälle, keskiannos QED (QED-M) -ryhmälle ja pieni annos QED (QED-M) -ryhmälle. QED-H-ryhmälle, QED-M-ryhmälle ja QED-L-ryhmälle annettiin erilaisia ​​QED-annoksia d-6 - d13 välisenä aikana mahalaukunsisäisellä annolla. Päivänä d0 myelosuppressio indusoitiin injektoimalla 5-Fu:ta kaikissa kuudessa ryhmässä, paitsi C-ryhmän hiirissä. G-ryhmän hiirille annettiin G-CSF:ää vatsaontelonsisäisellä injektiolla d1 - d13. Päivänä d-7, d0 ja joka toinen päivä mallinnuksen jälkeen hiiret punnittiin ja verinäytteet kerättiin tail-cuff-menetelmällä. hiirten WBC-, RBC-, HGB- ja PLT-arvojen testaamiseen.10 hiirtä kussakin ryhmässä lopetettiin d6 ja d13, vastaavasti.BMNC:t, BMNC:iden solusykli ja TNF-a/IL-  6/ROS/ INF-y/SCF plasmassa testattiin. Lisäksi 3 C-, M- ja QED-M-ryhmän hiiren luuydinkudokset kerättiin p38:n, E2F:n ja c-myc:n ilmentymisen tutkimiseksi käyttämällä Western blot- ja qPCR-menetelmiä.

Tulokset: (1):① Päivänä 6, verrattuna C-ryhmään, M-ryhmän valkosolut laskivat (p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

kun taas se kasvoi ond13 verrattuna C-ryhmään. Tilastollisesti merkitsevää ei ollut 11

Esipuhe

Kansainvälisen syöväntutkimuskeskuksen (IARC) viimeisimmät syöpätilastot osoittavat, että vuonna 2020 maailmassa todettiin 1,9 miljoonaa uutta paksusuolen syöpätapausta ja 930,{4}} paksusuolensyövän aiheuttamaa kuolemaa. Kiinassa todettiin 560,000 uutta paksusuolensyöpätapausta ja noin 290,000 paksusuolensyövän aiheuttamaa kuolemaa. Kolorektaalisyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat edelleen kasvussa maailmanlaajuisesti ja kotimaassani.

40 %-50 % paksusuolensyöpäpotilaista diagnosoidaan varhaisessa ja keskivaiheessa, jolloin radikaali leikkaus on avain hoitoon. Potilaille, joilla on postoperatiivinen patologinen vaihe II (korkea riski) / vaihe III, tai potilaille, jotka ovat saaneet vaiheen IV radikaalin leikkauksen, adjuvanttikemoterapia voi edelleen parantaa potilaan sairaudesta vapaata eloonjäämistä (DFS) ja/tai kokonaiseloonjäämistä (OS). Adjuvanttikemoterapian aiheuttama luuytimen suppressio johtaa kuitenkin usein kemoterapialääkkeiden vähentämiseen, kemoterapian viivästymiseen tai jopa lopettamiseen. Hematopoieettisia kasvutekijöitä (HGF:itä), joita käytetään laajasti kliinisessä käytännössä, voidaan käyttää estämään ja hoitamaan kemoterapian aiheuttamaa luuytimen suppressiota, mutta joillakin potilailla on huono vaste HGF:ille. Samalla HGF:ien käyttö voi tuoda mukanaan uusia kliinisiä ongelmia.

Kotimaassani monet kliiniset lääkärit ja potilaat hyväksyvät kemoterapian aiheuttaman luuydinsuppression ehkäisyn ja hoidon perinteisen kiinalaisen lääketieteen avulla.

Suurin osa olemassa olevista kliinisistä tutkimuksista on kuitenkin pieniä otantatutkimuksia. Perinteisen kiinalaisen lääketieteen tehokkuutta kemoterapian aiheuttaman luuydinsuppression ehkäisyssä ja hoidossa on arvioitava objektiivisesti ja sen vaikutusmekanismia on tutkittava edelleen.

Opettaja, professori Yang Yufei tiivisti monivuotisen kliinisen kokemuksensa ja perusti Keltaisen keisarin sisätautien klassikossa ohjaavan periaatteen "hyötyä vahingoittuneille" Qitu Erzhi -reseptin luuydinsuppression ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. aiheuttaa kolorektaalisyövän adjuvanttikemoterapia vahvistamalla pernaa ja munuaisia. Kliinisellä sovelluksella on merkittävä teho. Qitu Erzhi -reseptin vaikutusmekanismi on kuitenkin edelleen epäselvä.

Tässä tutkimuksessa (1) käytettiin systemaattista katsausta ja meta-analyysiä arvioidakseen perinteisen kiinalaisen lääketieteen tehokkuutta kolorektaalisyövän adjuvanttikemoterapian aiheuttaman luuytimen suppression ehkäisyssä ja hoidossa, jotta voidaan tarjota näyttöön perustuvaa lääkettä kliiniseen käytäntöön; (2) tutkinut alustavasti suolistoflooran jakautumisominaisuuksia potilailla, joilla on pernan ja munuaisten yangin puutos vaiheen II (korkean riskin)/vaiheen III paksusuolensyövän radikaalin leikkauksen jälkeen; (3) tutki Qitu Erzhi -reseptin tehokkuusmekanismia kemoterapian aiheuttaman luuydinsuppression ehkäisyssä ja hoidossa verkkofarmakologiaan perustuen; (4) tutki 5-Fu:n antotapaa ja optimaalista annosta yhdistettynä oksaliplatiinin aiheuttamaan luuytimen suppressioon eläinmalliin; (5) tutki ja vahvisti Qitu Erzhi -reseptin tehokkuusmekanismin 5-Fu:n aiheuttaman luuydinsuppression ehkäisyssä ja hoidossa eläinkokeiden avulla.

Tämä tutkimus tehtiin Kiinan kansantasavallan tiede- ja teknologiaministeriön kansallisen avaintutkimus- ja kehitysohjelman avainprojektin "Perinteisen kiinalaisen lääketieteen modernisointitutkimus" "Tutkimus virkistävän pernan peräkkäisen lääkemääräyksen synergistisesta vaikutuksesta ja mekanismista" pohjalta. ja tonisoiva munuainen paksusuolensyövän adjuvanttikemoterapiassa (2017YFC1700604)" ja Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö "Tutkimus pernan virkistävän ja virkistävän munuaisen peräkkäisen hoidon mekanismista kemoterapian aiheuttaman ruoansulatuskanavan ja luuytimen toksisuuden parantamisessa kantasoluihin perustuen regeneraatiota säätelee Wnt/ -catenin (8197142427)".