Dopamiinijärjestelmä: näkemyksiä munuaisen ja aivojen välillä Ⅲ

Aivojen DA:n modifikaatiot eläinmalleissa

Themunuaisten suodatuksen väheneminen kroonisessa munuaissajohtaa anliuenneiden aineiden kertyminenjotka normaalisti erittyisivät vereen: ureemiset toksiinit. Jälkimmäinen voi liittyäneurologiset ilmenemismuodot[124]. Vuonna 2012 European Uremic Toxin Work Group (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/) tunnisti 146 ureemisen retention liuennutta ainetta, jotka luokiteltiin pieniin vesiliukoisiin yhdisteisiin, proteiineihin sitoutuneisiin yhdisteisiin ja välimolekyyleihin. (peptidit) CKD-potilailla.

Useita CKD-eläinmalleja on saatavilla ureemisten toksiinien ja aivovaikutusten tutkimiseen. Muutama niistä on testattukognitiivinen suorituskykyjaDA järjestelmä. Tässä käsittelemme lyhyesti seuraavaa dataaCKD mallit: (i) 5/6 nefrektomia, (ii) adeniinirikas ruokavalio, (iii) DOCA-suolahypertensiiviset eläimet(iv) doksorubisiinin injektio, (v)diabeettiset eläimet,(vi) BBS-eläinmallit. Lisäksi (vii) keskustelemme lyhyesti eläinmalleissa injektoitujen ureemisten toksiinien vaikutuksista DA-hermosoluihin.

UUSI yrttipohjainen Cistanch Formulaatio - LUONNOLLINEN TAPA HOITOTA CKD

1.Munuaisen nefrektomiasillä on vähän vaikutusta aivojen norepinefriiniin, DA:han tai serotoniiniin [125]. Kuitenkin aivosynaptosomeissa eläimistä, joilla oli munuaisnefrektomia, tyrosiinihydroksylaasin (TH) Vmax oli pienempi, entsyymin nopeutta rajoittava vaihe DA-synteesiä varten [126]. Lisäksi eläimillä, joilta on poistettu nefrektomia, aivotoiminnan muutos (indeksoitu cFOS-ilmentymällä) SN:ssä, jossa on DA-hermosoluja [127]. Varianssilla nefrektomoiduilla hiirillä aivojen norepinefriinin ja DA:n määrä lisääntyi merkittävästi [128].

2. Adeniinia sisältävä ruokavalio, CKD:n malli, ei muuttanut TH-värjäytymistä väliaivossa ja striatumissa [129].

3. DOCA-suola- ja munuaishypertensiiviset rotat osoittivat hieman vähentynyttä TH- ja DA-beeta-hydroksylaasiaktiivisuutta aivoissa [130].

4. Yksittäinen doksorubisiinin (CKD-malli) injektio aiheutti DA-järjestelmän toiminnan estymisen erityisesti hippokampuksessa ja mahdollisesti kognitiivisten toimintojen häiriöitä [131].

5. Esidiabeteksen eläinmallit, kuten PED/PEA-siirtogeeniset ja Prep1 KO -hiiret, kehittävät Parkinsonin kaltaisen oireyhtymän muodon [102, 103] ja modifikaatioita dopaminergisessä alajärjestelmässä, eli hajujärjestelmässä [106], koska se tapahtuu hajuhäiriöissä, joita havaitaan sekä PD:ssä [107, 108] että kroonisessa kroonisessa munuaissa [109].

6. BBS-mutaatio johtaa munuaissairauden kognitiiviseen heikkenemiseen ja muuttuneeseen DA-reseptorien kauppaan [121–123].

7. Homokysteiini, tärkeä ureeminen toksiini [132], on myös yksi DA:n hajoamistuotteista [133]. Aikuisten rottien stripataalisissa astrosyyttisissä prosesseissa adenosiini- (A2A) ja DA (D2) -reseptorit voivat olla vuorovaikutuksessa muodostaen A2A-D2-kompleksin, joka moduloi glutamaatin vapautumista. On todellakin osoitettu, että A2A-aktivaation estämisen lisäksi plasman homokysteiini voi myös estää DA D2 -reseptorien vaikutusta [134]. Indoksyylisulfaatti (IS), toinen ureeminen toksiini [135], myös kerääntyy aivoihin ylittäen BBB:n orgaanisen anionin kuljettajan 3 muutoksen vuoksi [136]. IS edistää keskushermoston homeostaasin häiriöitä ja hermosolujen vaurioita sellaisten mekanismien kautta, jotka lisäävät tulehdusta ja oksidatiivista stressiä gliasoluissa [137]. IS:llä käsitellyt rotat osoittivat muutoksia monoaminergisessa järjestelmässä ja kognitiivisia häiriöitä [129, 138]. Krooninen IS-altistuminen johti muutoksiin DA-pitoisuudessa ja motorisen aktiivisuuden ja avaruudellisen muistin heikkenemiseen johtuen lisääntyneestä stressiherkkyydestä [138].

CKD ja Brain DA: Ca:n ja hivenaineiden rooli

CKD:hen liittyy aivosairauksia, joihin liittyy DA-hermosoluja. Itse asiassa CKD-potilailla on lisääntynyt PD:n riski (jolle on ominaista mesenkefaalisten DA-hermosolujen häviäminen) [139]. Lisäksi DA-puutos on vastuussa kognitiivisista heikentymistä [140]. CKD- ja DA-neuronien välinen yhteys on kuitenkin epäselvä ja saattaa johtua useista elektrolyyttistä, hivenaineista ja molekyyleistä, jotka kerääntyvät CKD:hen.

CKD:hen liittyy todellakin useita komplikaatioita. Näistä yleisiä ovat D-vitamiinin puutos ja lisäkilpirauhasen vajaatoiminta, mistä seuraa Ca- ja fosforin aineenvaihdunta. Lisäksi CKD-potilaat voivat kerääntyä hivenaineita (alumiinia [141], mangaania, kuparia) [142, 143] aivoalueille. Lisäkilpirauhashormonin (PTH) nousu korreloi heikosti primaarista hyperparatyreoosia sairastavan väestön kognitiivisen heikkenemisen kanssa [144]. Tällä hetkellä PTH- ja DA-neuronien välillä ei ole yhteyttä. PTH-tasot kuitenkin korreloivat plasman Ca-tasojen kanssa, mikä saattaa olla osallisena kognitiiviseen vajavaisuuteen, kuten alla käsitellään.

Sitä vastoin D-vitamiinin väheneminen liittyy kognitiiviseen heikkenemiseen [145], sen lisäys mahdollisesti parantaa kognitiota [146], vaikka geneettiset tutkimukset eivät vahvista tätä yhteyttä [147]. Lisäksi eläinmalleissa D-vitamiini on hermosuojaa DA-hermosoluille [148]. Siksi D-vitamiinin väheneminen CKD:ssä voi aiheuttaa dopaminergisen toimintahäiriön. D-vitamiinin puutteen korjaaminen kroonisessa munuaissairauspotilailla (kolekalsiferolilla tai vastaavilla hoidoilla) voi johtaa korkeisiin plasman Ca-tasoihin (erityisesti korkean PTH:n läsnä ollessa). Tapausraportit osoittavat, että plasman kohonneet Ca-tasot liittyvät kognitiiviseen heikentymiseen, ja sen hoito sinakalseetilla (kohonneen PTH:n tapauksessa) kumoaa heikentymisen [149]. Lisäksi kohonnut Ca voi olla ei-toivottua aivojen verisuonten kalkkeutumisen riskille, erityisesti korkean fosfaatin läsnä ollessa.

Aiemmin yksittäisissä loppuvaiheen munuaissairauden tapauksissa alumiinia kertyi luuhun, aivoihin ja muihin kudoksiin, mikä mahdollisesti johtui alumiinia sisältävistä lääkkeistä tai saastuneesta dialyysivedestä [142]. Tämän uskottiin olevan vastuussa neurologisesta oireyhtymästä, jota kutsutaan "dialyysienkefalopatiaksi" tai "dialyysidementiaksi" [14, 141] ja mahdollisesti hermostoa rappeuttaviin sairauksiin, kuten multippeliskleroosiin, Alzheimerin tautiin ja PD:hen [150]. Lisäksi ehdotettiin, että alumiini voi aiheuttaa aivojen toimintahäiriöitä katekoliamiinin hermovälityksen, mukaan lukien DA:n, säätelyn häiriintymisen vuoksi [151], vaikkakaan ei suoralla sitoutumisella [152]. Toinen usein vähemmän harkittu mineraali, joka voi kertyä kroonista munuaista kärsiville potilaille, on mangaani [143]. Mangaanin ylimäärä voi olla neurotoksista ihmisille ja vaikuttaa tiettyihin keskushermoston alueisiin, mukaan lukien tyvihermosolut, aiheuttaen ekstrapyramidaalisia oireita, jotka viittaavat dopaminergisten hermosolujen rappeutumiseen [153].

CKD ja Brain DA: Virtsahapon rooli

Virtsahappo on erittäin mielenkiintoinen luku CKD:n ja dopaminergisen toimintahäiriön välisissä suhteissa. Koska noin 70 % virtsahaposta erittyy munuaisten kautta, hyperurikemiaa ilmenee, kun munuaisten toiminta heikkenee. On epätodennäköistä, että hyperurikemialla olisi merkitystä munuaissairauden etenemisessä. Seerumin virtsahappo liittyy hyperurikeemisten potilaiden hypertension puhkeamiseen. Hyperurikemia liittyy krooniseen munuaisten vajaatoimintaan, ja se on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijä väestössä; se on myös huono munuaisten toiminnan prognostinen tekijä IgA-nefropatiassa [154].

Virtsahappo korreloi munuaisten tubulussolujen mikroarkkitehtuuriin [116]. Näillä soluilla on erityisiä piirteitä, kuten mitokondrioiden irrottamiseen osallistuvan UCP2-proteiinin korkeiden tasojen ilmentyminen. UCP2:n ilmentyminen proksimaalisissa tubulussoluissa voi selittää niiden suhteellisen taipumuksen vaurioitua patologisissa olosuhteissa, mukaan lukien hypertensiivinen sairaus [155], jonka voi aiheuttaa hyperurikemia [156]. Näillä tubulussoluilla on ainutlaatuinen aineenvaihdunnan säätelyjärjestelmä: UCP2:n lisäksi ne isännöivät myös DPP-4-entsyymiä [157], joka on vastuussa inkretiinien, kemokiinien, hematopoieettisten kasvutekijöiden ja neuropeptidien hajottamisesta [158]. Ne voidaan korvata kantasoluilla [159], epäkypsien solujen populaatiolla, jota esiintyy useimmissa kudoksissa, kuten rustossa [160], luuytimessä ja aivoissa [161]. Kun otetaan huomioon näiden putkimaisten solujen monimutkainen rooli, ei ole yllättävää, että virtsahapon lisääntyminen on yksi CKD:n ensimmäisistä oireista.

Virtsahappotasoilla näyttää olevan U-muotoinen toimintasuhde aivotoimintojen kanssa. Korkeat virtsahappopitoisuudet voivat aiheuttaa verisuonidementiaa [162], kun taas alhaiset tasot voivat aiheuttaa Alzheimerin ja Parkinsonin dementiaa [162]. Tällä hetkellä on epäselvää, voiko hypourikemian aiheuttama hypourikemia suurilla annoksilla hypourikeemisia lääkkeitä (esim. allopurinoli) CKD:ssä edistää DA-hermosolujen rappeutumista, erityisesti kun otetaan huomioon tämän aineen antioksidanttinen ja hermostoa suojaava rooli [115, 163].

DA:n perifeerinen toiminta ja vasopressiinin rooli

DA:lla on myös tärkeä oheistoiminto erilaisten keskustoimintojen säätelyn lisäksi. Sillä on selvä vaikutus eGFR:ään. Myös munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla dopaminergiset lääkkeet vaikuttavat positiivisesti munuaisten toimintaan, mikä aiheuttaa veren kreatiniinitason laskun ja GFR:n nousun. Selektiivisten D1-agonistien (erityisesti fenoldopaamin) positiivinen vaikutus on osoitettu [164]. Mekanismit ovat epäselviä, mutta tuoreen tutkimuksen mukaan selektiivisten D1-reseptoriagonistien pitäisi pystyä säätelemään tulehdusproteiinia koodaavan nlrp3-geenin ekspressiota. Lisäksi ne kykenisivät vähentämään munuaisten tulehduksellista infiltraattia ja tulehduksellisten sytokiinien (TNF-a, IL6, IL1b) tuotantoa, mikä mahdollistaisi munuaisten toiminnan lisääntymisen [165]. Mielenkiintoista on, että nlrp3 ilmentyy enemmän potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia, joten sen säätelyn heikkeneminen voi viivyttää munuaisvaurioita diabeettisilla henkilöillä [166].

Lisäksi DA voi lisätä munuaissuodoksia laajentamalla munuaisvaltimon verisuonia potilailla, joilla on riittämätön sydämen minuuttitilavuus ja edennyt sydämen vajaatoiminta [167]. On helppo ymmärtää, että CKD-potilailla on noidankehä, johon liittyy dopaminerginen toimintahäiriö ja munuaisten toiminnan heikkeneminen. DA:n aiheuttamaa eGFR:n nousua kutsutaan "munuaisreserviksi" ja se on mekanismi, jolla DA toimii yhdessä muiden aineiden kanssa, mukaan lukien useat ruokavaliossa olevat aminohapot ja vasopressiini, hypotalamuksen tuottama antidiureettinen hormoni, jota aivolisäkkeen takaosa erittää. [168]. On havaittu, että vasopressiinin eri toimintojen joukossa on DA:n vapautumisen lisääminen dopaminergisistä neuroneista [169]. Jopa DA voi nostaa vasopressiinitasoja [170]. Tämä on mielenkiintoista, koska viimeaikaisten tutkimusten valossa eGFR:n muutos ei johdu pelkästään glomerulusten määrän vähenemisestä, vaan myös toiminnallisista muutoksista [171]. Tässä yhteydessä dopamiinin toimintahäiriö voi olla tärkeä. Vasopressiinin vähemmän tunnetuista tehtävistä munuaisissa on Ca-erityksen säätely tubuluksissa, mikä uusimpien tutkimusten mukaan lisääntyy, kun antidiureettisen hormonin tasot ovat alhaiset [172]. Tämä Ca-homeostaasin muutos saattaa olla merkityksellinen myös hyperkalsiurisille oireyhtymille, kuten munuaiskiville [173].

DA-lääkkeet ja munuaissairaudet

Dopaminergisiä agonisteja käytetään PD:n [174] ja muiden krooniseen munuaistautiin usein liittyvien häiriöiden, kuten levottomat jalat -oireyhtymän (RLS) [175], hoitoon. Itse asiassa DA-agonistilääkkeet on tarkoitettu joihinkin CKD:n neurologisiin komplikaatioihin, kuten RLS ja unihäiriöt [176, 177]. Näiden komplikaatioiden hoitoon käytettävistä lääkkeistä pramipeksoli, DA D3 -reseptoriin kohdistuva agonisti, näyttää olevan tehokkain RLS:n hoidossa [178]. Siksi DA-hermosolujen toimintahäiriö saattaa olla osallisena tähän usein esiintyvään CKD:n neurologiseen toimintahäiriöön. Lisätutkimuksia tarvitaan arvioimaan DA-agonistien tehokkuutta CKD-potilaiden kognitiiviseen heikentymiseen.

Johtopäätökset

DA välittää sekä motorisia että kognitiivisia toimintoja, ja tämä johtuu sen vaikutuksista dendriittisiin selkärangoihin suurilla aivoalueilla. Jotkut kirjallisuudessa esitetyt todisteet viittaavat siihen, että dopaminergiset neuronit voivat olla toimintahäiriöitä CKD:ssä. Siitä huolimatta eläinmallien tiedot eivät ole selkeitä, ja monet havainnot viittaavat dopaminergisen järjestelmän vähäiseen merkitykseen CKD:hen liittyvissä kognitiivisissa häiriöissä. Kuitenkin yleinen unihäiriö CKD:ssä, RLS, paranee dopaminergisten lääkkeiden avulla. CKD johtaa kognitiiviseen ja fyysiseen heikkenemiseen, erityisesti vanhemmilla aikuisilla. On vielä selvitettävä DA-järjestelmän rooli kroonisessa munuaissairaudessa havaituissa hienovaraisissa motorisissa toimintahäiriöissä, kuten vapinassa, kävelyhäiriöissä ja sentraalisessa uniapneassa.

Eturistiriitailmoitus

Kirjoittajilla ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

Rahoituslähteet Tällä tutkimuksella ei ollut rahoitusta.

Author Contributions PM ja AddD kirjoitti ja editoi käsikirjoituksen; VB ja GB: tiedonkeruu ja tulkinta; PM ja GM: tutkimuksen tarkistus; PM, AddD ja VB: tutkimuksen versio ja editointi. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Viitteet

1 O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, et ai. Kuolleisuusriskin kerrostuminen kroonisessa munuaissairaudessa: yksi koko kaikenikäisille? J Am Soc Nephrol. 2006 maaliskuu;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. Krooninen munuaissairaus ja väestön ikääntyminen. J Ren Care. 2014 12. huhtikuuta 40(9925):1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Integrointiohjeet, CKD, multimorbidity ja vanhemmat aikuiset. Olen J Kidney Dis. 2015 maaliskuu; 65(3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ, et ai. Sairaalahoidot kroonista munuaissairausta sairastavien aikuisten keskuudessa Yhdysvalloissa: kohorttitutkimus. PLoS Med. 2020 joulukuuta;17(12):e1003470.

5 Hirst JA, Ordonez Mena JM, O'Callaghan CA, Ogburn E, Taylor CJ, Yang Y, et ai. Esiintyvyys ja multimorbiditeettiin liittyvät tekijät perusterveydenhuollon potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. PLoS One. 2021;16(1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X, et ai. Munuaisten toiminta ja dementiariski yhteisössä asuvilla vanhemmilla aikuisilla: Shanghain ikääntymistutkimus. Alzheimers Res Ther. 2021, 11. tammikuuta; 13(1):21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. Krooninen munuaissairaus: määritelmä, päivitetty epidemiologia, vaiheet ja lisääntyneen kardiovaskulaarisen riskin mekanismit. J Clin Hypertens. 2021 huhtikuu; 23(4):831–4.