Synnynnäisen sydänsairauden neuroprotektion nykyinen tila Osa 1

Abstrakti:

Neurologiset puutteet ovat vakavia ja yleisiä synnynnäisen sydänsairauden (CHD) seurauksia. Vaikka niiden taustalla olevia mekanismeja ei ole täysin karakterisoitu, niiden ilmenemismuodot ovat hyvin tunnettuja ja niiden ymmärretään jatkuvan aikuisikään asti.

Neurologisten puutteiden ja muistin välillä on tietty suhde, mutta kaikki neurologiset puutteet eivät vahingoita muistia. Jotkut neurologisista vajeista kärsivät henkilöt voivat välttää tai vähentää muistiongelmia aktiivisella selviytymisellä ja asianmukaisella hoidolla.

Joidenkin neurologisten puutteiden, kuten Alzheimerin, Parkinsonin taudin jne. aiheuttamien muistihäiriöiden kohdalla, vaikka ne johtavat vakavaan kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen, ne voidaan silti palauttaa joillakin tehokkailla lääkehoidoilla, kognitiivisella harjoittelulla ja kuntoutushoidoilla. Se voi merkittävästi vähentää potilaiden oireita ja parantaa heidän elämänlaatuaan.

Lisäksi jotkin positiiviset käytökset ja menetelmät voivat myös auttaa meitä parantamaan muistia, kuten hyvät nukkumistottumukset, terveellinen ruokailu, sopiva liikunta ja optimistisen asenteen ylläpitäminen. Näitä kaikkia voidaan muuttaa ja parantaa ponnisteluillasi.

Lyhyesti sanottuna, vaikka neurologisten puutteiden ja muistin välillä on tietty suhde, niin kauan kuin reagoimme aktiivisesti ja kohtelemme asianmukaisesti ja omaksumme positiivisen elämäntavan, voimme parantaa muistiamme ja elämänlaatuamme ja toivottaa tervetulleeksi parempi tulevaisuus. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

Näiden puutteiden korjaamiseksi tai ehkäisemiseksi tarkoitettujen hoitojen kehittäminen on ratkaisevan tärkeää tulevaisuuden sairastuvuuden vähentämiseksi ja elämänlaadun parantamiseksi. Tässä katsauksessa pyrimme tekemään yhteenvedon neuroprotektiivisen hoidon nykytilasta sepelvaltimotaudissa.

Tutkimalla nykyistä tutkimusta potilashoidon pre-leikkaus-, intraoperatiiv- ja postoperatiivisissa vaiheissa, kuvaamme olemassa olevia kliinisiä ja bench-ponnisteluja sekä tällä tutkimusalueella meneillään olevia pyrkimyksiä.

Avainsanat: synnynnäinen sydänsairaus; hermosolujen suojaus; aivot; sydämen anomaliat; neurologinen puute.

1. Esittely

Synnynnäinen sydänsairaus (CHD) on kaikista tunnetuista synnynnäisistä epämuodostumista yleisin lapsen kuolinsyy, ja sitä esiintyy kahdeksalla 1000 elävänä syntyneestä [1,2]. Sepelvaltimotautikuolleisuus on kuitenkin laskenut parantuneiden diagnostisten menetelmien, parempien kirurgisten tekniikoiden ja tehohoidon edistymisen seurauksena [3,4].

Nyt useimmat sepelvaltimotautia sairastavat lapset saavuttavat aikuisiän, mistä on osoituksena yli 50 prosentin kasvu aikuisten esiintyvissä vuosina 2000–2010 [3]. Tämä eloonjäämisasteiden nousu on johtanut vastaavaan tutkimuksen painopisteen siirtymiseen lyhyen aikavälin eloonjäämisestä pitkäaikaisiin sairastuvuus- ja elämänlaatutuloksiin [5,6].

Neurokehitysvajeet ovat yleinen ja ratkaiseva seuraus potilailla, joilla on kriittistä sepelvaltimotautia, mikä edistää pitkäaikaista sairastuvuutta, joka alkaa lapsenkengissä ja jatkuu aikuisikään asti [3,6–10]. Tällaisten puutteiden esiintyvyys ja vakavuus korreloivat sepelvaltimotaudin monimutkaisemman kanssa, ja niiden arvioidaan saavuttavan noin 50 % pikkulapsista [6,11].

Erityisesti hermoston kehityshäiriöiden ilmenemismuotoja ovat heikentynyt kognitio, karkeat ja hienomotoriset taidot, sosiaalinen vuorovaikutus, kommunikaatio ja toimeenpanotoiminta sekä impulsiivinen käyttäytyminen ja tarkkaamattomuus [6,12–14], kuten seuraavissa kliinisissä tutkimuksissa esitetään.

1.1. Bostonin verenkierron pidätysoikeudenkäynti

Pitkittäiset tutkimukset, joissa sepelvaltimotautia sairastavia potilaita seurattiin koko lapsuuden ajan, ovat antaneet arvokasta tietoa hermoston kehityksestä. Bostonin verenkiertopysähdystutkimus oli yhden keskuksen pitkittäistutkimus, jossa seurattiin potilaiden ryhmää, joilla oli suurien valtimoiden retrotranspositio (d-TGA), joille tehtiin valtimonvaihtoleikkaus (NCT03073122) [10,15,16].

Potilaidensa lapsenkengissä Bellinger et ai. raportoivat lukuisista neurokehityksen haasteista, mukaan lukien normaalia pienemmät pisteet Bayley Scales of Infant Development -asteikoissa ja alivoimaiset ilmaisukyvyt [17]. Lapsuusvuodet jatkoivat tätä epänormaalin hermoston kehityksen mallia, joka ilmeni havainnoista, joissa älykkyysosamäärä (IQ), huonommat matematiikan ja lukutulokset, huonommat muistipisteet, heikentyneet visuaaliset ja spatiaaliset taidot, lisääntynyt käyttäytymisongelmien esiintyvyys ja epäkypsät motoriset toiminnot.

Tärkeänä huomio oli havainto, että yli kolmannes kohortista sai koulun koulunkäynnin [13,14]. 16-vuotiaiden seuranta osoitti samankaltaisia ​​löydöksiä pysyvistä hermostovaurioista ja heikentyneestä psykososiaalisesta, fyysisestä ja emotionaalisesta terveydestä [10,18].

Toisessa Bostonin lastensairaalassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin samanlaisia ​​neurokehitystuloksia 156 potilaan kohortissa, joille oli tehty Fontan-toimenpiteet yhden kammion patofysiologiaa varten. Alhaiset älykkyysosamäärät, yksilölliset saavutukset, muisti ja toimeenpanotoiminta sekä lisääntynyt tarkkaavaisuushäiriön (ADHD), ahdistuneisuushäiriöiden ja MRI-poikkeavuuksien ilmaantuvuus olivat rinnakkain d-TGA-kohortin havaintojen kanssa [19,20].

1.2. Yhden kammion jälleenrakennuskoe

Näiden kanssa yhdenmukaisia ​​tuloksia havaittiin myös Single Ventricle Reconstruction (SVR) -tutkimuksessa (NCT02692443). Äskettäin julkaistut 6-vuoden tulostiedot SVR-tutkimuksesta paljastivat adaptiivisen käyttäytymisen, elämänlaadun, toiminnallisen tilan ja adaptiivisten taitojen heikkenemistä vastasyntyneiden kohortissa, joilla oli yhden oikean kammion poikkeavuuksia [21,22].

Näiden puutteiden ilmaantuvuus on suurempi kuin normaaliväestöllä, jolla on lieviä ja vaikeita motorisia vammoja, ja ilmaantuvuus on 6-kertainen ja 11-kertainen normaaliin verrattuna, kun taas vanhempien ilmoittaman toimeenpanotoiminnan vajaatoiminnan todennäköisyyssuhteen on raportoitu olevan 4,37 verrattuna normatiivisiin kontrolleihin [23]. ,24].
Näitä raportteja tukevat useat muut tutkimukset, jotka kuvaavat samanlaisia ​​tuloksia neurokehityksen kognitiivisista, motorisista ja käyttäytymisnäkökohdista [25–30]. Itse asiassa nämä puutteet ovat yleisiä eivätkä ole spesifisiä yhdelle CHD-alatyypille.

1.3. Sepelvaltimotautia sairastavien lasten neurologisiin puutteisiin liittyvät riskitekijät

Sepelvaltimotautiin liittyvien hermoston kehityshäiriöiden syyt ovat kumulatiivisia, monitekijäisiä ja synergistisiä (Kuva 1) [5]. Geneettiset komponentit ovat kiistatta laaja taustatekijä sepelvaltimotaudin kehittymisessä ja myös avaintekijä potilaan herkkyydessä neurologisille vaurioille [5,31,32].

Lisäksi kohdunsisäisessä vaiheessa epänormaalista fysiologiasta ja muuttuneista säätelypoluista johtuva krooninen sikiön hypoksia on suurelta osin vastuussa aivojen epäkypsästä kehityksestä [33,34].

Aivohypoksian ja vähentyneiden aivotilavuuksien sekä sepelvaltimotautipotilaiden huonompien hermoston kehitystulosten välisen yhteyden luominen on ollut ratkaiseva tekijä pyrittäessä kehittämään preoperatiivista neuroprotektiivista hoitoa, jonka tavoitteena on puuttua sikiön riittämättömään hapen toimitukseen (Kuva 2) [34, 35].

Noin 25 % sepelvaltimotautia sairastavista vastasyntyneistä tarvitsee korjaavan sydänleikkauksen ensimmäisen elinvuotensa aikana, ja heillä on riski saada sydänleikkaukseen liittyvä neurologinen vamma erityisesti silloin, kun tarvitaan kardiopulmonaalinen ohitus (CPB) [36–38].

CPB aiheuttaa systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän, iskemia-reperfuusion ja uudelleenhapetusvaurion sekä myöhemmän mikrogliavälitteisen tulehduksen ja lisääntyneen oksidatiivisen stressin, jotka kaikki myötävaikuttavat valkoisen aineen vaurion (WMI) korkeaan ilmaantuvuuteen, joka on havaittu vastasyntyneillä ja lapsilla, joilla on sepelvaltimotauti leikkauksen jälkeen [39] ,40]. Vaikka WMI:n taustalla olevat mekanismit eivät ole vielä selkeästi määriteltyjä, ne ovat mahdollisia hermoja suojaavan hoidon kohteita. Leikkauksen jälkeen hermoston kehityksen viivästymiseen vaikuttavat tekijät ovat laajempia.

Ympäristö, sosioekonominen asema ja infektioiden ilmaantuvuus ovat tekijöitä, jotka vaikuttavat kaikkien imeväisten kypsymiseen ja kasvuun, ei vain sepelvaltimotautia sairastavien [5,41–44]. Siitä huolimatta niiden merkitys potilasjoukossa, jolla on jo ennestään hermoston kehitysvajeen riski, on kohonnut ja On tutkittava optimaaliset menetelmät terveen kasvun edistämiseksi.

Hermoston kehityshäiriöiden vakavuus ja esiintyvyys CHD-populaatiossa edellyttävät hoitoja potilaan hoidon jokaisessa vaiheessa neurologisten vammojen estämiseksi ja hermoston kehityksen edistämiseksi. Tässä tarkastellaan viimeaikaisia ​​tutkimuksia, jotka havainnollistavat neuroprotektiivisen hoidon nykytilannetta sepelvaltimotaudissa analysoimalla olemassa olevia strategioita potilaan hoidon äidin, perioperatiivisessa ja postoperatiivisessa vaiheessa (taulukko 1, kuva 3).

2. Äidin neuroprotektio-kliiniset tutkimukset

2.1. Äidin hyperoksia

Krooninen hypoksia on keskeinen sikiön hermoston kehityksen häiriintä sepelvaltimotaudissa. Äskettäin Lawrence et ai. selvitti kroonisen hypoksian roolia neurologisissa vaurioissa käyttämällä lampaan sikiömallia.

He osoittivat, että krooninen hypoksia heidän tekokohdun mallissaan vähensi hermosolujen tiheyttä ja heikensi myelinaatiota sikiössä, mikä muistutti samanlaisia ​​löydöksiä kuin sepelvaltimotautia sairastavilla vastasyntyneillä [45].

Näitä neurologisia häiriöitä voidaan vaimentaa täydentämällä hapen saantia. Aiemmat tutkimukset ovat tutkineet mahdollisuutta nostaa sikiön happipitoisuutta äidin liikahappipitoisuuden kautta ja vahvistaneet sen toteutettavuuden havaittujen seurauksena sikiön hapettumisen lisääntyessä [46,47].

Kanadassa on äskettäin aloitettu kliininen tutkimus, jossa tutkitaan äidin lisähapen vaikutuksia kolmannen raskauskolmanneksen aikana äideillä, joiden sikiöillä on todettu olevan jonkinlainen sepelvaltimotauti (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em). {}ct2/show/NCT03944837, käytetty 3.11.2021). Maskilla annetaan happea 10-15 l/min, mikä nostaa hetkellisesti sikiön happipitoisuuden tasolle, joka saavutetaan vastasyntyneessä spontaanilla hengityksellä.

Vaikka hermoston kehitystä ei ole määritelty suoraan päätepisteeksi, aivojen hapenkulutuksen, aivojen hapenkulutuksen, suurten verisuonten oksimetrian, sikiön aivojen tilavuuden ja aivojen koon tulosmittaukset antavat arvokasta tietoa äidin hyperhapetuksen fysiologisista vaikutuksista.

2.2. Progesteroni

Vaikka sen tarkkaa solumekanismia ei vielä tunneta, useat eläintutkimukset ovat osoittaneet, että progesteronilla ja sen metaboliiteilla on hermoja suojaava rooli kehittyvissä aivoissa [48]. Akuutin hypoksian lampaiden mallissa allopregnanolonin, progesteronin metaboliitin 5 -reduktaasin entsymaattisen vaikutuksen kautta, havaittiin säätelevän ylösalaisin ja korreloivan havaitun hermostoa suojaavan vasteen kanssa akuutin aivohypoksian alkamisen jälkeen [49].

Erillinen koe vahvisti tämän havainnon havainnoiden myöhempää neurologisen vaurion lisääntymistä 5 -reduktaasin estämisen jälkeen finasteridin avulla [50]. Lisäksi sama ryhmä ei osoittanut myöskään lisääntynyttä lampaan sikiön aivojen allopregnanolonipitoisuutta 20 päivän jälkeen. krooninen hypoksia, joka on luotu tiineiden lampaiden istukan vajaatoiminnan mallilla, mikä osoittaa allopregnanoloonin käytön mahdollisen hyödyllisen vaikutuksen jopa kroonisessa hypoksisessa tilassa [51].

WMI:n ja aivojen epäkypsyyden tutkiminen kroonisen hypoksian vastasyntyneen rotan mallissa, jota käytettiin jäljittelemään syanoottista CHD:tä sairastavia imeväisiä, tuotti yhtä positiivisia tuloksia. Progesteronilla hoidetussa ryhmässä havaittiin aivojen painon nousu ja parantuneet motoriset ja koordinaatiokyvyt verrokkeihin verrattuna [48]. Lisäksi progesteroni on osallisena oligodendrosyyttien kypsymisessä, oligodendrosyyttien progenitorisolujen proliferaatiossa ja myelinaation edistämisessä suoran vuorovaikutuksen kautta progesteronireseptorien kanssa [52].

Koska nämä progesteronin vaikutukset koskevat CHD:ssä havaittuja neurologisen vaurion solumekanismeja, näiden tutkimusten kliinistä käännöstä on jatkettu. Tällä hetkellä Yhdysvalloissa on meneillään satunnaistettu vaiheen 2 tutkimus, jossa arvioidaan 3. raskauskolmanneksen progesteronin antamista äidille, jolla on sikiö, jolla on sepelvaltimotauti (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, 3. marraskuuta 2021).

Kun päätepisteet tutkivat erityisesti hermoston kehityspisteitä ja aivojen kypsymistä MRI:n avulla, perusteellisempi ymmärrys progesteronin vaikutuksista hermosolujen suojaamiseen tulee päätökseen.

2.3. Topiramaattien ehkäisy

Topiramaatti on -amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) -reseptoriantagonisti, joka on hyväksytty osittaisten ja yleistyneiden epileptisten kohtausten hoitoon. Äskettäin on osoitettu, että topiramaatti tarjoaa mahdollisuuden hypoksis-iskeemisen enkefalopatian hoitoon vähentämällä taustalla olevia hermovaurion ylikiihtyneitä mekanismeja lisäämällä gammavoihappoaktiivisuutta (GABA) ja vähentämällä glutamaattiaktiivisuutta liiallisen glutamaatin tuotannon vähentämiseksi aivoissa [53].

Yhdistämällä tutkimustulokset, jotka ovat osoittaneet sen neuroprotektiivisen kapasiteetin ja kyvyn säilyttää oligodendrosyyttejä traumaattisissa aivovaurioissa (TBI), aivohalvauksessa, epilepsiassa ja periventrikulaarisessa leukomalasia-malleissa, raportteihin parantuneesta pitkän aikavälin kognitiosta, muistista ja heikentyneestä WMI:stä, kun niitä käytetään yhdessä terapeuttisen hypotermian kanssa, on siirsi topiramaattia kliinisen kokeen vaiheeseen [54–57].

Filippi et ai. raportoi äskettäin tuloksista vaiheen 2 monikeskustutkimuksesta, satunnaistetusta kontrollitutkimuksesta, jossa arvioitiin topiramaattia vastasyntyneillä, joilla on hypoksis-iskeeminen enkefalopatia (HIE) [58]. Tutkimuksessaan he havaitsivat ei-merkittävän laskusuuntauksen epilepsian kehittymisasteessa topiramaatilla hoidetuissa ryhmässä verrokkeihin verrattuna, mutta ei merkitsevää eroa kuolleisuudessa ja vakavassa hermoston kehitysvammassa.

Tätä tutkimusta rajoitti kuitenkin sen pieni määrä alkuperäisessä kohortissa ja otoskoon kolmanneksella virheellisen satunnaistamisen vuoksi.

Vuonna 2017 valmistunut erillinen tutkimus, jossa tutkitaan topiramaatin ennaltaehkäisyn vaikutuksia sydänleikkaukseen saavilla lapsilla, joilla on sepelvaltimotauti, antaa lisätietoja topiramaatin soveltuvuudesta erityisesti sepelvaltimotautiin sekä tämän toimenpiteen tulevasta suunnasta (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, näytetty 3.11.2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com