Translation jälkeisten muutosten kohdistaminen rintasyövän kombinatoristen hoitojen parantamiseen: Fukosylaation rooli Osa 2

3. Fukosylaatio lääkkeiden kohteena: Prekliinisistä tutkimuksista kliiniseen käännökseen

3.1. Spesifiset fukosylaation estäjät

FUT8:n RNAi-hiljentämisen on osoitettu vähentävän syöpäsolujen ydinfukosylaatiota ja toiminnallisesti estävän niiden migraatiota ja invaasiota in vitro [10,18] sekä kasvaimen kasvukapasiteettia in vivo [18]. Jotta potilaille voitaisiin tarjota toteuttamiskelpoisia hoitokäytäntöjä, geenitekniikan strategioita ei voida suoraan muuntaa klinikoiksi, ja tarvitaan kätevä lääke.

Fukoosi on hyvin erityinen polysakkaridiyhdiste, ja sen molekyylirakenne sisältää suuren määrän sulfaattiryhmiä. Ydinfukoosi on fukoosin joukossa vakain ja monimutkaisin rakenne. Sillä on monia tärkeitä biologisia toimintoja, joista tärkein on sen vaikutus immuunijärjestelmään.

Ydinfukoosin rooli immuunijärjestelmässä saavutetaan pääasiassa interferonin (IFN) signalointireitin kautta. Interferoni on tärkeä biologinen signaalimolekyyli, joka voi aktivoida synnynnäistä immuunijärjestelmää ja mukautuvaa immuunijärjestelmää ja siten vaikuttaa virusten, syövän vastaisiin ja muihin vaikutuksiin. Ydinfukoosi voi parantaa immuunijärjestelmän antibakteerisia ja antiviraalisia ominaisuuksia interferonin signalointireitin kautta, mikä parantaa ihmisen immuniteettia.

Immuniteetin parantamisen lisäksi ydinfukoosi voi myös parantaa kehon vastustuskykyä muiden mekanismien kautta. Se voi esimerkiksi alentaa verensokeria, alentaa veren lipidejä ja vähentää sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta. Samaan aikaan fukoosilla on myös erilaisia ​​​​biologisia vaikutuksia, kuten tulehdusta ja hapettumista estävä vaikutus, mikä voi auttaa kehoa vastustamaan eri sairauksien hyökkäystä.

Päivittäisessä elämässä voit parantaa kehosi vastustuskykyä syömällä joitain fukoosia sisältäviä ruokia. Esimerkiksi rakkolevä, merilevä, merilevä jne. ovat kaikki elintarvikkeita, joissa on runsaasti fukoosia, mikä voi auttaa kehoa saamaan riittävästi fukoosia immuniteetin parantamiseksi.

Lyhyesti sanottuna ydinfukoosi on erittäin tärkeä biologisesti aktiivinen aine, jolla on tärkeä rooli ihmisen vastustuskyvyn parantamisessa. Meidän tulisi lisätä kehon fukoosin saantia oikeilla ruokavalion muutoksilla, jotta kehoa voidaan parantaa vastustuskyvyn parantamisessa sekä ehkäistä ja hoitaa erilaisia ​​sairauksia. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi vastustuskykyä, koska Cistanchella on myös virus- ja syöpää estäviä vaikutuksia, jotka voivat vahvistaa immuunijärjestelmän kykyä taistella ja parantaa kehon vastustuskykyä.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

Tällä hetkellä lupaavin strategia vähentää fukosylaatiota syövässä kehittää suun kautta vaikuttavia fukoosianalogeja, jotka kilpailevat fysiologisen fukoosin kanssa Golgissa ja nielevät fukosyylitransferaasikoneiston [56]. Tässä yhteydessä 2-fluorifukoosia (2FF), solua läpäisevää fluorattua fukoosijohdannaista, on testattu sekä prekliinisissä malleissa että ihmispotilailla erilaisten syöpätyyppien hoitona suun kautta , intraperitoneaalista (IP) tai suonensisäistä (IV) antamista (taulukko 1).

3.2. 2FF Käyttö erilaisissa syövissä

Tietojemme mukaan Okeley et ai. olivat ensimmäiset, jotka testasivat 2FF:ää in vivo ja osoittivat eri yhdisteiden tehokkuuden monoklonaalisten vasta-aineiden (MAb:iden) ADCC-aktiivisuuden lisäämisessä ja palautuvan neutrofilian indusoinnissa ja osoittivat myös, että lääkkeellä oli suora kasvaimia estävä vaikutus lymfooma- ja paksusuolensyöpämalleissa [58 ]. He saivat systemaattista tietoa siedettävyydestä ja biologisesta hyötyosuudesta suun kautta (juomavesi tai letkulla), IP- ja IV-annosteluaikatauluissa, mikä tasoitti tietä tuleville tutkimuksille [58]. 2FF arvioitiin hepatosellulaarisen karsinooman yhteydessä, jossa lisääntyneet ydinfukosylaatiotasot liittyvät jo huonompiin tuloksiin [11]. Sen tuloksena, että Zhou et ai. on osoittanut merkittävän HepG2-soluproliferaation ja integriinivälitteisen solumigraatioin in vitro eston. havaitsi, että sen jälkeen, kun HepG2-soluja oli siirrostettu 2FF:llä esikäsiteltynä ja sitten injektoitu tuumorinsisäisillä lääkeinjektioilla, kasvaimen tilavuus pieneni johdonmukaisesti ihonalaisissa HCC-malleissa [11].

Näiden havaintojen mukaisesti Pieri et al. tutki ydinfukosylaation roolia glioblastooman (GBM) mesenkymaalisessa alaryhmässä, johon liittyy huonompi ennuste ja kemosäteilyn vastustuskyky [18]. Ihmisen GBM:n ortotooppisissa ksenografteissa kasvaimensisäisesti mikroinfuusiopumppujen kautta annettu 2FF johti merkittävästi pienentyneeseen kasvaimen tilavuuteen ja lisääntyneeseen eloonjäämiseen. Lisäksi potilasperäisten GBM-solujen glykoproteominen profilointi paljasti korkeat pitoisuudet ydinfukosyloituneita proteiineja, jotka liittyvät ekstrasellulaarisen matriisin adheesion ja integriinivälitteisten signaalireittien, kasvainten aggressiivisuuden perusvälittäjiin, jotka sammuvat 2FF-hoidolla [18].

Sen lisäksi, että 2FF:ää testattiin monoterapiana, myös kombinatoriset lähestymistavat immunoterapian kanssa vaikuttivat lupaavilta. Perustuen havaintoon, että ydinfukosylaatiota tarvitaan oikeaan PD1-ilmentymiseen ja ligandi-reseptorivuorovaikutukseen, Okada et ai. viritti PD1:n posttranslationaaliset säätelymekanismit optimoimaan kasvainten vastaisen immuunivasteen [61]. Erityisesti 2FF heikensi PD1:n ilmentymistä T-soluissa ja vahvisti niiden kasvainten vastaista hyökkäystä melanoomaa vastaan, mikä tuki edelleen sen käyttöä yhdessä pembrolitsumabin kanssa [61].

3.3. Keskity 2FF:n käyttöön rintasyövän hoidossa

Kahden geneettisesti erillisen siirtogeenisen rintasyöpämallin on osoitettu hyötyvän terapeuttisesta fukosylaation estämisestä 2FF:n kautta - TgMMTV-neu (HER2 plus luminaalinen B) ja C3(1)-Tag (peruskaltainen) [63]. Verrattuna käsittelemättömistä hiiristä eristettyihin IgG:iin, jotka oli eristetty käsitellyistä hiiristä, osoitti tehostunutta kasvainsolujen hajoamista, mikä viittaa parantuneeseen ADCC-toimintaan ja kasvainspesifiseen reaktogeenisyyteen. Lisäksi 2FF-hoito kahdella eri annoksella ennaltaehkäisevässä kasvainten vastaisessa kokeellisessa ympäristössä viivästytti kasvaimen muodostumista esti syövän kehittymisen 33 prosentissa TgMMTV-neu- ja 26 prosentissa C3(1)-Tag-malleista ja paransi pernasolujen reaktogeenisyyttä altistuessaan kasvain- lysaatti. Lisäksi tulehdusta edistävät sytokiinit (kuten interleukiini-6, IL-6; IL12-p40; ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, G-CSF) lisääntyivät kaikkialla kehossa. Tärkeää on, että 2FF:n kasvaimia estävä vaikutus heikkeni suuresti CD4 T-solujen ehtyessä, mikä viittaa immuunijärjestelmän aktiiviseen rooliin syövän vastaisen aktiivisuuden välittämisessä fukosylaation estämisen yhteydessä [63].

Fukosylaation rooli syövänvastaisen immuniteetin moduloinnissa ja terapeuttisten lähestymistapojen yhdistämisessä on myös karakterisoitu TNBC:n prekliinisessä mallissa, jossa käytetään pääasiassa 4T1-soluja [65]. Tässä työssä Huang et ai. vahvisti ensin, että kasvain- ja/tai antigeeniä esittelevissä soluissa olevan immuunivastetta heikentävän tarkistuspisteen B7-H3-proteiinin liiallinen glykosylaatio säilyttää negatiivisen ennustearvon TNBC-potilailla. B7-H3:n N-glykosylaatio Asn-X-Ser/Thr-motiiveissa (jossa X on mikä tahansa aminohappo paitsi proliini) johtaa lisääntyneeseen stabiloitumiseen ja kalvon ilmentymiseen. Tähän glykosylaatiovaiheeseen osallistuvan avainentsyymin osoitettiin olevan FUT8, joka korreloi positiivisesti B7-H3-mRNA:n ilmentymisen kanssa, mutta ei transkription kanssa ja korreloi myös TNBC-potilaiden huonompaan ennusteeseen. FUT8-immunohistokemiallisen (IHC) ilmentymisen pisteytyksen tuloksena kalvon intensiteetillä ja positiivisten solujen prosenttiosuudella potilaat jaettiin lähes tasaisesti matalaan ja korkeaan ryhmään, mikä osoittaa, että FUT8-ilmentyminen TNBC-potilailla on oletettavasti heterogeenista.

Funktionaalisesti B7-H3-ydinfukosylaatio johti heikentyneeseen immuunijärjestelmään, kuten in vitro- ja in vivo -kokeet osoittavat. Sekä B7-H3-villityypin että B7-H3-4NQ-kasvaimet kasvoivat samalla tavalla SCID-hiirissä, mutta edellinen osoitti nopeampaa kinetiikkaa syngeenisissä, immunokompetenteissa BALB/c-hiirissä. Villityypin B7-H3-kasvaimissa oli myös vähentynyt T-lymfosyyttien, sekä CTL-solujen että CD4-solujen, sekä NK-solujen infiltraatio. Näiden löydösten vahvistamiseksi villityypin B7-H3-kasvainten hoito syngeenisissä hiirissä sekä ydinfukosylaation estäjällä 2FF:lla että anti-PDL1-mAb:llä johti kasvaimen kasvukinetiikkaan ja B7-H3-arvojen vähenemiseen. ilmentymistä kasvainsoluissa ja lisääntyneessä IFN- ja NK-solujen sekä IFN- ja CD8- tai CD4-T-lymfosyyttien infiltraatiossa [65].

Kaiken kaikkiaan nämä tutkimukset tarjoavat todisteita siitä, että ydinfukosylaatiolla on merkittävä rooli kasvaimen biologiassa, invasiivuudessa, metastaattisissa kylvöissä sekä kasvain-immuunivuorovaikutuksissa. Tutkimus tukee fukosylaation estäjien, mukaan lukien 2FF:n, käyttöä erilaisissa kliinisissä tilanteissa, mukaan lukien rintasyöpä, joko yksinään tai yhdessä immuunijärjestelmää stimuloivien hoitojen kanssa.

3.4. Ensimmäinen 2FF-pohjainen kliininen tutkimus

Edellä mainitut esikliiniset tiedot saivat 2FF:n kliinisen testauksen Firstin-Human, First-in-Class, faasi 1 -tutkimuksessa potilailla, joilla oli edennyt kiinteä kasvain joko yksin tai yhdessä pembrolitsumabin kanssa (NCT02952989) [66]. Kaikkiaan 46 potilasta otettiin mukaan, enimmäkseen (33/46) osan A annosta korotettuun monoterapiaan. Todettiin annokseen suhteutettu farmakokineettinen profiili, jossa fukosylaation esto on tavoiteltu. Suurin siedettävä annos (MTD) on 10 g päivässä. RECIST v1.1 -kriteerien mukaan 10 potilasta (36 prosenttia) saavutti vakaan taudin 10 syklin jälkeen 28 potilaan joukossa, joiden vaste arvioitiin osassa A, joista yhdellä potilaalla, jolla oli kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, sairaus väheni 51 prosenttia ja osittain. vaste (PR) perustuu immuunijärjestelmään liittyviin RECIST-kriteereihin. Pahoinvointi, väsymys ja ripuli olivat yleisimmät myrkyllisyydet (47 prosenttia) osissa A ja C, kun taas tromboembolisia tapahtumia (asteet 2–5) havaittiin 16 prosentilla (5/32) ja 14 prosentilla (1/7) samanaikaisesta profylaktisesta antikoagulaatiohoidosta huolimatta, mikä johti tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen [66]. Tämän kokemuksen tuloksena suun kautta otettavalla 2FF-fukosylaatio-inhibiittorilla havaittiin olevan lupaavia kasvaimia estäviä vaikutuksia, joita voidaan tulevaisuudessa hyödyntää monoterapiana tai yhdessä muiden hoitojen kanssa klinikalla. Tarvitaan kuitenkin tarkempaa potilasvalikoimaa, vaihtoehtoisia tromboembolisten lääkkeiden ennaltaehkäisyä ja/tai toisen sukupolven estäjiä.

4. Fukosylaatiovuorovaikutus immuunijärjestelmän ja hormonaalisten reittien kanssa

4.1. Makrofagit

Makrofageilla on keskeinen rooli monissa immunologisissa ja syöpään liittyvissä prosesseissa, kuten antigeenin sisäänotossa ja esiintymisessä, angiogeneesissä, metastaattisissa kylvöissä ja kemoterapiaresistenssissä [67,68]. Ne moduloivat mikroympäristöä integroimalla useita signaaleja, ja niiden modulaatio vaihtelee tulehduksellisesta M1-kaltaisesta immunomodulatoriseen M2-kaltaiseen polarisaatioon [69].

Nivelreumapotilaiden synoviaalisolut ilmentävät terminaalista fukosylaatiota, mutta eivät ydinfukosylaatiota, ja tämä ilmentyminen korreloi positiivisesti tuumorinekroositekijä-alfan (TNF) kanssa. In vitro terminaalisen fukosylaation esto 2-deoksi-D-galaktoosilla (2-Dgal), joka estää FUT1/2-entsyymejä, johti M1:n erilaistumisen ja M1:stä M2:ksi polarisaation suppressioon. In vivo 2-D-gal vähensi dramaattisesti kollageeni II:n aiheuttaman niveltulehduksen puhkeamista [70]. Fut8 KO -makrofagit osoittivat myös muuttuneen CD14- ja Toll-like Receptor (TLR) 2- ja 4-akselin ilmentymisen kokeellisessa lipopolysakkaridi- (LPS)-stimulaation mallissa. Tämän seurauksena hiirillä, joille oli siirretty Fut8 KO:n hematopoieettista luuydintä, oli lisääntynyt vastustuskyky tulehdukselle [71]. Lisäksi makrofagit edustavat yhtä suurinta leukosyyttipopulaatiota erilaisissa kasvainten mikroympäristöissä, ja niiden on kuvattu osoittavan epätavallisia glykosylaatiomalleja, joita on puolestaan ​​ehdotettu mahdollisiksi terapeuttisiksi kohteiksi [72–75].

4.2. T & B lymfosyytit

Glykosylaatio on tunnettu lymfosyyttien toimintojen modulaattori autoimmuniteetista soluaktivaatioon ja homeostaasiin [76]. O-fukosylaatio säätelee T-solujen kehitystä sekä lymfoidin/myeloosin kohtalon spesifikaatiota hematopoieettisissa progenitoreissa Notch-signaloinnin kautta [77]. Fx KO -hiirillä on myelopoieesin laajeneminen ja lymfopoieesin supistuminen [78]. Proteiini-O-fukosyylitransferaasi 1:n (PO-FUT1) aiheuttama Notch1/2:n O-fukosylaatio edistää B-solujen ja tymosyyttien kehitystä samalla kun se kääntää myeloproliferatiivisen purskeen Pofut1-poistohiirissä [79].

Lisäksi sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL:iden) ex vivo -fukosylaation on osoitettu tehostavan kohdennusta ja kasvainsolujen tappamista, vaikka se ei vaikuta kohdespesifisyyteen [80]. Mielenkiintoista on, että vaikka laajan fukosylaation estämisen 2-fluorifukoosin (2FF) on ehdotettu vaikuttavan positiivisesti T-solureseptoriin (TCR) sitoutumiseen ja säätelyyn [81], B-solureseptorin (BCR) raskaan ketjun ydinfukosylaatiossa. tarvitaan oikeaan B-solujen kehittymiseen ja siirtymiseen pro-B-vaiheesta. Lisäksi Fut8 KO -hiirillä on vähentynyt immunoglobuliinin (Ig) tuotanto (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Lisäksi IgG-tuotanto paranee, kun DC-SIGN tunnistaa fukoosin dendriittisoluissa (DC:t), mikä helpottaa T-follikulaarisen auttajasolujen (TFH) erilaistumista [84]

Lopuksi ydinfukosylaatio vaikuttaa immunologisesti merkityksellisiin rinnakkaisreseptoreihin, mikä vaikuttaa syövän immuniteettisykliin. Ohjelmoitua kuoleman 1 (PD-1) -reseptoria säätelevät todellakin translaation jälkeiset modifikaatiot, kuten ydinfukosylaatio, ja sen salpaamisen melanooman prekliinisessä mallissa 2FF:ta käyttämällä on osoitettu tehostavan T-solujen ajettu antitumoraalinen immuniteetti vähentämällä PD-1-kalvoekspressiota [61].

4.3. Vasta-aineet

Vaikka vasta-aineilla on erittäin konservoituneita rakenteita, joissa vaihtelevat raskaat ja kevyet ketjut antavat spesifisyyttä, translaation jälkeisten modifikaatioiden on osoitettu vaikuttavan merkittävästi niiden efektoritoimintoihin, ja fukosylaatio on tutkituin [85–87]. Afukosyloiduilla Fc-glykaaneilla on korkea affiniteetti FcgRIIIa-glykaaneja kohtaan, mikä lisää vasta-aineriippuvaista solusytotoksisuutta (ADCC) [88,89], ja tätä ominaisuutta hyödynnetään jo lääketekniikassa, kuten Amivantamabilla, bispesifisellä vasta-aineella [90,91]. In vivo 2FF-altistus on yhdistetty fukosyloidun IgG:n tuotantoon, ja sillä on kasvainvastainen vaikutus sekä syngeenisissä että ksenograftimalleissa [58]. Eri maantieteellisiltä alueilta tulevilla yksilöillä on erilaiset Ig-glykosylaatioprofiilit [92]; sitä vastoin virusvektorirokotteet voivat tuottaa samanlaisia ​​antigeenispesifisiä IgG-glykosylaatioprofiileja, joihin tulehdusärsykkeet vaikuttavat B-solujen esikäsittelyn jälkeen [93].

On myös näyttöä siitä, että Ig:n fukosylaatiolla on rooli tartuntataudeissa, ja HIV-eliittivalvojat ovat alentuneita tasoja [94] ja että denguekuumeen ja COVID{1}}-vakavuuden välillä on yhteys [95,96]. Mielenkiintoista on, että fukosyloitu anti-SARS-CoV2-Ig lisäsi tulehdusta aktivoimalla makrofageja ja aiheutti protrombottisia tiloja [97, 98].

4.4 Hormonaaliset reitit

Sekä miehet että naiset ovat osoittaneet, että estrogeeni säätelee IgG:n glykomista koostumusta. Itse asiassa postmenopausaalisilla naisilla on lisääntynyt tulehdusta edistäviä IgG-glykoformeja, joista puuttuu terminaalinen galaktoosi. Tällaisilla galaktosyloiduilla IgG:illä on parannettu komplementin kiinnittyminen lektiinireittien ja ADCC:n kautta. Mielenkiintoista on, että testosteronin aromatisoinnin on myös osoitettu aiheuttavan tällaisia ​​estradioliin liittyviä tapahtumia miehillä [99].

Lisäksi havaittiin, että perimenopaussi liittyy vähentyneisiin galaktosyloituneisiin glykaaneihin ja lisääntyneeseen IgG-ydinfukosylaatioon tutkimalla IgG-glykomin muutoksia. Sen lisäksi, että se edistää matala-asteista tulehdusta galaktosylaation häviämisen vuoksi, lisääntynyt ydinfukosylaatio on myös yhdistetty vähemmän tehokkaisiin Ig-efektoreihin [100].

Kaiken kaikkiaan nämä tiedot osoittavat immuuni-/hormonaalisten järjestelmien ja proteiinien fukosylaation välisen laajan vuorovaikutuksen, mikä korostaa tällaisten translaation jälkeisten modifikaatioiden merkityksellistä roolia relevanteissa fysiologisissa prosesseissa terveissä ja sairaissa olosuhteissa ja ehdottaa mahdollisia uusia biomarkkereita, jotka on tutkittava, sekä terapeuttisia haavoittuvuuksia. ottaa käsiteltäväksi.

5. Keskustelu

Kiinteät kasvaimet hyödyntävät useita monimutkaisia ​​mekanismeja helpottaakseen solujen kasvua, sopeutuakseen vihamielisiin ympäristöihin, välttääkseen immuunitunnistuksen ja kehittääkseen vastustuskykyä erilaisille terapeuttisille lähestymistavoille. Monet näistä ominaisuuksista ovat yhteisiä eri pahanlaatuisten kasvainten kesken, ja ne on karakterisoitu perusteellisesti, mikä on viime kädessä johtanut uusien, räätälöityjen hoitomenetelmien tunnistamiseen [101]. Kiinteät kasvaimet kehittävät usein hypoksisen, suurelta osin immuunivastetta heikentävän tuumorimikroympäristön (TME), joka lopulta muodostaa ylitsepääsemättömän esteen syövän vastaisille hoidoille, mukaan lukien soluterapiat [102,103]. Lisäksi pahanlaatuisten kasvainten on osoitettu kaappaavan translaation jälkeisiä modifikaatioita, kuten glykosylaatiota ja fukosylaatiota, estämään solujen väliset kommunikaatiot [104,105].

On olemassa kasvava määrä näyttöä siitä, että fukosylaatiolla on rooli immuuni- ja hormonijärjestelmän säätelyssä fysiologisissa olosuhteissa, mutta monia kysymyksiä on edelleen jäljellä, varsinkin kun kyse on laajoista, tulevaisuuden väestötutkimuksista. Lisäksi fukosylaatio on myös vakuuttavasti tunnistettu syöpään liittyväksi ominaispiirteeksi, joka mahdollistaa kasvainten invasiivisuuden, aggressiivisuuden, angiogeneesin ja immuunijärjestelmän väistämisen useissa kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa [6]. Rintasyöpäpotilaiden kliiniset näytteet ovat myös paljastaneet liioiteltuja ydin-fukoosi-PTM:itä taudin etenemisen ja metastaattisen leviämisen yhteydessä. Lisäksi fukosylaation farmakologinen esto erilaisissa rintasyövän prekliinisissä malleissa on osoittanut merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta, joka on myös yhteydessä immuunivasteisiin [10,18,56,58]. Tämän mukaisesti on myös dokumentoitu synergismi fukosylaatio-inhibiittorin 2FF:n ja anti-PD1-immuunitarkistuspisteen salpaajien välillä, mikä ohjaa hypoteettisia kombinatorisia hoitostrategioita [61].

Tähän mennessä fukosyloituja proteiineja ei ole suurelta osin tutkittu prognostisena tai ennustavana biomarkkerina. Vaikka potilailla, joilla on maksasolusyöpä, fukosyloidun alfafetoproteiinin tason osoitettiin olevan spesifisemmin yhteydessä syövän etenemiseen [21], rintasyövälle ei tällä hetkellä ole olemassa tällaista spesifistä biomarkkeria. Tämän huomioon ottaen omituisten fukosyloitujen biomarkkerien tutkimuksella olisi suurta kliinistä arvoa, erityisesti alueilla, joilla kliininen tarve ei ole tyydyttynyt, kuten adjuvanttikliinisen päätöksenteon yhteydessä.

On ehdotettu, että fukosylaatio ja erityisesti ydin-fukosylaatio on syövän uudempi tunnusmerkki, joka voi vaikuttaa solujen väliseen viestintään, edistää suistuneiden TME:iden kehitystä ja viime kädessä vaikuttaa kemoterapian vastustuskykyyn. Vaikka useimmat syöpään liittyvän ydinfukosylaation molekyylisäätelijät ovat edelleen suurelta osin tuntemattomia, samoin kuin suurin osa niiden toiminnallisista vaikutuksista, jatkuvaa esikliinistä tutkimusta tarvitaan kiireesti tulevina vuosina ohjaamaan jatkossa hiottua kliinistä testausta. .

Tekijän panokset:

Käsitteellistäminen: GA ja VP; Metodologia: GA, VP ja CC; Valvonta: CC, NF, GF, FMP ja GC; Kirjoitus: GA ja VP; Kuvat ja taulukko: GA ja VP; Kriittinen arvostelu ja editointi: kaikki kirjoittajat. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tämä tutkimus ei saanut erityistä apurahaa julkisilta, kaupallisilta tai voittoa tavoittelemattomilta rahoittajilta.

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:

Ei sovellettavissa.

Ilmoitettu suostumus:

Ei sovellettavissa.

Tietojen saatavuusilmoitus:

Tässä tutkimuksessa ei luotu tai analysoitu uutta tietoa. Tietojen jakaminen ei koske tätä artikkelia.

Eturistiriidat:

GC raportoi seuraavat palkkiot puhujan sitoutumisesta: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Korvauspalkkiot konsulttipalveluista: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Kunniapalkkiot osallistumisesta neuvottelukuntaan: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honoraria kirjallisesti sitoutumisesta: Novartis, BMS; Kunniapalkinto osallistumisesta Ellipsis Scientific Affairs Groupiin; Instituutiotutkimusrahoitus vaiheen I ja II kliinisten tutkimusten suorittamiseen: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivaatio, MedImmune. Kaikki kilpailevat intressit olivat jätetyn työn ulkopuolella. CC raportoi Lillyn, Rochen, Novartisin, MSD:n, Seagenin, Gileadin ja Pfizerin konsultti-, neuvonanto- ja puhujatoimiston henkilökohtaiset palkkiot.

Viitteet

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Jemal, A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, M.; Nikši'c, M.; Bonaventure, A.; Valkov, M.; Johnson, CJ; Estève, J.; et ai. Syövän eloonjäämissuuntien maailmanlaajuinen seuranta 2000-14 (CONCORD-3): Yksilöllisten tietojen analyysi 37 513 025 potilaista, joilla on diagnosoitu yksi 18 syövästä 322 väestöpohjaisesta rekisteristä 71 maassa. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, HA; Lin, NU; Krop, I.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, EP; Tolaney, SM Tavoitteena räätälöity hoito ERBB:lle2-positiivinen metastaattinen rintasyöpä: arvostelu. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, P.; Morrow, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Breast Cancer. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glykosylaatio syövässä: mekanismit ja kliiniset vaikutukset. Nat. Rev. Cancer 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Biological Function of Fucosylation in Cancer Biology. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Fukosyloidut antigeenit syövässä: Alliance kohti tuumorin etenemistä, etäpesäkkeitä ja vastustuskykyä kemoterapialle. Edessä. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tan, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Fukosylaatio on lupaava kohde syövän diagnosoinnissa ja hoidossa. Biomolecules 2012, 2, 34–45. [CrossRef]

9. Schneider, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Fukoosin biologiset toiminnot nisäkkäissä. Glycobiology 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolova, E.; Jacob, S.; Vaiana, CA; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Nayak, S.; Darvishian, F.; et ai. Systems Biology Approach tunnistaa FUT8:n melanooman metastaasin aiheuttajaksi. Cancer Cell 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Zhou, Y.; Fukuda, T.; Hang, Q.; Hou, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Fukosylaation esto 2-fluorofukoosilla estää ihmisen maksasyövän HepG2-solujen lisääntymistä ja migraatiota sekä kasvainten muodostumista. Sci. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Zhan, M.; Jiang, F. Fukosylaatiogeenit kiertävinä biomarkkereina keuhkosyövälle. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Matto.; Guo, Y.; Yu, Y.; Cui, J. Function of Fucosylation in Progression of Lung Cancer. Edessä. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Juan, Y.-H.; Yang, C.-J.; Huang, M.-S.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Hsiao, M.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Fukosyylitransferaasi 8 ei-pienisoluisen keuhkosyövän toiminnallisena säätelijänä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; et ai. A1:n menetys,6-fukosyylitransferaasin tukahdutettu maksan uusiutuminen: ydinfukoosin vaikutus kasvutekijäreseptorivälitteisen solusignaalin säätelyyn. Sci. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com