Mitokondrioiden kohdistaminen kasvien sekundaaristen aineenvaihduntatuotteiden mukaan: lupaava strategia Parkinsonin taudin torjunnassa

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakti

Parkinsonin tautisairaus(PD) on yksi yleisimmistä ja heikentävistäneurodegeneratiivisiaolosuhteissa ja on tällä hetkellä nousussa. PD:n patogeneesin takana on useita säätelemättömiä reittejä; kriittiset tavoitteet ovat kuitenkin edelleen epäselviä. Näin ollen on kiireellisesti paljastava PD:n keskeiset epäsäännölliset reitit. Vallitsevat raportit ovat korostaneet mitokondrioiden ja ristikkäispuhuneiden välittäjien merkitystä neurologisissa häiriöissä, geneettisissä muutoksissa ja niihin liittyvissä PD:n komplikaatioissa. PD:n useat patofysiologiset mekanismit sekä tavanomaisten hermostoa suojaavien hoitojen alhainen tehokkuus ja sivuvaikutukset lisäävät tarvetta löytää uusia vaihtoehtoisia aineita. Viime aikoina on kiinnitetty paljon huomiota kasvien sekundaaristen aineenvaihduntatuotteiden (esim. flavonoidit/fenoliyhdisteet, alkaloidit ja terpenoidit) käyttöön PD:hen liittyvien ilmentymien moduloinnissa mitokondrioihin kohdistamalla. Tässä linjassa kasvien sekundaarimetaboliitit ovat osoittaneet lupaavia mahdollisuuksia mitokondrioiden apoptoosin ja reaktiivisten happilajien samanaikaiseen modulaatioon. Tämän katsauksen tarkoituksena oli käsitellä mitokondrioita ja useita kasviperäisten sekundaaristen metaboliittien aiheuttamia PD:n säätelemättömiä reittejä.

Avainsanat:neurodegeneratiivisiasairaus;Parkinsonin tautisairaus; sekundaariset metaboliitit; fytokemikaalit; mitokondriot; signalointireitti

cistanche bienfaits

1. Esittely

Ihmiset ovat aina kärsineet erilaisista neurologisista komplikaatioista [1,2].Neurodegeneratiivinensairaudet vaikuttavat suuresti keskus- ja ääreishermostoon ja johtavat sekä fyysisten että henkisten toimintojen menettämiseen [3,4]. Hermosolujen rappeutumisen takana on useita mekanismeja, mukaan lukien hermosolujen tulehdus, oksidatiivinen stressi, apoptoosi, autofagia, jotka aiheuttavat solukuoleman [1,3,5].

Ottaen huomioon useiden epäsäänneltyjen reittien osallistumisen hermostoa rappeutuvien sairauksien patogeneesiin, kriittisten signalointireittien paljastaminen tällaisissa sairauksissa näyttää tasoittavan tietä vaihtoehtoisten hoitomuotojen kehittämiselle. Näin ollen mitokondrioihin liittyvät häiriöt sekä toisiinsa liittyvä oksidatiivinen stressi ja reaktiiviset happilajit (ROS) näyttävät olevan yleisiä välittäjiä, jotka osallistuvat hermosolujen rappeutumiseen [1,5]. Tässä linjassa mitokondrioihin liittyvien signalointireittien kohdistaminen voisi avata uusia teitä taistelussaParkinsonin tautisairaus(PD), iskeeminen aivovaurio (IBI), selkäydinvaurio (SCI), Alzheimerin tauti (AD), Huntingtonin tauti (HD), multippeliskleroosi (MS) ja amyotrofinen lateraalisairaus (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,†, Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* ja Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran;

2 Student Research Committee, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Farmakognosian laitos, Farmasian tiedekunta, Gazi University, 06330 Ankara, Turkki;

4 Orgaanisen kemian laitos, Farmasian tiedekunta, Santiago de Compostelan yliopisto, 15782 Santiago de Compostela, Espanja

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chile

Mitokondriot ovat eukaryoottisolujen elintärkeitä komponentteja ja vastaavat soluenergian tuottamisesta [7,8], erityisesti kehon aktiivisempien solujen osalta [9]. Mitokondriot toimittavat tätä energiaa oksidatiivisten fosforylaatiomekanismien kautta niihin liittyvien kompleksien kautta [10]. Energiantuotannon lisäksi mitokondriot osallistuvat myös solujen eloonjäämiseen/kuolemaan liittyviin toimenpiteisiin sekä ionien ja solumetallien tasapainon ylläpitämiseen [5]. Näitä eri toimintoja mitokondrioissa suorittavat ainesosat normaaleissa solutasapainon olosuhteissa [8]. Hermosolujen toimintahäiriöissä edellä mainittu solutasapaino menetetään ja mitokondrioiden toiminta hermosoluissa heikkenee [8,11]. Tällaisessa hermosoluvauriotilanteessa mitokondriot kohtaavat ROS-tuotannon säätelyhäiriön ja herkkyyden oksidatiiviselle stressille, mikä johtaa soluvaurioihin [12,13]. Funktionaaliset ja morfologiset muutokset mitokondrioissa ja poikkeavuudet sen entsyymeissä johtavat hermovaurioihin ja sitä seuraaviin hermostoa rappeutuviin sairauksiin [8]. Näin ollen mitokondrioiden toimintahäiriö on yksi neurodegeneratiivisten sairauksien syistä [5,8,12].

Cistancheonhermoja suojaavatehosteita

Neurodegeneratiivisissa sairauksissa mitokondrioilla on ratkaiseva rooli hermosolujen energian ja stabiilisuuden toimittamisessa dopaminergisten hermosolujen tuhoutumisen estämiseksi PD:ssä. Lisäksi mitokondrioiden toksiinien rooli on myös kiistaton. Esimerkiksi 1- metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (MPTP) esti kompleksin I aktiivisuuden mitokondrioissa, lisäsi ROS-tuotantoa ja lisäsi apoptogeenisten proteiinien vapautuminen, mikä lopulta aiheuttaa solukuoleman [14,15]. Lisäksi mitokondrioilla on läheinen yhteys useiden PD:n säätelemättömien reittien kanssa.

Joten mitokondrioiden ja läheisten ristikkäisten välittäjien samanaikainen kohdistaminen voisi tasoittaa tietä PD:n torjuntaan. PD:lle ja muille NDD:ille ei ole varmaa parannuskeinoa, mutta erilaisia ​​strategioita on käytetty oireiden hallitsemiseksi vaikuttamalla säätelemättömiin mekanismeihin [16]. Kun otetaan huomioon synteettisten hoitojen korkeampi sivuvaikutusten taso ja pienempi tehokkuus hermosolujen komplikaatioiden torjunnassa, luonnontuotteet ovat kiinnittäneet huomiota uusiin vaihtoehtoisiin hoitomuotoihin [17–19]. Tästä johtuen kasviperäisillä sekundaarisilla metaboliiteilla on suuri merkitys mitokondrioiden häiriöiden ja toisiinsa liittyvien tulehdus-/hapetusreittien moduloinnissa hermosolujen häiriöissä [8,19]. Nämä sekundaariset metaboliitit heikentävät samanaikaisesti mitokondrioiden toimintaa useiden mekanismien kautta, mukaan lukien mitokondriokompleksien ja ROS:iin liittyvien reittien estäminen, apoptoottisten reittien tukahduttaminen ja synucleiinin väärin laskostuneiden aggregaattien tuotannon estäminen [20, 21].

Edellisessä tutkimuksessa tarkasteltiin flavonoidien roolia mitokondrioiden kohdistamisessa sytosuojaukseen [22]. Fosfoinositidi-3-kinaasien (PI3K) / proteiinikinaasi B:n (Akt) ja ydintekijän erytroidiin -2- liittyvän tekijän 2 (Nrf2) osallisuus korostuu myös mitokondrioiden aktiivisuuden moduloinnissa PD:n aikana [23,24]. Kuitenkin vain vähän mahdollisia vaihtoehtoisia hoitoja on otettu käyttöön mitokondrioiden toiminnan moduloinnissa. Tämä on ensimmäinen katsaus mitokondriopolkujen kohdistamiseen kasvien sekundaaristen metaboliittien avulla ja patologisten tilojen modulaatiosta PD:ssä.

2. Mitokondriot PD:ssä

PD on yksi yleisimmistä neurologisista sairauksista, jolla on erityisiä oireita, kuten lepovapina, jäykkyys ja bradykinesia [8,25]. Nostamalla ihmisten keski-ikää sairastuntien määrän odotetaan kasvavan [11,26]. PD:tä sairastavien potilaiden keski-ikä on yli 50 vuotta, mutta erilaisten ympäristö- ja geneettisten tekijöiden vaikutus huomioon ottaen PD voi ilmaantua nuoremmalla iällä erilaisin oirein [26]. Oireita ovat heikentynyt bradykinesia, tahattomat liikkeet, jäykkyys ja mielenterveyshäiriöihin liittyvät ongelmat [3,26]. Vaikka lukuisat molekyylimekanismit osallistuvat neurodegeneraation patogeneesiin, dopamiinin synaptinen tuhoutuminen ja mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat tärkeitä toimijoita [8]. PD:n perustavanlaatuiselle neuropatologialle on ominaista dopaminergisten hermosolujen asteittainen ehtyminen substantia nigra pars compactassa (SNc) sekä Lewyn kappaleiden (LB) ja Lewyn neuriittien (LN) olemassaolo [26]. Nämä proteiinit ovat peräisin -synukleiinista, hermosolujen presynaptisesta proteiinista, ja dopaminergisten hermosolujen tuhoutumisesta [25], jotka osallistuvat familiaaliseen ja ajoittaiseen PD:hen. Tehtävänsä suorittamiseksi hermosolujen on toimitettava mitokondrioiden tarjoamaa energiaa [8,27]. Lisäksi mitokondrioilla on myös tärkeä rooli hermosolujen vakauden ylläpitämisessä. Joten häiritsemällä mitokondrioihin liittyviä mekanismeja hermosolut kohtaavat vaurioita, joita seuraa neurodegeneratiivisten sairauksien, erityisesti PD:n, esiintyminen [8,12].

Tarkemmin sanottuna PD:n aikana mitokondrioiden elektronien kuljetusketjun (ETC) ja kompleksien I, II, III, IV, V häiriöt johtavat muutoksiin solun energiassa, lisäävät oksidatiivista stressiä, aiheuttavat mutaatioita mitokondrioiden genomissa, aiheuttavat DNA:n epämuodostumia ja muuttaa PD:n geenejä [28]. Mitä tulee mitokondriokompleksien rooliin, viisi entsymaattista alaryhmää osallistuu mitokondrioiden oksidatiivisen fosforylaatiojärjestelmän energiantuotantoon elektronien migraation kautta. Komplekseja kutsutaan nimellä kompleksi I (ubikinonioksidoreduktaasi tai NADH-dehydrogenaasi), kompleksi II (sukkinaattidehydrogenaasi), kompleksi III (sytokromi c-oksidoreduktaasi tai sytokromi bc1), kompleksi IV (sytokromi-c-oksidaasi) ja kompleksi V (ATP-syntaasi) [25]. ]. Mitokondrioissa on kolme entsyymikompleksia, jotka tuottavat erilaisia ​​määriä ROS:a [12]. Complex I eli NADH CoQ -reduktaasi on yksi tärkeimmistä ROS:n alkutuottajista mitokondrioissa. Muutokset tämän kompleksin rakenteessa ja oksidatiiviset välittäjät ovat osallisena PD:n kehittymisessä [29]. Kompleksisen I mitokondriaalisen ETC:n salpaajat aiheuttavat PD:tä ihmisillä ja eläimillä, ja perinnölliseen PD:hen liittyvät parkin- tai DJ-poistot -1 osoittavat heikentynyttä mitokondrioaktiivisuutta [30]. Inhibiittorit, jotka häiritsevät kompleksin I toimintaa, kuten rotenoni ja MPTP, johtavat PD: hen. MPTP alensi merkittävästi dopamiinia ja sen metaboliitteja, joita ovat 3,4-dihydroksifenyylietikkahappo (DOPAC) ja homovanilliinihappo (HVA) striatumissa [15]. MPTP:n syntyminen PD:ssä johtuu mitokondrioiden poikkeavuuksista. Se sisältää useita tapahtumia, kuten sisäisen mitokondriaalisen kalvon (IMM) depolarisaatiota, vaurioitunutta oksidatiivista fosforylaatiota, kohonnutta ROS-tuottoa, mitokondriomatriisin turvotusta, IMM-risteiden avautumista, Ca2:n ja homeostaasin häviämistä ja apoptogeenisten proteiinien vapautumista mitokondrioiden ulkokalvon kautta ( OMM), joka lopulta johtaa solukuolemaan [14]. Kompleksi III, kuten kompleksi I, on ROS:n lähde mitokondrioissa [12,13]. Tässä linjassa PD:hen liittyvät toksiinit MPTP, rotenoni, pyridabeeni, trikloorietyleeni ja fenpyroksimaatti häiritsevät mitokondrioiden entsyymien/kompleksien normaalia toimintaa aiheuttaen vaurioita hermosoluille [25]. Mitokondrioiden energiantuotannon aikana syntyy myös ROS:ia, joka vaikuttaa hermosolujen normaaliin toimintaan [25].

cistanche-kehonrakennus

Lisäksi mitokondrioiden ja hermosolujen genomien mutaatio on toinen siihen liittyvä häiriömekanismi. Vastaavasti 12SrRNA:n ja G11778A:n mutaatiot mitokondrio-DNA:ssa, joita seuraavat muutokset PD:hen osallistuvissa geeneissä hermosoluissa, kuten PINK1 (PTEN-indusoitu kinaasi 1), PARK2 (parkin), DJ-1 ja LRRKS (rikas leusiini). toista kinaasi) johtaa ROS-tuotantoon. Tämä prosessi johtuu mitokondrioiden ja ROS:n välisestä epätasapainosta sekä solusuojan menetyksestä oksidatiivista stressiä vastaan, mitokondrioiden autofagiasta ja -synukleiinin nopeuden lisääntymisestä [8,25].

Muiden mekanismien joukossa mitokondrioiden fission ja fuusion poikkeavuuksilla on merkittävä rooli PD:ssä. Vaikka mitokondrioiden toimintahäiriö tunnetaan hyvin PD:ssä, mitokondrioiden fission, Drp1:n ja fuusioepätasapainon roolit ovat edelleen tuntemattomia. Epäsäännölliset mitokondrioiden vuorovaikutukset Drp1-proteiinin (fissioproteiini, joka osallistuu mitokondrioiden fragmentaatioon) kanssa ovat vastuussa mitokondrioiden fissiosta ja siihen liittyvistä PD:ssä mukana olevista epäsäännöllisistä proteiineista [8].

Tehostettu Drp1:n tuotanto puolestaan ​​estää lihasten toimintahäiriöitä. Lisäksi PINK1-mutaatiot on yhdistetty perinnölliseen PD:hen. PINK1/parkin-reitti stimuloi mitokondrioiden fissiota, ja siihen liittyvät mutantit häiritsevät mitokondrioiden ja kudosten stabiilisuutta vähentämällä mitokondrioiden fissiota. Mutaatiot proteiineissa - synukleiini, Parkin, PINK1 ja DJ1 korreloivat hermosolujen mitokondrioiden toimintahäiriön kanssa PD:ssä [8]. SH-SY5Y-soluissa PINK1-tasapainon kaatuminen aiheutti häiriöitä mitokondrioiden toiminnassa ja autofagiassa, jotka kaikki kumosivat, kun PINK1:n RNA-interferenssiresistentti (RNAi) plasmidi otettiin uudelleen käyttöön. Lisäksi mitokondrioiden morfologisia muutoksia aiheuttavat PINK1-mutaatiot ja mitokondrioiden fuusiopromoottorit, mitofusiini 2 (Opa1) ja fuusio 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 ja PARK7 ovat muita geneettisiä tekijöitä, jotka ovat tärkeitä PD:ssä. A30P-, E46K- ja A53T-missense-mutaatiot –synukleiinissa lisäävät -synukleiiniproteiinin taipumusta rakentaa -levyjä, jotka yhdistävät ja muodostavat LB:itä. Useita tämän mutanttigeenin tapauksia on löydetty useista perinnöllisistä PD-tapauksista [26]. Lisäksi muita tekijöitä, jotka altistavat henkilön PD:lle, ovat toksiinit ja aterioiden raudanpuute [26].

Nrf2 on tärkeä detoksifikaatiogeenien modulaattori, joka auttaa kehoa kestämään oksidatiivista stressiä [15]. Yllättäen uudet tutkimukset viittaavat siihen, että polon kaltaisen kinaasi 2:n (PLK2) tuotanto edistää antioksidanttisignalointia fosforyloimalla glykogeenisyntaasikinaasi 3:a (GSK-3), mikä tehostaa Nrf2:n ydinsiirtoa, mikä aktivoi antioksidanttivasteelementtejä (ARE) . Tällä PLK2:lla saattaa olla olennainen rooli mitokondrioiden toiminnan moduloinnissa [15].

Levodopa on yksi tärkeimmistä PD:ssä käytetyistä lääkkeistä, joka toimittaa dopamiinia aineenvaihdunnan esiasteeksi [31]. Levodopan ja muiden tavanomaisten hoitojen lisäksi keskittyminen luonnontuotteisiin ja sekundaarisiin metaboliitteihin on myös lisääntynyt [19,25,31]. Perinteiset hoidot PD:ssä perustuvat dopamiinin hajoamis-, toimitus- ja varastointimekanismiin hermosoluissa [31]. Viime vuosina kasvien sekundaarimetaboliitit ovat olleet kriittisiä vaihtoehtoisia hoitomuotoja neurodegeneratiivisten sairauksien torjunnassa keskittyen PD:hen.

3. Kasvien toissijaiset aineenvaihduntatuotteet ja mitokondriot

Kuten aiemmin mainittiin, kasvien sekundaarisilla metaboliiteilla on erilaisia ​​ominaisuuksia erilaisten neurologisten sairauksien hallinnassa ja hoidossa [19]. Toissijaisten metaboliittien käyttö saattaa häiritä hermosolujen toimintahäiriöitä moduloivia mekanismeja [13]. Mekanistisesta näkökulmasta nämä aineenvaihduntatuotteet ovat osoittaneet erilaisia ​​​​antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja anti-apoptoottisia vaikutuksia, jotka liittyvät mitokondriotapahtumiin hermosolujen rappeutumissairauksien hallinnassa ja ehkäisyssä [26]. Näiden aineenvaihduntatuotteiden kulutuksen ja mitokondrioihin kohdistuvan hermoston rappeutumissairauksien paranemisen välillä on myös merkittävä yhteys [21].

Pyrkimyksiin suojella mitokondrioita ja ehkäistä apoptoosin ja oksidatiivisen stressin riskiä vaikuttavat fytokemikaalien ROS:iin liittyvät reitit [18,32] (kuva 1). Kasvien sekundaarisilla metaboliiteilla on myös antioksidanttisia ja moduloivia vaikutuksia hermosolujen mitokondriokompleksiin/entsyymeihin stimuloimalla mitokondrioiden biosynteesiä sirtuiini1:n (SIRT1), peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin gamma-koaktivaattorin 1-alfa (PGC-1) ​​kautta. , transkriptiotekijä A, mitokondriaalinen (TFAM) ja Nrf1 reitit, jotka estävät mitokondrioiden fissiota [33] ja säilyttävät sen kalvon stabiilisuuden [32].

4. PD:n modulaatio fytokemikaaleilla kohdentavien mitokondrioiden kautta

Sekundaariset metaboliitit ovat osoittaneet lupaavia vaikutuksia hermostoa rappeutuviin sairauksiin, erityisesti PD:hen, kohdistuen mitokondrioihin [19,25,34]. PD on monimutkainen hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista mitokondrioiden toimintahäiriöt, oksidatiivinen stressi ja hermoston tulehdus. Tässä rivissä polyfenolien, terpeenien/terpenoidien ja alkaloidien vaikutukset korostuvat PD:n mitokondrioihin erilaisten mekanismien kautta.

4.1. Polyfenolien vaikutukset mitokondrioihin PD:ssä

Polyfenolit ovat tärkeitä toissijaisia ​​metaboliitteja mitokondrioiden moduloinnissa PD:n aikana. Näiden sekundääristen metaboliittien rakenne perustuu fenyylirenkaisiin, mukaan lukien neljä pääluokkaa flavonoideja, lignaaneja, stilbeenejä ja fenolihappoja [6,13,25]. Flavonoideilla puolestaan ​​on seitsemän alayksikköä, jotka sisältävät flavonolin, flavonin, flavanonin, flavanonolin, flavanolin, antosyaniinin ja isoflavoni [13,35]. Polyfenolit estävät synucleiinin väärin laskostuneen aggregaation muodostumista sekä lieventävät mitokondrioiden toimintahäiriöiden aiheuttamaa oksidatiivista stressiä, apoptoottisia ja tulehdusprosesseja [21].

Baikaleiini on Scutellaria baicalensiksen juuren johtava aktiivinen flavonielementti ja vähentää mitokondrioiden toimintahäiriöitä 6-hydroksididopamiinin (6-OHDA) indusoimassa in vivo ja in vitro -kokeissa [36,37]. Eristetyssä aivojen mitokondriossa baicaleiinihoito vähensi rotenonin aiheuttamaa ROS-tuotantoa, ATP-pulaa ja mitokondrioiden turvotusta. On huomattava, että baicaleiini lisäsi mitokondrioiden hengitystoimintaa eristetyissä mitokondrioissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että baicaleiini on oikea antioksidantti, jolla on mitokondrioihin kohdistuva vaikutus, jolla on ehkäiseviä ominaisuuksia rotenonin aiheuttamaa neurotoksisuutta vastaan ​​[38].

Puerarin, Pueraria thomsonii -lajista saatu isoflavoni, osoitti terapeuttisia vaikutuksia mitokondrioihin vähentämällä 1-metyyli-4-fenyylipyridiniumin (MPP plus ) -indusoidun PD:n in vitro -mallin toksisuutta [36]. PC12-soluissa ja primaarisissa rotan keskiaivojen hermosoluissa puerariini vähensi typpioksidin (NO) välittämää neurotoksisuutta PD:ssä nostamalla mitokondriaalisen entsyymin arginaasia-2 mitokondrioiden toimintahäiriöiden selektiivistä säätelyä varten [39]. Lisäksi ubikvitiini-proteasomijärjestelmän toimintahäiriö neuronissa on laajalti todettu pahentavan PD:tä. Puerariini esti myös apoptoosia MPP plus -indusoiduissa SH-SY5Y-soluissa lisäämällä solujen eloonjäämistä, tehostamalla morfologisia muutoksia ja vähentämällä apoptoottista määrää moduloimalla ubikvitiini-proteasomijärjestelmää [40]. Toisessa tutkimuksessa flavonoidit osoittivat mitokondrioiden entsyymikompleksin I (esim. luteoliini, fisetiini, robinet, myrisetiini, ramnetiini ja baicaleiini) ja III (esim. hispiduliini ja eupafoliin) terapeuttiset mahdollisuudet [13]. Lisäksi flavonoidit suojautuivat dopamiinin ehtymiseltä ja ROS-initiaatiolta PD:ssä [25].

Polyfenoliaineet, kuten kversetiini ja resveratroli punaviinissä, osoittivat myös terapeuttista potentiaalia mitokondrioissa estämällä apoptoosia [13,20]. Resveratrolihoito palautti myös rotenonin aiheuttaman mitokondrioiden kalvopotentiaalin, muutti mitokondrioiden dynamiikkaa ja pidensi fragmentoituneita mitokondrioita SH-SY5Y-soluissa [41]. Kversetiinillä oli myös tärkeä rooli mitokondrioiden biogeneesin edistämisessä [42]. MPP plus- tai lipopolysakkarideille (LPS) altistetuissa SH-SY5Y-soluissa esikäsittely kversetiinillä vähensi merkittävästi mitokondriovaurioita. Tyrosiinihydroksylaasia ja mitokondriota sääteleviä proteiineja säädeltiin kumpikin kversetiinillä [43]. Kuten aiemmin on kuvattu, PD johtuu mitokondrioiden toimintahäiriöstä ja huonosta mitofagiasta. 6-OHDA-käsitellyissä PC12-soluissa kversetiinin antaminen tehosti mitokondrioiden laadunhallintaa, vähensi oksidatiivista stressiä ja nosti mitofagian merkkiaineiden tasoa. Lisäksi rotilla, joilla oli PD, kversetiini lievitti 6-OHDA:n aiheuttamaa PD:n kaltaisten motoristen poikkeavuuksien etenemistä, vähensi hermosolujen kuolemaa ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä [44]. Lisätutkimukset ehdottivat, että kversetiinin analyysin oletettiin korjaavan mitokondrioiden ETC-poikkeavuuksia ja säätelevän niitä. Tämä aktiivisuus on mitokondrioiden hermotoksiinin aiheuttaman parkinsonismin neurosuojauksen perusta [45]. Hyperosidi, kversetiini-3-o-galaktosidi, on flavonoliglykosidi, joka vähensi mitokondrioiden apoptoottista signalointia PC12-soluissa in vitro -kokeessa [46].

Silibiniini, Silybum marianumista uutetut flavonolignaanit, on osoittanut moduloivaa roolia mitokondrioiden membraanipotentiaalissa (MMP:t) in vivo -kokeessa MPTP-indusoidulla PD-mallilla hiirillä [47]. Silibiniinin neuroprotektiiviseen mekanismiin kuuluu mitokondrioiden vaurioiden väheneminen ja oksidatiivisen puolustusjärjestelmän vahvistaminen. Dopaminerginen hermosuojaus saavutetaan stimuloimalla mitofagiaa, joka poistaa vaurioituneiden mitokondrioiden haitalliset seuraukset. Nämä tiedot viittaavat siihen, että silibiniiniä voidaan tutkia edelleen PD:n hoitovaihtoehtona [48]. Toisessa tutkimuksessa silibiniini vähensi merkittävästi MPTP:n aiheuttamaa motorista vajaatoimintaa ja dopaminergistä hermosolujen rappeutumista. Löydökset viittaavat siihen, että silibiniinillä on tällaisia ​​etuja MPTP-indusoiduissa PD-malleissa, jotka saavutetaan lisäämällä mitokondrioiden kalvopotentiaalin vakautta [49]. Toinen lignaaniperheen jäsen, skisandriini, alensi ROS-tasoja, vähensi Ca2 plus:n vaikutusta ja palautti mitokondrioiden kalvon läpäisevyyden [25].

Naringeniini, flavanoni, osoitti säätelevää vaikutusta hermosoluissa ja lievitti mitokondrioiden toimintaa. Tämä vaikutus saavutettiin lisäämällä MMP:tä ja vähentämällä ROS:ää vaikuttamalla Nrf2/ARE-reittiin in vitro -kokeessa Sprague Dawley -rottien aivojen neuroneilla [50]. Lisäksi naringeniini esti mitokondrioihin liittyvää bioenergetiikkaa ja metyyliglyoksaalin aiheuttamia redox-häiriöitä ihmisen neuroblastooma-SH-SY5Y-soluissa Nrf2/GSH-reittien kautta [51]. Naringiinin, glykosyloituneen naringeniinin, on osoitettu suojaavan PD:tä vastaan ​​eläinmalleissa. Rottien striatumissa ja substantia nigra pars compactassa (SNpc) naringiini vähensi rotenonin aiheuttamaa dopaminergistä toksisuutta. Subsellulaarinen naringiini vähensi rotenonin aiheuttamaa mitokondrioiden toiminnan, stabiilisuuden ja bioenergian vähenemistä eläinten SNpc:ssä Nrf2-välitteisen polun kautta [52].

Isoliquiritigenin on kalkoniflflavonoidi, joka on saatu Glycyrrhizae uralensis -bakteerista. Isoliquiritigeniinin esikäsittely esti täysin ROS:n tuotannon sekä MMP:n hajoamisen ja sytokromi c:n läsnäolon sytoplasmassa [53]. Nrf2/ARE-reitin indusoijat, kuten lakritsista peräisin oleva isoliquiritigeniini, osoittivat mitokondrioiden toiminnan mahdollisen säilymisen oksidatiivisessa stressissä ja hermoston rappeumatautimalleissa ja tarjosivat myös ainutlaatuisen strategian ikääntymiseen liittyvien hermoston rappeutumissairauksien, erityisesti PD:n, ehkäisyyn ja hoitoon [23]. .

Fenolihapot, fenolien alaryhmä, mukaan lukien ellagiinihappo ja ferulihappo, vaikuttivat mitokondrioihin ja suojasivat niitä siten ROS:iin liittyviltä reiteiltä [32]. Protokatekuiinialdehydi on toinen Salvia miltiorrhizan juuresta saatu fenolihappo, jolla on suojaava vaikutus mitokondrioihin estämällä ROS-tuotannon ja ylläpitämällä kompleksin I aktiivisuutta MPP plus -inkuboiduissa SH-SY5Y-soluissa in vitro -kokeessa arvioituna [15]. . Tässä linjassa toinen fenolihappo, kofeiinihappo, joka saatiin teestä, viinistä, kahvista jne., esti ROS:n tuotannon ja normalisoi mitokondrioiden aktiivisuutta 6-OHDA-indusoidussa PD:n SH-SY5Y-solumallissa. [54]. PD:n MPTP-eläinmallissa kofeiinihapon fenetyyliesteri vähensi dopaminergistä neurodegeneraatiota ja dopamiinin menetystä. Lisäksi se vähensi MPP plus -indusoitua neurotoksisuutta in vitro ja esti tehokkaasti MPP plus -indusoitua mitokondrioiden sytokromi c:tä ja apoptoosia. Tämän seurauksena kofeiinihappo voisi auttaa viivästyttämään tai pysäyttämään PD:n etenemistä [55].

Tärkeimmät neitsytoliiviöljyn sisältämät antioksidantit ovat fenolituotteita, ja määrällisesti sekoiridoidiluokka on oliiviöljyn runsain [6]. Oleuropeiini ja ligstrosidi ovat kaksi suurta sekoiridoidia, joita löytyy oliiviöljystä ja joita voidaan tuottaa hydroksityrosolia ja tyrosolia vastaan. Oleuropeiini vähensi superoksidianionin nopeutta mitokondrioissa [56]. Hiirten liuenneissa aivosoluissa hydroksityrosoli esti mitokondrioiden kalvopotentiaalin depolarisaatiota ja vähensi mitokondriokompleksien I, II ja IV toimintoja. Tyrosolilla oli puolustuskyky MPP plus:ta vastaan ​​dopaminergisissä hermosoluissa [6]. Tämän mukaisesti vihreän ja mustan teen polyfenoleilla on uskomattoman voimakas antioksidanttiradikaaleja poistava vaikutus aivojen mitokondrioiden kalvofragmentteihin [18]. Teepolyfenolit voisivat säilyttää dopamiinihermosolut estämällä dramaattisesti DA:n aiheuttamia vaurioita, estämällä DA:n hapettumista, konjugoimalla DA-kinonien kanssa, poistamalla ROS:n ja moduloimalla antioksidanttisia signalointireittejä Nrf2-Keap1 ja PGC-1 [57 ]. Nrf2:n modulaation mukaisesti pinokembiini, propolisin flavonoidi, tarjosi mitokondrioiden ja solujen turvallisuutta tukahduttamalla ERK1/2:n ja vaimentamalla Nrf2:ta [58].

Kurkumiini, Curcuma longasta saatu polyfenoli, suojasi mitokondrioiden toimintaa PD:ssä estämällä MPP plus- ja ROS-tuotannon aktiivisuuden in vivo ja in vitro -kokeissa [36, 42, 59] ja estämällä mitokondrioiden kalvovaurioita PD:ssä [18, 19 ,34]. Tarkkaan mekanismiin kohdistettuna vanilliini, fenolialdehydi, vähensi rotenonin aiheuttamaa ROS-tuotantoa ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä SH-SY5Y-soluissa [54]. Toisena fenolisena yhdisteenä, Perilla frutescensin kypsästä siemenestä saatu luteoliini, toimi myös ennaltaehkäisevänä roolina ROS-tuotannossa ja piti mitokondrioiden aktiivisuuden normaalilla tasolla [46,60]. Toinen fenoliyhdiste, epigallokatekiinigallaatti (EGCG), eräänlainen vihreästä teestä saatu katekiini, esti mitokondrioiden toimintahäiriötä stimuloimalla AMP-aktivoitua proteiinikinaasireittiä (AMPK) [61].

Hesperidiini, flavonoidiglykosidi, jota usein havaitaan sitrushedelmissä, osoitti suojaavaa vaikutusta mitokondrioihin moduloimalla mitokondriokompleksia I, IV ja V in vivo -kokeessa hiirillä [62]. Flavonoidien/fenoliyhdisteiden kemialliset rakenteet on esitetty kuvassa 2.

Tästä syystä useat tutkimukset väittivät, että flavonoidit ja fenoliyhdisteet voivat olla hyödyllisiä PD:n ehkäisyssä/hoidossa kohdistamalla mitokondrioihin ja niihin liittyviin apoptoottisiin/oksidatiivisiin välittäjiin, mukaan lukien MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax-suhde, PI3K/Akt, ydintekijä Kappa-B (NF-κB), PGC-1 ja kompleksien I, II ja IV aktiivisuus.

4.2. Alkaloidit ja mitokondriot PD:ssä

Alkaloidit ovat ensisijaisia ​​fytokemikaaleja, joissa on typpiatomeja, yleensä osana syklistä järjestelmää tai yhdistelmänä. Tämä fytokemikaaliluokka vaikuttaa sosiaaliseen elämään, taloudelliseen asemaan ja ihmisten elämän terveyteen erilaisissa sairauksissa, erityisesti PD:ssä [63,64]. Nikotiini on luonnossa esiintyvä alkaloidi, jota löytyy Nicotiana tabacumin juurista ja lehdistä. Sitä on myös pääasiassa pienempiä määriä Solanaceae-heimon eri lajeissa, kuten perunoissa, tomaateissa, munakoisoissa ja chileissä. Nikotiini estää ETC:tä NADH:sta kompleksiin I, estää NADH-ubikinonireduktaasin toiminnan, mikä johtaa mitokondrioiden hapen saannin mitattavaan vähenemiseen. Tukahduttamalla kompleksia I nikotiini johti vähemmän elektronien ehtymiseen ja sen seurauksena vähemmän ROS:n muodostumiseen [65]. Toisessa tutkimuksessa nikotiini häiritsi mitokondrioiden apoptoottista reittiä ja suojasi hermosoluja oksidatiivisen stressin aiheuttamalta apoptoosilta [32]. Kuten Xie et al. tarjoavat, nikotiini on yhdistetty pienempään mahdollisuuteen saada PD. Nikotiini tukahdutti MPP plus:n ja kalsiumin aiheuttaman mitokondrioiden suuren amplitudin turvotuksen ja myös sytokromi c:n vapautumisen ehjistä mitokondrioista SH-SY5Y-soluissa. Heidän tulokset osoittavat, että nikotiini osoitti reseptorista riippumatonta hermostoa suojaavaa vaikutusta PD:n aikana heikentämällä MPP plus:ta, kalsiumin indusoimaa mitokondriota ja sytokromi c:tä [66]. Toinen raportti osoitti, että nikotiini välitti mitokondrioiden dynamiikkaa ja vaikutti mitokondrioiden liittymiseen mikrotubuluksiin, lisäsi huomattavasti IP3-reseptoriklusteroitumista ja moduloi mitokondrioiden ja endoplasmisen retikulumin kommunikaatiota sekä lisäsi mitokondrioiden biogeneesiä viljellyissä aivotursohermosoluissa [67]. Nikotiini on myös osoittanut mitokondriovaikutuksia pieninä annoksina in vivo ja in vitro, mikä ylläpitää mitokondrioiden toimintaa rotan keskushermostossa [68]. Näiden löydösten mukaan nikotiini esti H2O2-indusoitua astrosyyttien apoptoosia mitokondrioiden kautta stimuloimalla 7 nikotiiniasetyylikoliinireseptoria (7-nAChR), ja astrosyytit, jotka on yhdistetty immunologisiin vasteisiin, liittyvät PD:hen. Lisäksi, kun otetaan huomioon astrosyyteissä ilmentyvien 7-nAChR:ien kyky, se saattaa olla mahdollinen terapeuttinen lähestymistapa hermostoa rappeutuviin sairauksiin [69].

Kofeiini (1,3,7-trimetyyliksantiini) on luonnossa esiintyvä alkaloidi, jota löytyy kahvista, teestä ja kaakaokasveista [70]. Kofeiini voi estää ROS-tuotannon ja tehostaa mitokondrioiden toimintaa. Se lisää myös mitokondrioiden muodostumista stimuloimalla Nrf2-keap1:tä ja PGC-1:a, jotka liittyvät mitokondrioiden biogeneesiin, sekä sillä on toisiinsa yhteydessä olevia antioksidanttisia ja tulehdusta ehkäiseviä mekanismeja. Lisäksi kofeiini palauttaa transkriptiogeenit, jotka osallistuvat erilaisiin toimintoihin, kuten solukuolemaan, solusyklin säätelyyn, oksidatiiviseen stressiin ja mitokondrioiden toimintaan liittyvien geenien ilmentymiseen [70].

Berberiini on isokinoliinialkaloidi, jota löytyy useista lääkekasveista, erityisesti niistä, jotka kuuluvat Berberis-sukuun [71]. PD:n eläinmalleissa berberiinillä on osoitettu olevan hermoja suojaavia ominaisuuksia. Tätä varten tutkijat tutkivat berberiinin subsellulaarista lokalisaatiota ja veri-aivoesteen (BBB) ​​läpäisevyyttä PD:n solumallissa ja seeprakalan PD-mallissa käyttämällä fluoresoivasti leimattua berberiinijohdannaista [72,73]. Heidän tutkimuksessaan berberiinin johdannainen osoitti anti-PD-vaikutuksensa kulkeutuessaan helposti BBB:n läpi. Se myös kerääntyi nopeasti ja tarkasti PC12-solujen mitokondrioihin subsellulaarisen lokalisointianalyysin mukaan. Lisäksi se suojasi 6-OHDA-indusoitua solukuolemaa vastaan, lievittää MPTP:n aiheuttamaa PD:n kaltaista käyttäytymistä ja lisää dopaminergisten hermosolujen häviämistä PD-sairaiden seeprakalojen aivoissa [72].

Embelin on luonnollinen kasvituote, joka löytyy Lysimachia punctata (Primulaceae) ja Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) hedelmistä [74]. Löydökset osoittavat, että säilyneet N27-dopaminergiset solut alkavat MPP plus -indusoidusta oksidatiivisesta stressistä ja apoptoosista. Embeliinillä käsitellyissä soluissa oli korkeammat pAMPK-, SIRT1- ja PGC1-tasot, mikä osoitti parantuneen mitokondrioiden biogeneesin. Lisäksi embeliini tarjosi in vivo -suojan MPTP:n indusoimaa alenemista striataalisen dopamiinin ja mitokondrioiden biogeneesireitin osalta [75].

Isorynkofylliini on merkittävä tetrasyklinen oksindolialkaloidi, joka on tunnistettu kiinalaisesta yrttilääkkeestä Uncaria rhynchophyllasta, jota on käytetty sukupolvien ajan Itä-Aasiassa lievittämään neurologisia häiriöitä [76]. Tutkimuksessa havaittiin, että isorynkofylliini vähensi merkittävästi MPP plus -indusoitua apoptoottista solukuolemaa PC12-soluissa ja vähensi massiivisesti MPP plus -indusoituja endoplasmisen retikulumin stressivasteita, jotka molemmat liittyvät dopaminergiseen hermosolujen kuolemaan PD:ssä [77]. Toisessa tutkimuksessa Herba Leonurista (perinteinen kiinalainen lääketiede) saadun ainutlaatuisen alkaloidin leoniinin osoitettiin suojaavan mitokondrioita PD:ssä ja estäneen oksidatiivisen stressin [78].

Edellä mainitut tutkimukset osoittivat alkaloidien mahdollisen käytön mitokondrioiden kohdistamisessa PD:n ehkäisyyn ja hoitoon. Tämän mukaisesti alkaloidit moduloivat useita signalointi-/välittäjiä, mukaan lukien ROS, Nrf{0}}keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChRs ja SIRT1.

4.3. Terpeenit ja mitokondriot PD:ssä

Terpeenit ovat luokka kasvien sekundaarisia metaboliitteja, joilla on hermostoa suojaavia vaikutuksia säätelemällä mitokondrioihin liittyviä reittejä. Terpeeni/terpenoidit on valmistettu isopreeniyksiköistä tai muunnetuista rakenteista. Molekyylirakenteensa isopreeniyksikkölukujen perusteella terpeenit/terpenoidit luokitellaan monoterpeeneihin, seskviterpeeneihin, diterpeeneihin, triterpeeneihin ja tetraterpeeneihin [79].

Karotenoideja on runsaasti kasvien fotosynteettisissä pigmenteissä, ja niiden molekyylikoostumus on tetraterpeenejä (8-isopreenipolymeeri). Lykopeeni, luonnollinen karotenoidi, paransi mitokondrioiden rakenteellista kalvokykyä ja ATP-suhteita samalla kun se inhiboi Baxia, ja siihen liittyvä Bcl-2 -tasojen lasku tarjosi suojaa tulehdukselta ja oksidatiiviselta stressiltä hermosoluissa [32]. Toisessa tutkimuksessa lykopeenihoito vähensi mitokondrioiden depolarisaatiota ja sytokromi c:n vapautumista hermosoluissa, mikä viittaa siihen, että mitokondrioiden kalvon eheys säilyi [80]. Lisäksi lykopeeni vähensi MPP plus -indusoitua mitokondrioiden ROS-tuotantoa sekä mitokondrioiden morfologisia muutoksia. Heidän tutkimuksessaan lykopeeni tukahdutti MPP plus -indusoidun mitokondriaalisen permeabiliteettisiirtymän (MPT) huokosten avautumisen. Lykopeenin ennaltaehkäisevät hyödyt MPP plus:n aiheuttamaa sytotoksisuutta kohtaan voivat johtua sen osallistumisesta mitokondrioiden aktiivisuuden lisäämiseen. Nämä havainnot viittaavat siihen, että lykopeeni saattaa olla hyödyllinen terapeuttinen lähestymistapa PD:n hoitoon [81].

Kaur et ai. raportoi myös, että lykopeeni esti sytokromi c:n vapautumista mitokondrioista. Löydökset tukevat lykopeenilisäaineiden terapeuttista potentiaalia rotenonin aiheuttamassa PD:ssä, joka osoitti edullisia vaikutuksia neurodegeneratiivisissa sairauksissa moduloimalla oksidatiivista stressiä [82]. Astaksantiini, ketorakenteen karotenoidi mikrolevässä Haematococcus Pluvialis, esti mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja moduloi ROS:n tuotantoa in vivo- ja in vitro -kokeissa [83]. Dokosaheksaeenihapolla asyloitu astaksantiiniesteri esti oleellisesti PD:n etenemistä MPTP-indusoidussa hiirimallissa. Se osoitti mahdollista roolia dopaminergisten hermosolujen kuoleman säätelyssä aivoissa mitokondriovälitteisen reitin sekä JNK- ja p38MAPK-reittien kautta [84].

SH-SY5Y-soluissa aasiahappo-niminen pentasyklinen triterpenoidi suojaa H2O2:n tai rotenonin aiheuttamia soluvaurioita ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä vastaan. Aasiahappo esti rotenonin aiheuttaman lisääntymisen jännitteestä riippuvaisessa anionikanavassa ja mitokondrioiden kalvopotentiaalin hajoamisessa. Lisäksi mitokondrioiden kalvon vakauden vuoksi aasiahappo vähensi Bax-tuotantoa ja nosti Bcl-xL-tasoa [85]. Rotenonin aiheuttamassa solumallissa aasiahappo pelasti mitokondriot oksidatiiviselta vauriolta ja apoptoosilta. Aasialainen happo lisäsi myös MMP:tä eristetyssä mitokondriomallissa, säilyttäen kalvon eheyden ja ATP:n muodostumisen. Tulokset osoittavat, että mitokondriot ovat välttämättömiä PD:ssä, ja aasiahappo on lupaava vaihtoehto PD:n ehkäisyyn ja hoitoon [86].

Andrografolidi, diterpenoidilaktoni, osoitti suojaavaa vaikutusta mitokondrioihin estämällä ROS-tuotannon ja moduloimalla mitokondrioiden toimintahäiriöitä tasapainottamalla ATP-tasoa sekä in vivo- että in vitro -malleissa. Andrografolidi tehosti myös depolarisoituneiden mitokondrioiden deleetiota parkin-riippuvaisen reitin kautta [87]. MPTP:lle altistuilla hiirillä andrografolidihoito lievitti käyttäytymishäiriöitä ja vähensi dopaminergisten hermosolujen menetystä sekä rotenonin aiheuttamaa solukuolemaa in vitro. PD:n aikana andrografolidi esti liiallista mitokondrioiden fissiota ja hermosolujen vaurioita [88].

Karnosiinihappo, rosmariinin diterpeeni, stimuloi mitokondrioiden fuusioproteiinia, mitofusiinia 1 ja 2 (MFN1 ja MFN2) ja optista atrofiaa 1 (OPA1). Se esti myös fissioproteiinin dynamiiniin liittyvän proteiinin 1:n (DRP1). Lisäksi parkin aktivoi IKK/NF-κB-reitin ja lisäsi karnosiinihapon OPA1-proteiinin tuotantoa [89]. Tässä linjassa karnosiinihappo vähensi PD:n parakvaattimallin negatiivista vaikutusta mitokondrioiden aktiivisuuteen samalla, kun se vähensi ROS-/reaktiivisten typpilajien (RNS) muodostumista. Näin ollen karnosiinihappo stimuloi Nrf2:ta SH-SY5Y-soluissa moduloimalla PI3K/Akt-reittiä, mikä johti korkeampiin antioksidanttientsyymeihin [90]. MMP häiriintyi, jännitteestä riippuvainen anionikanava 1 (VDAC1) -proteiini estettiin ja sytosolinen sytokromi c lisääntyi SH-SY5Y-soluissa 6-OHDA-hoidon jälkeen; karnosiinihappo esti kuitenkin tällaiset vaikutukset. Stimuloimalla PINK1/parkiinivälitteistä mitofagiaa karnosiinihappo näyttää lieventävän 6-OHDA:n neurotoksisuutta [91]. Tämän seurauksena karnosiinihappoa voidaan pitää neuroprotektiivisena lääkkeenä PD:n hoidossa mitokondrioihin liittyvien reittien kautta.

Boswellihappojen, Boswellia-suvun pentasyklisten triterpeenien ryhmä, on osoitettu vähentävän rotenonin aiheuttamia mitokondrioiden toimintahäiriöitä estämällä interleukiini (IL)-6/signaalimuunninta ja transkription aktivaattoria-3 (STAT3). )/NF-κB-signalointireitit [92]. Torment-happo on triterpeeni, jota löytyy lääkekasveista, mukaan lukien Rosa rugosa ja Potentilla Chinensis, joka tukahdutti merkittävästi ROS:n solunsisäistä aggregaatiota ja MPP plus:n aiheuttamaa Bax/Bcl-2-suhdetta SH-SY5Y-soluissa. Tämä vaikutus kohdistui ensisijaisesti PI3K/Akt/GSK{10}}-signalointireitin stimulaatioon. Heidän tulokset osoittavat, että piinahappo voisi olla mahdollinen haastaja PD:n ehkäisyä ja hoitoa koskevalle prekliinisemmälle tutkimukselle [93].

Catalpol, Rehmannia glutinosa Liboschin juuresta uutettu iridoidiglukosidi, vähensi mitokondrioiden toimintahäiriöitä vähentämällä ATP:n tuotantoa ja lisäämällä MPP plus -tasoa. Se vähensi myös hermosolujen kalsiumin syöttöä, ROS:n kertymistä ja MPT-huokosia [94,95].

Muiden terpenoidien joukossa ginsenosidit-Rg1, triterpenoidi, jolla on johtava rooli ginsengin tehokkuudessa, voi ehkäistä oksidatiivista stressiä mitokondrioiden toimintahäiriöitä vastaan ​​in vivo -kokeessa [96,97]. Ginseng, Panax-lajin (Araliaceae) juuri, on perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke ja nykyajan yleinen ja paljon käytetty luonnonlääke. Ginsenosidit ovat ginsengin tärkeimmät farmakologisesti aktiiviset komponentit, ja ne liittyvät useimpiin ginsengin toimiin [98]. Ginsenosides-Rg1:llä (G-Rg1) on osoitettu olevan terapeuttisia etuja alhaisemmalla in vitro- ja in vivo -toksisuudesta. Se auttaa myös erilaisissa neurologisissa sairauksissa, erityisesti etenevien hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten PD:n, hoidossa [99]. Tällaisia ​​ginsenosides-Rg1:n vaikutuksia ovat anti-inflammatoristen, hapettumisenesto- ja anti-apoptoottisten roolien tehostaminen. Se on myös osoittanut potentiaalin tukahduttaa eksitotoksisuutta ja Ca2:ta sekä ylivirtausta hermosoluihin, ylläpitää solujen ATP-pitoisuuksia ja suojata hermosolujen rakenteellista eheyttä. Liiallinen vetyperoksidi ja muut erittäin reaktiivisten rautapitoisuuksien tuottamat ROS-yhdisteet voivat johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja tehostuneeseen dopamiiniaineenvaihduntaan. Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) vähensi rautaa värjäävien solujen määrää MPTP-käsiteltyjen hiirten SN:ssä [96]. Havaittiin myös, että ginsenosidi Rb1 (10 M) paransi merkittävästi solujen eloonjäämistä verrokkeihin verrattuna, koska se sai MMP:tä talteen ja vähensi Ca2:n sekä ylivirtausta mitokondrioihin, mikä johti mitokondrioiden tuottaman energian lisääntymiseen primääriviljeltyissä dopaminergisissä hiiren neuroneissa. Lisäksi ginsenosidi Re:n havaittiin korjaavan ja kompensoivan tiettyjä mitokondrioiden kompleksin IV puutteita PINK1-null-dopaminergisissa solulinjoissa lisäämällä kaperonien LRPPRC, Hsp90 ja Hsp60 ilmentymistasoja palauttamalla optimaalisen NO-signaalin. Notoginsenosidi R2 (NGR2), P. notoginsengistä eristetty notoginsenosidi, vähensi mitokondriokuolemaa SH-SY5Y-soluissa MEK1/2–ERK1/2-reittien kautta ja tukahdutti 6-OHDA-indusoidun oksidatiivisen stressin. P. ginseng -juuren vesiuute esti myös solukuolemaa MPP plus -käsitellyissä SH-SY5Y-soluissa vähentämällä ROS:n liiallista synteesiä ja inhiboimalla mitokondrioista riippuvaista apoptoottista reittiä, kuten vähentynyt Bax/Bcl-2-suhde, sytokromi, osoittaa. c vapautuminen ja kaspaasi-3 aktiivisuus [100]. Alkaloidien/terpenoidien kemialliset rakenteet on esitetty kuvassa 3.

Kaiken kaikkiaan terpeenit/terpenoidit osoittivat suotuisia anti-PD-vaikutuksia kohdentamalla mitokondrioihin ja siten tukahduttaen kompleksin I–III aktiivisuutta, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} ja IL-6/STAT3/NF-κB. Taulukossa 1 esitetään kasvien sekundaaristen metaboliittien moduloivat vaikutukset mitokondrioihin ja toisiinsa liittyviin välittäjiin kohti PD:n ehkäisyä/hoitoa.

5. Johtopäätökset

Mitokondriot ovat lupaavia kohteita useiden hermostoa rappeuttavien sairauksien, erityisesti PD:n, torjunnassa. Koska mitokondrioiden komplekseilla/entsyymeillä ja toisiinsa liittyvillä oksidatiivisilla/apoptoottisilla välittäjäaineilla on keskeinen rooli PD:ssä, monikohdehoitojen tarjoaminen tätä tautia vastaan ​​voisi avata uusia teitä kohti lupaavien hoitojen löytämistä. Kasvien sekundääriset aineenvaihduntatuotteet ovat monikohdeaineita taisteltaessa hermoston rappeutumista vastaan, ja ne käyttävät anti-inflammatorisia, anti-apoptoottisia ja antioksidanttisia vaikutuksia. Kasvikemikaalien potentiaali mitokondrioiden ja toisiinsa liittyvien välittäjien samanaikaisessa kohdentamisessa voisi tasoittaa tietä PD:n hoidossa. Tässä rivissä kompleksien IV, MIMP, aktiivisuus. PINK1/parkin, ROS. EI Bc-2/Bax-suhdetta, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs ja SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 Mitokondrioiden läpi kulkevat fytokemikaalit moduloivat VDACl:a ja STAT3/NF-kB:tä kohti PD:n hoitoa/ehkäisyä (kuva 4).

Tehokkuudestaan ​​huolimatta fytokemikaalit kärsivät huonosta biologisesta hyötyosuudesta, epästabiilisuudesta/liukoisuudesta/selektiivisyydestä, nopeasta aineenvaihdunnasta ja puhdistumasta, mikä rajoittaa niiden plasmapitoisuutta ja terapeuttisia sovelluksia PD:ssä. Sopivien annostelujärjestelmien (esim. nanohiukkasten, misellien, liposomien ja kiinteiden lipidi-nanohiukkasten) tutkiminen fytokemikaaleille voisi siis kumota niiden sovellusten rajoitukset PD:n torjunnassa lisäämällä solujen ottoa, biologista hyötyosuutta, tehokkuutta ja hermosuojaa suojaavien kasvien spesifisyyttä. johdetut sekundaariset metaboliitit [79].

Kuva 4. Fytokemikaalit käyttävät useita mekanismeja mitokondrioiden läpi kulkevan PD:n hoidossa. Tehokkuudestaan ​​huolimatta fytokemikaalit kärsivät huonosta biologisesta hyötyosuudesta, epästabiilisuudesta/liukoisuudesta/selektiivisyydestä, nopeasta aineenvaihdunnasta ja puhdistumasta, mikä rajoittaa niiden plasmapitoisuutta ja terapeuttisia sovelluksia PD:ssä. Sopivien annostelujärjestelmien (esim. nanohiukkasten, misellien, liposomien ja kiinteiden lipidi-nanohiukkasten) tutkiminen fytokemikaaleille voisi siis kumota niiden sovellusten rajoitukset PD:n torjunnassa lisäämällä solujen ottoa, biologista hyötyosuutta, tehokkuutta ja spesifisyyttä hermostoa suojaavien kasviperäisten aineiden osalta. sekundaariset metaboliitit [79]. Tämä tutkimus korostaa fenoliyhdisteiden, alkaloidien, terpenoidien ja erilaisten fytokemikaalien potentiaalia mitokondrioihin liittyvien reittien kautta kulkevan PD:n torjunnassa. Tuleviin raportteihin tulisi sisältyä ylimääräisiä prekliinisiä tutkimuksia mitokondrioiden kriittisen kohdistamisen paljastamiseksi PD:ssä, minkä jälkeen seuraisi hyvin kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia fytokemikaalien arvioimiseksi tehokkaiksi hoitomuodoiksi. Lisäksi mitokondrioiden suoran roolin ja siihen liittyvien kasvien sekundaaristen metaboliittien hyödyllisten vaikutusten paljastaminen PD:n prekliinisissä ja kliinisissä oireissa olisi erittäin tärkeää. Sellaiset raportit korostavat entisestään fytokemikaalien mahdollisuuksia PD:n ehkäisyssä, hoidossa ja hoidossa.