Energiapolkujen kohdistaminen munuaistautiin: Sirtuinsin, AMPK:n ja PGC1:n roolit, osa 2
Apr 18, 2023
PGC1 ja munuaisfibroosi
Asiaankuuluvien tutkimusten mukaancistancheon perinteinen kiinalainen yrtti, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten sairauksien hoitoon. Se on tieteellisesti todistettu omaavansatulehdusta ehkäisevä, ikääntymistä vastaan, jaantioksidanttiominaisuuksia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että cistanche on hyödyllinen potilaille, jotka kärsivätmunuaissairaus. Cistanchen vaikuttavat aineet tunnetaanvähentää tulehdusta,parantaa munuaisten toimintaaja palauttaaheikentyneet munuaissolut. Siten cistanchen integroiminen munuaissairauden hoitosuunnitelmaan voi tarjota potilaille suuria etuja tilansa hallinnassa. Cistanche auttaa vähentämään proteinuriaa, alentaa BUN- ja kreatiniinitasoja ja vähentää riskiämunuaisvaurio. Lisäksi cistanche auttaa myös alentamaan kolesteroli- ja triglyseriditasoja, jotka voivat olla vaarallisia potilaille, jotka kärsivät munuaissairaudesta.
Cistanchen antioksidanttiset ja ikääntymistä estävät ominaisuudet auttavatsuojaa munuaisiahapettumiselta ja vapaiden radikaalien aiheuttamilta vaurioilta. Tämäparantaa munuaisten terveyttäja vähentää komplikaatioiden kehittymisen riskiä. Cistanche auttaa myösvahvistaa immuunijärjestelmää,joka on välttämätöntä munuaisinfektioiden torjunnassa ja munuaisten terveyden edistämisessä. Yhdistämällä perinteistä kiinalaista yrttilääkkeitä ja modernia länsimaista lääketiedettä munuaissairaudesta kärsivät voivat saada kattavamman lähestymistavan sairauden hoitoon ja elämänlaadun parantamiseen. Cistanchea tulee käyttää osana hoitosuunnitelmaa, mutta sitä ei saa käyttää vaihtoehtona tavanomaisille lääketieteellisille hoidoille.
Napsauta Mikä Cistanche on paras
Lisätietoja:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 ja sen aktivaattorit on myös liitetty fibroottisen munuaissairauden etenemiseen. Ihmisen ja hiiren munuaiskudoksen transkriptominen analyysi fibroosin kanssa ja ilman sitä paljasti, että fibroottisessa kudoksessa oli alhaisempi PGC1:n ja -hapetusentsyymien ilmentyminen ja korkeampi lipidipitoisuus kuin kontrolleissa.15 Lisätutkimukset osoittivat, että profibroottinen sytokiini, TGF 1, suppressoi PGC1:tä.15 Toinen tutkimus tutkimalla munuaisbiopsianäytteitä diabeetikoista, joilla oli ja ilman DKD:tä, osoitti, että TLR4 ja NFk ekspressoituivat molemmat voimakkaasti sairaissa munuaisissa ja liittyivät PGC1-suppressioon. TLR4:n tai NFk:n estäminen palautti PGC1:n ja paransi fibroottista fenotyyppiä db/db diabeettisilla hiirillä.121 Vielä eräässä tutkimuksessa havaittiin lisääntynyt fosfodiesteraasi 4:n (PDE4) ilmentyminen fibroottisessa munuaiskudoksessa hiiren virtsanjohtimen tukkeumamallissa PGC1:n suppression ja cAMP-signaloinnin kautta. osoitti, että PDE4:n estäminen siRNA:lla tai selektiivisellä PDE4-estäjillä, rolipraamilla, heikensi fibroosia.122 Lopuksi kehityspolkujen, kuten Notchin, jatkuvan signaloinnin on osoitettu edistävän fibroosia estämällä PGC1:tä ja muita rasvahappojen hapettumiseen osallistuvia geenejä. Notch-signaloinnin yli-ilmentyminen johti vakavaan fibroosiin hiirimalleissa, kun taas PGC1:n yli-ilmentyminen lievensi Notch-indusoitua fibroosia.123
Riippumatta ulkoisesta suppressiosta, PGC1-puutos poistohiirillä johti spontaaniin tubulointerstitiaaliseen tulehdukseen, jossa lisääntyi tulehduksellisten sytokiinien ja reseptorien, kuten IL-6 ja TNF, ilmentyminen, jotka ovat riippumattomasti yhteydessä fibroosin kehittymiseen.99 Samoin PGC1:n geneettinen yli-ilmentyminen, AMPK:n farmakologinen aktivaatio ja PGC1-kohteiden, PPAR tai PPAR, farmakologinen agonismi, suojattu fibroosin etenemiseltä.15, 91, 124, 125 PGC1:n käyttämistä mekanismeista fibroosin etenemisen vaimentamiseen tiedetään vähän. Viljellyissä soluissa PGC1:n yli-ilmentyminen tukahdutti TGF 1/Smad-signaloinnin, joka on pääasiallinen fibroosin etenemiseen liittyvä reitti.126 Erityisesti TGF 1:n on raportoitu tukahduttavan PGC1:tä, mikä luultavasti luo normaalille terveydelle vahvistavan palautesilmukan, joka vaihtuu vasteena profibroottisille ärsykkeille. .127 Vaikka kiistelyä onkin, epiteeli-mesenkymaalisella siirtymällä (EMT) voi olla merkitystä munuaisfibroosin patogeneesissä. EMT on liitetty laaja-alaiseen mitokondrioiden toimintahäiriöön, mukaan lukien lisääntynyt solujen oksidatiivinen stressi, mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys, vähentynyt mitokondrioiden DNA ja vähentynyt ETC-kompleksien ilmentyminen – kaikki toiminnot, joita PGC1 säätelee. esti EMT aldosteronilla käsitellyissä soluissa.128
On optimismia, että PGC1:een liittyvät reitit voivat olla kliinisesti käyttökelpoisia kohteita munuaisfibroosin estämiseksi. Fibroottiset sairaudet eivät kuitenkaan todennäköisesti parane akuuteilla hoidoilla, ja tällä hetkellä on erittäin vähän tietoa PGC1 --liittymien mitokondrioiden aineenvaihdunnan pitkäaikaisten seurausten tutkimisesta. Tämä on otettava huomioon ennen kuin fibroosiin kohdistettuja kroonisia hoitoja kehitetään kliiniseen käyttöön.
PGC1 ja NAD sekä aineenvaihdunta
PGC1 säätelee NAD plus biosynteesiä. Redox-kofaktorina NAD plus osallistuu useimpiin tärkeimpiin energia-aineenvaihduntareitteihin, mukaan lukien glykolyysi, sitruunahappokierto, rasvahappojen hapetus ja ETC. NAD plus:lla on myös kriittinen rooli substraattina entsyymeille, jotka suorittavat translaation jälkeisiä modifikaatioita proteiineihin. NAD plus voidaan biosyntetisoida kolmen reitin kautta. Suurin osa NAD plus:sta syntyy pelastusreitin kautta, joka kierrättää NAD plus:a niasiiniamidin (NAM) kautta, mutta NAD plus syntetisoituu myös niasiinista Preiss-Handler-reitin kautta tai tryptofaanista de novo -biosynteesireitin kautta. Metabolisessa analyysissä tutkittiin, mitkä metaboliitit olivat eri tavoin runsaasti iskeemisissä munuaisissa ja PGC1-poistomunuaisissa. Sekä iskeemisissä munuaisissa että PGC1-poistomunuaisissa oli NAM- ja NAD plus -puutos. Sitä vastoin hiirillä, joilla oli putkispesifinen PGC1-yli-ilmentyminen, oli lisääntynyt NAM. Lisäksi NAM:n täydentäminen PGC1-poistettuihin hiiriin riitti palauttamaan normaalit NAD plus -tasot, estämään iskeemisen AKI:n ja normalisoimaan AKI:hen liittyvän munuaisrasvan kertymisen.10 RNA-sekvensointi, jossa verrattiin PGC1:tä yli-ilmentäviä munuaisia vaurioituneisiin post-iskeemisiin munuaisiin ja PGC1-poistoperäisiin PGC1-munuaisiin. ilmentyminen liittyi lähes kaikkien de novo NAD plus biosynteesireitin entsyymien kohonneisiin transkriptitasoihin, kun taas nämä entsyymit olivat estyneitä vaurioituneissa munuaisissa ja PGC1-poistoperäisissä munuaisissa.10 Ihmisen AKI-näytteiden virtsan metabolominen näytteenotto osoitti myöhemmin todisteita de novo NAD:n ja biosynteettisen toiminnan heikkenemisestä. Kinolinaattifosforibosyylitransferaasin (QPRT), joka on reitin pullonkaulaentsyymi, spesifinen suppressio.82 Hiiren QPRT-poistumat olivat NAD plus puutteellisia ja kärsivät pahemmasta munuaisvauriosta IRI:n jälkeen. NAD plus -tasojen täydentäminen NAM:lla pelastusreitin kautta ja siten tukahdutetun reitin ohittaminen, lievensi AKI:tä sekä QPRT-puutteisilla hiirillä että pienessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa pilottitutkimuksessa ihmisillä, joille tehtiin sydänleikkaus.82
Biosynteettisen heikentymisen lisäksi NAD plus:a kulutetaan todennäköisesti enemmän AKI:n aikana, mikä edistää NAD plus:n ehtymistä. Poly-ADP-riboosipolymeraasit (PARP:t) reagoivat stressiin DNA:n korjausmekanismina ja pilkkovat NAD plus -proteiinia. PARP-arvot lisääntyivät kaniinin septisessä AKI-mallissa ja niihin liittyi vähentynyt ATP ja NAD plus. PARP:ien estäminen paransi NAD plus- ja ATP-tasoja ja lievensi AKI:ta.129 Samoin sirtuiinit kuluttavat NAD plus -suhdetta, joka voi selittää monia samankaltaisia löydöksiä NAD plus augmentaation ja sirtuiinin aktivoinnin välillä, mikä edistää pitkäikäisyyttä koejärjestelmissä. Sirtuiinit aktivoivat PGC1:n, joka puolestaan stimuloi NAD- ja biosynteesiä, mikä luo herkän kulutuksen ja tuotannon tasapainon, joka säätelee tiukasti NAD plus -tasoja (kuva 5).
Vaikka on selvää, että NAD plus -tasot ovat tärkeitä solujen terveydelle ja vastustuskyvylle munuaisvaurioita vastaan ja että PGC1:llä on ratkaiseva rooli tässä säätelyssä, NAD:sta sekä aineenvaihdunnasta ja säätelystä on vielä paljon opittavaa. NAD:n ja biosynteettisten reittien evoluution redundanssi vihjaa kriittiseen tarpeeseen, että tämä kofaktori on tuotettava vankasti, mutta myös tarkasti viritettävä tuotanto. On mielenkiintoista, että de novo NAD plus biosynteettinen reitti muodostaa vain noin 10 prosenttia NAD:n kokonaistuotannosta, 130 mutta AKI:ssa tätä reittiä on erityisesti säädelty alaspäin niin, että siitä tulee kliinisesti merkityksellinen. Samoin tämän muuten vähäisen reitin mutaatiot on liitetty munuaisten kehityshäiriöihin, 131–133, kun taas nikotiiniamidimononukleotidi-adenylyylitransferaasi 1:n (NMNAT1) pelastusreitin mutaatiot eivät liity munuaispoikkeamiin huolimatta siitä, että tällä reitillä on merkittävämpi osuus NAD- ja varastoinnissa muita kliinisiä löydöksiä näillä potilailla, jotka ovat yhtäpitäviä NAD:n ja puutteen kanssa.134 Erilaisten NAD- ja synteesireittien yksittäisten vaikutusten selvittäminen niiden redundanssista huolimatta ja de novo -reitin kriittisen munuaisiin kohdistuvan vaikutuksen etiologian selvittäminen on välttämätöntä, jotta voidaan ymmärtää PGC1:n täysi ulottuvuus.
AMPK/Sirtuin/PGC1-reitin farmakologinen kohdistaminen
Kuten edellä on käsitelty, monet farmakologiset aineet vaikuttavat PGC1:n ylä- tai alavirran efektoreihin. AICAR ja resveratroli ovat kaksi laajemmin tutkittua ainetta, jotka stimuloivat PGC1-aktivaattoreita. AICAR, AMPK-agonisti, lisää PGC1:n ilmentymistä ja sen on osoitettu vähentävän sisplatiinivälitteisen AKI:n,44 IRI:n,103 fibroottisen myofibroblastiaktivaation124 ja hyperglykemiaan liittyvän autofagian toimintahäiriön vakavuutta.92 Resveratroli on merkittävä luonnollinen tuote, joka aktivoi sirtuiineja. Munuaissairausmalleissa resveratroli lisäsi AMPK:n ja PGC1:n ilmentymistä ja lievensi diabeettista nefropatiaa. 107, 111, 112 Samoin resveratroli vähensi profibroottista signalointia47 ja munuaisten arpeutumista hiiren foolihappomallissa.64 AKI-mallissa resveratroli vähensi toksisen vaurion tai IRI101, 102, 135 vakavuutta ja palautti mitokondrioiden hengityskapasiteetin hemorrha-shokin jälkeen. 136
NAD plus -lisäyksen on myös osoitettu olevan menetelmä PGC{0}}kaltaisen renoprotectionin saavuttamiseksi tehostamalla myöhempiä vaikutuksia. NAD plus -tasot pienenevät munuaisvaurioissa heikentyneen biosynteesin ja lisääntyneen NAD plus -kulutuksen vuoksi. NAM-hoito ei ainoastaan palauttanut NAD plus -tasoja hiirissä iskeemisen vaurion jälkeen, vaan myös lievitti munuaisrasvan kertymistä ja munuaisten vajaatoimintaa, joka liittyi iskeemiseen ja sisplatiinivaurioon.10 Pienessä lumekontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa oraalinen NAM paransi NAD- ja biosynteesiä ja vähensi AKI sydänleikkauksen jälkeen.82 Toinen NAD plus prekursori, nikotiiniamidimononukleotidi (NMN), suojeli hiiren munuaisia ikään liittyvältä AKI-herkkyydeltä palauttamalla SIRT1-aktiivisuuden,60 kun taas NAM suojeli hiiriä virtsanjohtimen tukkeutumiseen liittyvältä fibroosilta ja vähensi fibroottisten proteiinien ilmentymistä TGF-stimuloidut solut.137
Monien muiden aineiden on osoitettu vaikuttavan PGC1-aktiivisuuteen vähemmän selkeiden mekanismien kautta. Salidrosidi, Rhodiola rosea -kasvin aktiivinen komponentti, ja lakritsinjuuresta peräisin oleva glykyrritsiinihappo johtivat molemmat lisääntyneeseen SIRT1- ja PGC1-arvoihin ja suojasivat hiiriä diabeettiselta nefropatialta.138, 139 Toinen tutkimus osoitti, että melatoniini voisi myös stimuloida AMPK:n aktiivisuutta ja PGC1:n ilmentymistä suojaamaan. hiiret diabeettisesta munuaisvauriosta.140 5HT1F-serotoniinireseptorin agonistien osoitettiin lisäävän mitokondrioiden proteiineja, lisäävän PGC1:tä ja nopeuttavan munuaisten palautumista IRI:n jälkeen.141 Vihreän teen uutteet lisäsivät myös PGC1:tä ja suojasivat hiiriä syklosporiinin aiheuttamalta munuaisvauriolta.142
Huolimatta monista käytettävissä olevista ja lupaavista vaihtoehdoista näiden energiareittien moduloimiseksi suojatakseen akuuttia ja kroonista munuaissairautta, mikään hoito ei ole edennyt kliiniseen käytäntöön. Monilta yllä olevista lähestymistavoista puuttuu tarvittava spesifisyys PGC1:n moduloimiseksi. Lisäksi PGC1:n aktivoinnin pitkäaikaisista vaikutuksista on saatavilla vain rajoitetusti tietoa. Munuaiset ovat hyvä esimerkki tästä haasteesta. Munuaisten tubulussolut reagoivat hyvin PGC1:n yli-ilmentymiseen akuutilla suojalla vaurioilta, kun taas samassa elimessä olevat podosyytit kokevat haitallista hyperproliferaatiota vasteena PGC1:n yli-ilmentymiseen. Silti nuo samat podosyytit, jotka eivät reagoi hyvin PGC1:n yli-ilmentymiseen, näyttävät reagoivan hyvin ylävirran PCG1-aktivaattoreihin tai PPAR-agonismiin. Haasteet PGC1:n kohdistamisessa munuaisissa ulottuvat myös muihin elimiin. Esimerkiksi sydämen PGC1:n yli-ilmentyminen vähentää joissakin tutkimuksissa ikääntyvien sydämien patologista uudelleenmuodostumista143, kun taas se johti laajentuneeseen kardiomyopatiaan144 ja toleranssin heikkenemiseen sydämen iskemialle145. Munuaissairauteen kohdistuvan systeemisesti annetun PGC1-aktivaattorin pitkäaikaiset sydänvaikutukset voivat siten haitata kliinistä kehitystä. Nämä esimerkit korostavat, että on tärkeää jatkaa AMPK-Sirtuin-PGC1-akselin taustalla olevien mekanismien tunnistamista.
Johtopäätökset
Runsaat tutkimukset ovat osoittaneet selkeän yhteyden mitokondrioiden terveyden ja munuaisten resilienssin välillä AKI:tä, glomerulaarista sairautta ja fibroosia vastaan. Tärkeimmät mitokondrioiden terveyden säätelijät, nimittäin AMPK, sirtuiinit ja PGC1, ovat nousemassa lupaaviksi terapeuttisiksi kohteiksi. Este, joka on nyt voitettava, on siirtää nämä oivallukset turvallisesti penkiltä sängyn viereen. Tätä varten kaikki nämä säätimet yhdistävän monimutkaisen verkon on edelleen purettava. Ehkäpä sen sijaan, että kohdistaisit pääsäätelijöihin, kuten AMPK ja PGC1, turvallisempia hoitoja voi syntyä, kun ymmärrät paremmin loppupään efektoreita. On myös suuri tarve ymmärtää näiden efektorien elin- ja soluspesifiset roolit, koska yksittäiset kudokset reagoivat eri tavalla aineenvaihduntaan perustuviin hoitoihin perustuen niiden synnynnäisiin polttoaine- ja energiantuotannon tarpeisiin. Kaiken kaikkiaan tavoitteella määrätä metabolinen kuntoutus munuaishoidon muotona, joka pyörii PGC1:n ja sen säätelyaineiden ympärillä, on valtava lupaava.
Energiareitit ja kehittyvät munuaislääkkeet: SGLT2-estäjät ja HIF-stabilisaattorit
Vaikka kaksi nousevaa lääkeluokkaa ei ole vielä täysin yhdistetty AMPK-Sirtuiini-PGC1-akseliin, ne vaikuttavat todennäköisesti hyödyllisillä tavoilla munuaisten aineenvaihduntaan. Natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n (SGLT2) estäjiä käytetään nykyään laajalti tyypin 2 diabeteksen hoitoon estämällä munuaisten glukoosin reabsorptiota. SGLT2-estäjien on osoitettu vähentävän AKI:tä, etenemistä loppuvaiheen munuaissairaudeksi ja kuolemaa.146 Paremman sokeritasapainon lisäksi munuaissuoja voidaan tarjota metabolisilla muutoksilla munuaisten tubulussoluissa. Äskettäinen tutkimus osoitti, että diabetes johti mTOR-kompleksin 1 hyperaktivoitumiseen, mikä sai ATP-tuotannon siirtymään lipolyysistä ketoosiin proksimaalisissa tubuluksissa. SGLT2-estäjät lisäsivät ketoainepitoisuuksia, mikä paransi diabetekseen liittyvää munuaisten ATP:n vähenemistä ja nefropatiaa hiirillä.147 Toisessa tutkimuksessa käytettiin kuvantamisen massaspektrometriaa osoittamaan, että Krebsin syklin metaboliitit kerääntyivät epänormaalisti diabeettisten hiirten munuaiskuoreen, mikä heijastaa tämän reitin lisääntynyttä käyttöä. metaboloimaan ylimääräistä glukoosia. SGLT2:n esto muutti metaboliittiprofiilin takaisin villin tyypin suhteiksi, joissa suurimmat osat metaboliiteista olivat peräisin glykolyysistä.148 Lopuksi munuaistiehyesoluista saadut tiedot osoittivat, että sekä insuliini että glukoosin reabsorptio tukahduttivat glukoneogeneesiä vähentämällä SIRT1--välitteistä PGC1:tä. aktivaatio ja SGLT2:n esto kumosi tämän vaikutuksen.149
Tällä hetkellä vähemmän käytetty, mutta kehittymässä tehokkaaksi lääkeryhmäksi CKD:hen liittyvän anemian hoidossa, hypoksia-indusoitavan tekijän (HIF) prolyylihydroksylaasiestäjät, joita kutsutaan HIF-stabilisaattoreiksi, aiheuttavat myös metabolisia vaikutuksia munuaisissa. Streptotsotosiinilla käsiteltyjen rottien munuaistiehyesoluviljelmässä ja munuaisissa HIF-stabilisaattorit vähensivät Krebsin syklin virtausta ja lisäsivät perusglykolyysiä.150 Toiminnallisesti HIF-stabilisaattorien on osoitettu vähentävän albuminuriaa diabeettisissa jyrsijämalleissa ja vähentävän lipidiperoksidaatiotuotteiden kertymistä.150 , 151
Munuaisten tubulussolujen energiareittien kohdistaminen voi osoittautua hyödylliseksi useiden munuaissairauksien hoidossa. Tulevat tutkimukset SGLT2-estäjistä ja HIF-stabilisaattoreista voivat löytää uusia yhteyksiä AMPK-SIRT-PGC-akseliin. Siitä huolimatta näiden kahden lääkeluokan ilmaantuminen viittaa lupaukseen soveltaa oivalluksia energia-aineenvaihdunnasta munuaisfarmakologiaan.
Taloudellinen tuki:
AJC:tä tukee NIH-apuraha K12-HD000850. SMP:n laboratoriota tukevat National Institutes of Healthin apurahat: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; ja R01-HL125275
Lisätietoja: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
