Syöpää edistävän tulehduksen kohdistaminen – Onko tulehdusta ehkäiseviä hoitoja tullut ikääntyneiksi? Osa 2

Anti-inflammatorisen hoidon mekanismit

Onkogeenisten reittien tukahduttaminen

Kohdistaminen kasvainsolujen sisäisiin reitteihin. COX2-PGE2-signalointi voi suoraan antaa epiteelisoluille protumorogeenisiä piirteitä, mikä helpottaa tulehduksesta johtuvan syövän kehittymistä (kuvio 2). COX2 voi aktivoida AKT-, mTOR- ja NF-KB-reitit tukemaan syöpäsolujen lisääntymistä joko suoraan tai PGE2-signaloinnin kautta. Aspiriinilla ja selektiivisillä COX2-estäjillä on johdonmukaisesti proapoptoottisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia COX{10}}yliekspressoiviin syöpäsoluihin145. Lisäksi PGE2 vaimentaa kasvainsuppressorigeenejä vahvistamalla niiden promoottorimetylaatiota EP4-DNA-metyylitransferaasireitin kautta146.

Vastaavasti yhdistelmähoito selekoksibilla ja desitabiinilla vähentää tehokkaasti suoliston kasvainten kehittymistä ApcMin/ plus -hiirillä146. Lisäksi maksan COX2-yli-ilmentyminen indusoi spontaanin HCC-kehityksen hiirillä vähentämällä metyylisytosiinidioksigenaasi TET1:n (DNA-demetylaasi) ilmentymistä, mikä johtaa lisääntyneeseen DNA:n metylaatioon, kasvainsuppressorigeenien epigeneettiseen hiljentymiseen ja onkogeenisten reittien aktivoitumiseen, mikä voidaan kääntää. selekoksibihoidolla40. NSAID-hoito voi myös neutraloida vanhenemiseen liittyvää tulehdusreaktiota, joka edistää p53-puutteisten suolistosolujen kasvua ja invasiivisuutta ja estää siten kolorektaalisen karsinogeneesin147.

Kasvainsolujen muodostuminen ja kasvu liittyvät osittain elimistön immuunijärjestelmän epätasapainoon. Siksi kehon immuunijärjestelmän vastustuskyvyn parantaminen voi ehkäistä ja hoitaa kasvaimia. Kasvainsoluihin kohdistuvana hoitomenetelmänä on käyttää tiettyihin molekyyleihin kohdistuvia lääkkeitä tai rokotteita, jotka vaikuttavat suoraan syöpäsoluihin, estävät niiden kasvua ja leviämistä ja samalla saavat isännän immuunijärjestelmän reagoimaan ja parantamaan vastustuskykyään. Siksi kasvainsolujen kohdistaminen ja kehon vastustuskyvyn parantaminen voivat täydentää toisiaan parempien terapeuttisten vaikutusten saavuttamiseksi. Samalla meidän on kiinnitettävä huomiota koskemattomuuteen jokapäiväisessä elämässämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi immuniteettia. Lihatuhka sisältää erilaisia ​​biologisesti aktiivisia komponentteja, kuten polysakkarideja, kaksi sientä, Huang Li jne. Nämä komponentit voivat stimuloida erilaisia ​​immuunijärjestelmän soluja ja lisätä niiden immuunitoimintaa.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

Yllättäen PGE2 edistää myös paksusuolen regeneraatiota paksusuolentulehduksen prekliinisissä malleissa transkription säätelijän YAP1:n myötäkytkentäisen aktivoinnin kautta, mikä voi laukaista tuumorigeneesin; vastaavasti NSAID-indometasiinin tai EP4-antagonistin antaminen pahentaa paksusuolentulehdusta, mutta voi estää paksusuolen kasvainten muodostumisen hiirillä148.

Kilpailemalla HMG-CoA-reduktaasia, mevalonaattireitin nopeutta rajoittavaa entsyymiä, statiinit voivat aktivoida AMPK- ja p38 MAPK -reittejä tai tukahduttaa MYC-fosforylaatiota indusoidakseen solusyklin pysähtymisen ja apoptoosin149-151. Samoin metformiini parantaa insuliiniherkkyyttä aktivoimalla epäsuorasti AMPK:ta, joka estää mTOR-kompleksin 1 (mTORC1) aktiivisuutta, mikä johtaa solujen kasvun pysähtymiseen ja laajaan syöpää ehkäisevään vaikutukseen152. Metformiini voi myös tukahduttaa sykliini D1:n ilmentymistä sekä kantasoluaktivaatioon liittyviä tulehdusvasteita152-154.

Diabeteksen ja syövän välisen yhteyden mukaisesti hyperglykemia heikentää AMPK-välitteistä fosforylaatiota ja TET2:n stabiloitumista, mikä johtaa maailmanlaajuiseen DNA:n demetylaatioon ja kasvaimen kasvun estymiseen hiirissä; metformiinin syövänvastaiset vaikutukset voivat myös riippua syövän kannalta edullisen epigenomin uudelleenohjelmoinnista tämän AMPK-TET2-reitin aktivoinnin kautta155. Samoin metformiinin on osoitettu integroivan metabolisen ja epigeneettisen signaalin AMPK-SETD2-EZH2-akselin kautta, mikä estää eturauhassyövän etäpesäkkeitä156.

Kummallista kyllä, metformiini heikentää kasvaimen kasvua vain, jos sitä annetaan hiirille paaston aiheuttaman hypoglykemian aikana157. Mekaanisesti CIP2A:n esto metformiinilla yhdessä PP2A B -alayksikön isoformin B56δ säätelyn kanssa matalan glukoosipitoisuuden olosuhteissa aktivoi GSK3-signaloinnin, mikä johtaa eloonjäämistä edistävän proteiinin MCL1 alentumiseen ja lopulta syöpäsolukuolemaan157 (kuvio 2). .

Kohdistaminen kasvainsolujen ulkoisiin tekijöihin.

Dietyylinitrosamiinin aiheuttaman HCC:n varhaiset tutkimukset hiirillä ovat osoittaneet, että nekroottisten hepatosyyttien vapauttama IL-1 toimii tulehduskytkimenä, joka tukee kompensoivaa solujen lisääntymistä ja HCC:n kehittymistä, mitä voitaisiin torjua käyttämällä IL-1R-antagonistia. anakinra158. IL-6 on yksi tulehdus-syövän rajapinnan keskeisistä järjestäjistä, mikä parantaa suoraan syöpäsolujen proliferatiivisia ja metastaattisia kykyjä159. Hiirimallit ovat paljastaneet IL-6:aan tai sen reseptoriin kohdistuvien lääkkeiden terapeuttisen potentiaalin, mutta melko pettymys on, että tosilitsumabilla, kanakinumabilla ja siltuksimabilla oli rajoitettu terapeuttinen vaikutus potilailla, joilla oli syöpäkakeksia109.

Uusi IL-6-perheen jäsen, leukemiaa estävä tekijä (LIF), on tunnistettu aktivoituneiden haiman tähtisolujen erittämäksi tärkeimmäksi kasvainta edistäväksi parakriiniseksi tekijäksi. LIF-salpaus monoklonaalista vasta-ainetta käyttämällä rajoitti PDAC:n etenemistä hiirillä ja lisäsi vasteita kemoterapiaan muuttamalla syöpäsolut vähemmän aggressiiviseen ja lääkkeille herkempään tilaan9. Ihmisen ja hiiren eturauhassyövissä MDSC:iden tuottama IL-23 voi lisätä androgeenireseptorin (AR) aktiivisuutta syöpäsoluissa, mikä edistää kastraatioresistentin fenotyyppiä10. Sen mukaisesti anti-IL-23-vasta-aine käänsi resistenssin androgeenideprivaatiohoitoa kohtaan eturauhassyövän hiirimallissa10.

Ydintekijä-KB (RANK) -signaloinnin reseptoriaktivaattori säätelee osteoklastogeneesiä ja luun resorptiota, ja sitä on tutkittu terapeuttisena kohteena potilailla, joilla on rinta- tai eturauhassyövän luuetäpesäkkeitä11. Mielenkiintoista on, että RANK-ligandia (RANKL) tuottavat säätelevät T-solut edistävät myös RANK-proteiinia ilmentävien rintasyöpäsolujen leviämistä keuhkoihin hiirimalleissa160. Vastaavasti antagonistisen RANK-Fc-fuusioproteiinin antaminen vähentää merkittävästi keuhkojen etäpesäkkeitä näissä malleissa160. Myeloidisoluista peräisin oleva kateenkorvan stroomalymfopoietiini edistää kasvainsolujen eloonjäämistä indusoimalla antiapoptoottista molekyyliä BCL-2, ja kateenkorvan stroomalymfopoietiinin neutraloiva vasta-aine estää sekä primaaristen kasvainten että keuhkometastaasien kasvua hiirillä161.

CXCR4 on kemokiinireseptori, jota yleisesti ilmentävät useat tuumorisolutyypit; sen ligandi, CXCL12, on osa inflammatorista TME:tä ja voi parantaa kasvainsolujen eloonjäämistä ja migraatiota. CXCR4-antagonistin pleriksaforin (AMD3100) systeeminen anto estää kallonsisäisten glioblastooman ja medulloblastooman ksenograftien kasvua hiirillä vähentämällä ERK- ja AKT-signalointireittien aktivaatiota162. Samoin CXCR4:n esto motiksafortidilla (BL-8040) rajoittaa hiiren neuroblastoomien kasvua kasvainta suppressoivien mikroRNA:iden miR-15a ja miR-16-1 kautta, jotka hiljentävät BCL-2 ja sykliini D1 -ekspressio163. Integriinien, lektiinien ja neureguliinien tiedetään myös edistävän tulehduksellista TME:tä, ja siksi ne voivat osoittautua hyödyllisiksi terapeuttisiksi kohteiksi164-166, jos niiden onkogeeninen kapasiteetti voidaan estää vastaavilla antagonisteilla.

Ruokavalion D3-vitamiini ja sen analogi kalsitrioli säätelevät useita geenejä sitoutumalla tuman D-vitamiinireseptoriin (VDR), joka on ligandiaktivoitujen transkriptiotekijöiden steroidi-kilpirauhas-retinoidireseptorien superperheen jäsen. Teoreettisesti D-vitamiini ja kalsitrioli voisivat tukahduttaa tulehdusta, syöpäsolujen lisääntymistä, invaasiota ja etäpesäkkeitä; tällaiset syövänvastaiset vaikutukset on validoitu hiiren ksenograftimalleissa, mutta valitettavasti niitä ei ole johdonmukaisesti osoitettu ihmisillä125.

Kasvainta tukevan strooman häiriintyminen

Kohdistaminen tulehduksellisiin lähettiläisiin.

Jotkut liukoiset tekijät toimivat lähettiläinä kuljetessaan kasvaimen ja sen strooman välillä, muodostaen siten tärkeitä kohteita anti-inflammatorisille hoidoille (kuvio 3). Edellä mainitussa dietyylinitrosamiinin indusoimassa HCC-mallissa tulehduksellisten stroomasolujen liiallinen reaktiivisten happilajien (ROS) tuotanto johtaa oksidatiiviseen DNA-vaurioon, hepatosyyttien kuolemaan ja kompensoivaan solujen lisääntymiseen167. Vastaavasti kemiallisen antioksidantin, butyloidun hydroksianisolin tai E-vitamiinin antaminen suun kautta vähentää ROS-tuotantoa ja estää dietyylinitrosamiinin aiheuttaman HCC167:n.

Samoin butyloitu hydroksianisoli heikentää ROS:n aiheuttamaa TNF- ja IL-1-tuotantoa Kupffer-soluissa ja voi estää esipahanlaatuisia kolangiosoluvaurioita intrahepaattisen kolangiokarsinooman hiirimalleissa168. Lisäksi antioksidantti N-asetyylikysteiini estää ROS-indusoidun T-solukuoleman maksan steatoosissa ja viivyttää HCC:n kehittymistä hiirillä169 (kuvio 3a).

IL-17 on osallisena sekä alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) että alkoholiperäisen steatohepatiitin patogeneesissä, mukaan lukien yhteydet maksatulehdukseen, fibrogeneesiin ja karsinogeneesiin. Hiirillä IL-17:n tai sen ylävirran indusoijan IL-23:n kohdentaminen tukahdutti merkittävästi NASH:iin liittyvän tai alkoholiperäiseen steatohepatiittiin liittyvän HCC170,171:n kehittymistä. Mielenkiintoista on, että CD4 plus T-soluista peräisin olevan IL{10}} todettiin heikentävän kemoterapeuttisten aineiden syöpää ehkäisevää tehoa hiirillä, ja tämä vaikutus voitiin estää estämällä IL-1 IL-1R-reitti172 ( kuvio 3b).

Komplementtikomponentti 3 (C3) on säädelty ylöspäin hiiren ja ihmisen leptomeningeaalisissa metastaattisissa soluissa ja se voi aktivoida C3a-reseptorin (C3aR) signaalin suonipunoksen epiteelissä, mikä puolestaan ​​voi muuttaa aivo-selkäydinnesteen koostumusta tavalla, joka edistää kasvaimen kasvua173. Vastaavasti C3aR-antagonisti on tehokas vähentämään rinta- ja keuhkosyövän leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä hiirillä173 (kuvio 3c).

Glykosaminoglykaanihyaluronaani (HA), joka on solunulkoisen matriisin pääkomponentti, on runsaasti kroonisten tulehdussairauksien mikroympäristössä sekä useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. PDAC:n geneettisesti muokatussa hiirimallissa (GEMM) HA on tunnistettu tuumorin verisuonten toiminnan ja HA:n entsymaattisen ehtymisen ratkaisevaksi modifioijaksi käyttämällä PEGyloitua ihmisen rekombinanttia PH20-hyaluronidaasia (PEGPH20), mikä paransi merkittävästi lääkkeiden kulkua ja terapeuttista tehokkuutta kasvaimen kasvun hidastumisella174 ( kuvio 3d). Valitettavasti PEGPH20:n lisäämisen tavanomaiseen kemoterapiaan havaittiin kuitenkin lisäävän lääketoksisuutta ja siten lyhentävän hoidon kestoa potilailla, joilla on tämä sairaus175.

Kohdistaminen tulehdussoluihin.

Makrofagit ovat hallitsevia syöpää edistävien tulehdussignaalien järjestäjiä, ja TAM:ien runsaus liittyy korkealaatuisiin kasvaimiin ja huonoon ennusteeseen176. Sytokiinilla CSF1 on tärkeä rooli makrofagien rekrytoinnin ja toiminnan säätelyssä CSF1R-signaloinnin kautta (kuvio 3e).

CSF1R:n esto voi spesifisesti tyhjentää TAM:eja ja estää gliooman etenemistä177 ja keuhkosyövän aivojen etäpesäkkeitä178 hiirimalleissa. Lisääntynyttä CSF1:n ilmentymistä on havaittu potilailla, joilla on eturauhassyöpä ja joita on hoidettu sädehoidolla tai androgeenideprivaatiohoidolla; hiirimalleissa tämä CSF1:n lisääntynyt säätely huipentuu hankittuun hoitoresistenssiin, joka voidaan kääntää CSF1R:n estämisellä179,180. Toisessa mallissa CSF1R:n esto ei vaikuta nisäkasvaimen kasvuun tai etäpesäkkeisiin, vaan pikemminkin herkistää kasvaimet kemoterapialle181. Kemokiinit ja kemokiinireseptorit on liitetty makrofagien aiheuttamaan kasvaimen infiltraatioon. Näin ollen CCL2:een tai CCL5:een kohdistuvat vasta-aineet estävät kasvaimen kasvua ja leviämistä useissa prekliinisissä malleissa176.

Hiirimallissa, jossa on liiallinen komplementin aktivaatio, komplementtikomponentin C5a anafylatoksiini kemotaktisen reseptorin (C5aR) antagonistin antaminen heikentää makrofagivälitteistä tulehdusta ja tuumorigeneesiä182. G-proteiiniin kytketyllä reseptorilla 109A (GPR109A) on anti-inflammatorisia vaikutuksia paksusuolen makrofageihin ja dendriittisoluihin (DC) ja se on välttämätön IL-18-ekspression induktiolle paksusuolen epiteelissä; GPR109A-agonistit niasiini (B3-vitamiini) ja butyraatti estävät tehokkaasti tulehduksen aiheuttamia ja ApcMin/ plus suoliston kasvaimia hiirillä183.

Neutrofiilit kerääntyvät usein sekä primaarisiin kasvaimiin että esimetastaattisiin nicheihin vasteena erilaisille tulehdusympäristöille184. Lisäksi neutrofiilejä tuhoava anti-Ly6G-vasta-aine estää tehokkaasti kasvainsolujen leviämisen kaukaisiin elimiin hiirissä185 (kuvio 3e). Proinflammatoriset molekyylit, kuten korkean liikkuvuuden ryhmälaatikko 1 (HMGB1), IL-1, IL-17 ja G-CSF, auttavat muokkaamaan neutrofiilien kasvainta edistäviä fenotyyppejä; näin ollen näiden tekijöiden neutralointi tai esto on tehokas metastaasien vähentämisessä prekliinisissä malleissa186,187. Lisäksi leukotrieeniä tuottavan entsyymin arakidonaatti-5-lipoksigenaasi tai neutrofiilien ekstrasellulaariseen ansaan liittyvien signaalien (jälkimmäisessä käytetään antiCCDC25-vasta-aineita) farmakologinen esto häiritsee neutrofiilien metastaattisia prosesseja monissa olosuhteissa188-190.

Fibroblastit ovat tyypillisesti yleisin stroomakomponentti kiinteissä kasvaimissa ja nämä solut voivat aktivoitua kudostulehduksen ja fibrogeneesin aikana. Sellaisenaan syöpään liittyvät fibroblastit (CAF) ovat kiinteästi mukana syöpää edistävässä tulehduksessa. CAF:iin kohdistetut hoidot, mukaan lukien fibroblastiaktivaatioproteiinia neutraloivat vasta-aineet, CXCL12–CXCR4-reittiantagonistit, all-trans-retinoiinihappo, VDR-ligandi kalsipotrioli ja immunomoduloiva ja tulehdusta ehkäisevä aine ursodeoksikoolihappo, ovat osoittaneet syöpää estäviä vaikutuksia prekliinisissä malleissa91,1921. (KUVA 3e)

Verihiutaleiden oletetaan edistävän kasvainsolujen leviämistä. Esimerkiksi verihiutaleiden kertymistä ja kasvaimen angiogeneesiä estetään merkittävästi käyttämällä verihiutaleiden vastaisia ​​tai antiIL{0}}-vasta-aineita, mikä parantaa paklitakselin terapeuttista tehoa munasarjasyövän hiirimallissa193. Lisäksi verihiutaleiden aktivaation ja aggregaation suppressio käyttämällä aspiriinia ja klopidogreelia voi kumota HBV:hen tai NASH:hen liittyvän tulehduksen ja karsinogeneesin194,195 (kuvio 3e).

Kasvainten vastaisen immuniteetin edistäminen

Käytä tavanomaisia ​​tulehduskipulääkkeitä.

Lisääntyvät todisteet prekliinisistä tutkimuksista osoittavat, että tavanomaisilla anti-inflammatorisilla lääkkeillä on immunomodulatorisia toimintoja (kuvio 3f, g). Erityisesti COX-inhibitio synergisoi PD-1-eston kanssa hiiren kasvaimien hävittämisessä68 196. Mekaanisesti kasvainperäinen PGE2 heikentää tavanomaisten tyypin 1 DC:iden luonnollista tappajasoluvälitteistä rekrytointia, mikä huipentuu tuumorin immuunivasteen kiertoon, joka voitaisiin kumota käsittelemällä aspiriinilla tai selekoksibilla68,196 (kuvio 3g). Immunosuppressiivisten ominaisuuksiensa mukaisesti ikääntyvien maksan tähtisolujen tuottama PGE2 vaarantaa suoraan T-solujen toiminnan hiirissä, joilla on runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion indusoima HCC197. Tämän mukaisesti EP4-antagonisti palauttaa kasvaintenvastaisen immuniteetin ja heikentää HCC:n kehittymistä tässä mallissa197. PGE2 on myös liitetty makrofagien M2-polarisaatioon198.

Metformiini laukaisee AMPK:n aktivaation ja sen seurauksena vaimentaa hypoksian aiheuttavan tekijän, joka on tärkeä transkriptiotekijä CD39:n ja CD73:n ilmentymisen indusoinnissa MDSC:issä; CD39 ja CD73 välittävät immunosuppressiivisen tekijän adenosiinin tuotantoa; siksi näiden proteiinien ilmentymisen suppressio metformiinilla elvyttää CD8 plus T-solujen kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla oli munasarjasyöpä199 (kuvio 3g). Mielenkiintoista on, että metformiinin aiheuttama AMPK-aktivaatio voi suoraan aiheuttaa PD-L1-fosforylaatiota, mikä johtaa epänormaaliin glykosylaatioon, endoplasmisen retikulumin kertymiseen ja endoplasmiseen retikulumiin liittyvään proteiinien hajoamiseen, mikä ilmentää potentiaalista mekanismia lisääntyneelle T-soluaktiivisuudelle ja siten immunoterapian tehokkuudelle (0FIG . 3f). Lisäksi CD8 plus T-solujen ja muiden immuunisolujen lisääntynyttä tunkeutumista TME:hen on havaittu ESCC-potilailla, jotka saavat pienen annoksen metformiinia201.

Kolesterolin aineenvaihdunnan modulointi voi myös tehostaa T-solureseptorisignalointia ja estää T-solujen uupumusta. Erityisesti kolesterolin esteröinnin häiriintyminen asyyli-CoA-kolesterolin asyylitransferaasi 1:n estäjää avasimibilla voimistaa PD-1-eston kasvainten vastaista vaikutusta prekliinisissä malleissa202,203. Lisäksi tavanomaiset verihiutaleiden vastaiset aineet voivat parantaa T-solupohjaista hoitoa hiirimalleissa, joissa verihiutaleet rajoittavat T-soluvälitteistä syövänvastaista immuniteettia glykoproteiini A:n toistot vallitsevan (GARP) – TGF-akselin204 kautta (kuvio 3g).

Kohdistettujen agenttien käyttäminen.

Kohdistetut anti-inflammatoriset aineet voivat myös valjastaa isännän immuunijärjestelmän taistelemaan syöpää vastaan, ja monet näistä aineista ovat riippuvaisia ​​myeloidisolun plastisuuden manipuloinnista (kuvio 3). CSF1R:n esto tyhjentää tai ohjelmoi suoraan immunosuppressiivisia TAM:eja ja siten parantaa kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita monissa prekliinisissä malleissa205-208. TAM:illa voi myös olla tärkeä rooli vasta-ainepohjaisessa syövän hoidossa vasta-aineriippuvaisen solufagosytoosin kautta. Yllättäen kasvain-DNA:ta fagosytoosissa TAM:t aiheuttavat immunosuppressiota PD-L1:n ja indoleamiini 2:n, 3-dioksigenaasin (IDO) ilmentymisen voimistumisen kautta, mikä on riippuvainen tulehduksen aktivoinnista ja IL{10}}-tuotannosta; siksi hoito anti-IL{12}}-vasta-aineella parantaa oleellisesti anti-HER2-hoidon tehokkuutta immunokompetenteilla hiirillä, joilla on HER2- ja rintasyöpäsoluja209.

Toisessa rintasyövän mallissa210 IL-1:n ilmentymisen geneettinen puute lisää kasvaimensisäistä DC:tä makrofagiin ja anti-IL-1-vasta-aineet synergisoivat anti-PD-1-hoidon kanssa kasvaimen eliminaatiossa. Vasteena tulehdukselliselle stimulaatiolle tai kemoattraktiolle CD11b plus Gr1 plus myeloidisolut tunkeutuvat usein kasvainkohtiin ja saavat aikaan immunosuppressiivisen vaikutuksen erilaisissa hiirimalleissa; näiden solujen (joita tyypillisesti kutsutaan MDSC:iksi) farmakologinen ehtyminen tai erottelu kasvaimista käyttämällä anti-Gr1-vasta-ainetta tai CXCR1/2-antagonistia, vastaavasti, palautti kasvaintenvastaisen immuniteetin211-214. Erityisesti IL-1:n yli-ilmentyminen johti MDSC:n mobilisaatioon ja aktivaatioon mahalaukun karsinogeneesin varhaisessa vaiheessa, ja siksi anti-IL-1-hoito saattaa estää syövän kehittymistä stimuloimalla neoplastisten immunosuppressiivisen ympäristön vaihtuvuutta. kudokset215.

On huomattava, että tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen CRC-näytteitä, ovat paljastaneet, että tulehdukselliset DC:t voivat indusoida IL-17-tuottavia δT (δT17) -soluja IL-23-riippuvaisella tavalla216. IL-17:n lisäksi nämä δT17-solut erittävät myös TNF:ää, IL-8:a ja GM-CSF:ää, jotka kaikki voivat vetää puoleensa MDSC:itä ja ylläpitää niiden immunosuppressiivista aktiivisuutta, joka on palautuva IL-23 neutralointi216 (kuvio 3g). Lisäksi tulehduksellisen keuhkosyövän GEMM-tutkimuksessa IL-23:n ja CCL9:n yhteissalpaus kumosi MYC-indusoidun immuunivasteen ja kasvaimen etenemisen217.

C5a–C5aR-akseli myötävaikuttaa myeloidisolujen immunosuppressiivisiin vaikutuksiin. Esimerkiksi paikallisesti TME:ssä tuotettu C5a voi värvätä MDSC:itä ja edistää niiden ROS- ja reaktiivisten typpilajien tuotantoa, jotka haittaavat CD8 plus T-solujen kasvainten vastaista aktiivisuutta. Prekliinisesti C5aR:n farmakologinen esto tai geneettinen ablaatio heikentää kasvaimen kasvua lisäämällä CD8- ja T-solujen218 runsautta ja sytotoksisuutta. Lisäksi C5aR-antagonisti PMX{8}} parantaa immunoterapian tai kemoterapian kasvainten vastaista tehoa erilaisissa hiirimalleissa219 220. Vaiheen I tutkimus monoklonaalisesta C5aR1-vasta-aineesta IPH5401 yhdessä anti-PD-L1-vasta-aineen durvalumabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain221 (STELLAR-001; NCT03665129). Fagosytoosin tarkistuspisteproteiinit, kuten CD47, ovat uusia uusia kohteita syövän immunoterapiassa222 ja saattavat tarjota enemmän mahdollisuuksia yhdistelmille tulehdusta ehkäisevien aineiden kanssa.

Myeloidisolujen lisäksi CAF-solut, B-solut, δT-solut, tyypin 1 synnynnäiset lymfoidisolut (ILC1) ja limakalvoon liittyvät muuttumattomat T-solut voivat myös heikentää kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita tietyissä tulehdustiloissa191,223-227 Siitä huolimatta spesifinen anti- tulehdukselliset strategiat näiden solutyyppien kohdistamiseksi puuttuvat, CAF-soluja mahdollisesti lukuun ottamatta. Esimerkiksi CXCR4:n esto voi tehdä kasvaimista herkäksi immunoterapiolle voittamalla fibroottisen ja immunosuppressiivisen TME:n sekä HCC- että PDAC-malleissa228 229.

TNF voi suoraan laukaista aktivoinnin aiheuttaman T-solujen kuoleman, kun taas TGF haittaa sytotoksisten immuunisolujen toimintaa (kuvio 3g). Siten jommankumman näistä sytokiineista kohdistaminen käyttäen etanerseptiä tai alisertibia, vastaavasti, tehostaa ICIs108,116:n kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia. Onkogeeniset reitit välittävät myös epätavanomaisia ​​tulehdussignaaleja suoraan sytotoksisten lymfosyyttien tukahduttamiseksi. Esimerkiksi tuumorisuppressorien APC:n häviäminen suoliston kasvainsoluissa tai PTEN:n häviäminen melanoomasoluissa saa ne erittämään Dickkopfiin liittyvää proteiinia 2 (DKK2), joka estää signaalinmuuntimen ja transkriptio 5:n aktivaattorin (STAT5) aktivoitumisen immuunisoluissa sitoutumisen kautta. LDL-reseptoriin liittyvään proteiiniin 5 (LRP5)230. Näin ollen anti-DKK2-vasta-aine aktivoi uudelleen kasvaimeen tunkeutuvat luonnolliset tappajasolut ja CD8 plus T-solut ja tehostaa vasteita PD-1-estoon näiden syöpien hiirimalleissa230.

IrAE:n lieventäminen.

Anti-inflammatorisilla aineilla on myös välttämätön rooli irAE:n vaimentamisessa. Kuten keskusteltiin, anti-IL-6R-vasta-aineen harkittu käyttö voi heikentää CAR T-solujen aiheuttamaa CRS:ää, mikä voi muuten rajoittaa tämän innovatiivisen immunoterapian terapeuttista arvoa231. IL-1R-antagonismi anakinran tai CAR T-solutekniikan kautta pystyy myös kumoamaan CRS:ään liittyvän kuolleisuuden hiirimalleissa231. Samoin TNF-antagonistien profylaktinen käyttö voi parantaa immuunijärjestelmään liittyvää paksusuolentulehdusta, joka liittyy kaksois-antiCTLA4- ja anti-PD{11}}-estoon paksusuolensyövän hiirimallissa108. On tärkeää, että nämä anti-inflammatoriset hoidot voivat edelleen parantaa immunoterapian tehokkuutta ja pidentää eloonjäämistä prekliinisissä malleissa, jotka ovat toivottavia ominaisuuksia kliinisessä käytössä.

Tulehduskipulääkkeiden kasvaimia edistävät vaarat

Kasvava kliininen ja prekliininen näyttö tukee metformiinin laajaa terapeuttista aktiivisuutta useissa syöpätyypeissä. BRAF-mutanttimelanooman on kuitenkin osoitettu välttävän metformiinin232 aiheuttamaa kasvua estävää stressiä. Kaksoisspesifinen fosfataasi DUSP6 säätelee negatiivisesti ERK-aktiivisuutta onkogeenisen BRAF:n jälkeen, ja metformiinin aiheuttama AMPK-hyperaktivaatio johtaa DUSP6:n kohdistamiseen hajoamiseen ja siten voimistaa VEGFA:n ERK-ohjattua ilmentymistä, mikä ohittaa metformiinin ja AMPK:n estävät vaikutukset mTORC1:een. signalointi; näin ollen metformiini stimuloi haitallisesti angiogeneesiä ja nopeuttaa kasvaimen kasvua232.

mTOR:n estäjiä (mTORC1:n kinaasikomponentti) on pitkään pidetty mahdollisina syövänhoitona. Immunosuppressiivisena lääkkeenä mTOR-inhibiittorin rapamysiinin havaittiin kuitenkin aktivoivan tuumorigeenistä tekijää STAT3 steatoottisen HCC:n hiirimallissa. Mekaanisesti hepatosyyttispesifinen mTORC1-aktiivisuuden menetys edisti hepatokarsinogeneesiä AKT:n hyperaktivaation kautta negatiivisen palautesilmukan katkeamisen vuoksi233. Toinen metformiinin käyttöön liittyvä potentiaalinen vaara liittyy siitä johtuvaan kasvu-/erilaistumistekijän 15:n (GDF15) lisääntymiseen verenkierrossa, mikä indusoi painonpudotusta ja korreloi kakeksiaan ja huonoihin eloonjäämistuloksiin syöpäpotilailla234 235 .

PDAC:n statiinihoidolla kolesterolin biosynteesin häiriö voi indusoida TGF:n sterolivaste-elementtiä sitovan proteiinin (SREBP) -riippuvaisen ilmentymisen ja epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymisen syöpäsoluissa236, mikä saattaa edistää taudin etenemistä. Glukokortikoideja käytetään yleensä anti-inflammatorisina ja immunosuppressiivisina aineina kemoterapiaan liittyvien tai immunoterapian aiheuttamien haittatapahtumien hoitoon potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä. Potilasperäisistä ksenograftimalleista saadut multiomiikkatiedot osoittavat, että nämä aineet voivat aktivoida glukokortikoidireseptorin signalointia etäisissä metastaattisissa paikoissa, mikä puolestaan ​​lisää metastaattista kolonisaatiota ja vähentää hiiren eloonjäämistä tyrosiiniproteiinikinaasin transmembraanireseptorin ROR1 (REF.237) lisääntymisen ansiosta. . Kasvainsolujen intravasaatio on keskeinen prosessi, joka liittyy etäpesäkkeiden leviämiseen kaukaisiin elimiin. Näin ollen antikoagulantin varfariinin on osoitettu lisäävän verisuonten vuotamista rintarauhaskasvaimissa, mihin liittyi merkittävä lisääntyminen kiertävien kasvainsolujen ja keuhkojen etäpesäkkeiden lukumäärässä238.

Sytokiinispesifisiä tai sytokiinireseptorispesifisiä terapeuttisia aineita on testattu monilla syöpätyypeillä tehdyissä proof-of-concept-kokeissa; paradoksaaliset havainnot kuitenkin korostavat huolellisen kliinisen soveltamisen ja niiden molekyylimekanismin lisätutkimuksen merkitystä. Huolimatta anti-IL{5}}-hoidon raportoiduista kliinisistä eduista98, IL-1 on välttämätön syövän immuunivalvonnassa eri yhteyksissä (kuvio 4). Ensinnäkin immunogeeninen solukuolema vakiintuneissa kasvaimissa liittyy DC:iden aktivoitumiseen ehjillä tulehduskoneistoilla erittämään IL-1:a, joka käynnistää kasvainspesifiset T-soluvasteet239. Sitä vastoin kemoterapeuttisten aineiden syöpää estävät vaikutukset vaimentuvat, kun IL-1 -neutralisoivaa vasta-ainetta239 annetaan samanaikaisesti.

Toiseksi IL-1 -STAT1-interferonin säätelytekijä 1 (IRF1) -akseli on tärkeä T-auttaja 9 (TH9) -solujen IL-9- ja IL-21-tuotannossa. osoitti Irf1-, Il9- ja Il21-ilmentymisen väheneminen kasvaimeen infiltroivissa TH9-soluissa IL-1R-antagonistikäsittelyn jälkeen; tämän reitin havaittiin olevan ratkaiseva TH9-solujen syövänvastaisille toiminnoille hiirissä240. Kolmanneksi CRC:n Apc-pohjaisessa hiirimallissa IL-1R-signaalilla epiteelisoluissa ja T-soluissa on kasvaimia edistäviä vaikutuksia, kun taas myeloidisoluspesifinen IL-1R-signalointi vastustaa kasvainta edistävää dysbioosia. ja tulehdus241. Neljänneksi rintasyövän hiirimalleissa systeemisen IL-1 -välitteisen tulehdusvasteen on osoitettu estävän etäpesäkkeitä käynnistävää solujen erilaistumista ja kolonisaatiota kaukaisissa kudoksissa sekä estävän IL-1R-signalointia primaarinen kasvainkohta johtaa etäpesäkkeiden etenemiseen242.

Näiden prekliinisten löydösten mukaisesti korkeaa IL-1-tasoa ilmentävien rintasyöpäpotilaiden on todettu olevan parempia eloonjäämistuloksia kuin niillä, joiden IL-1-ilmentyminen on alhainen242. Samoin useat erilaiset intuitiiviset vaikutukset saattavat selittää pettymyksen kliiniset tulokset, jotka on tähän mennessä saavutettu CSF1R:ään kohdistetuilla aineilla. Esimerkiksi glioblastooman GEMM:ssä makrofagit, jotka jatkuvat CSF1R:n estämisen jälkeen, tuottavat insuliinin kaltaista kasvutekijää 1 (IGF1), joka voi edistää kasvaimen uusiutumista PI3K-aktivaation kautta12. Yllättäen CSF1R:n esto voi vaikuttaa myös CAF:iin ja erityisesti saa nämä solut ekspressoimaan granulosyyttispesifistä kemokiinia CXCL1, joka käynnistää immuunijärjestelmän estopiirin243.

Vakuuttavat todisteet hiirten CRC-solujen yksittäisistä soluista osoittavista analyyseistä osoittavat, että CSF1R:n antagonismi heikentää tulehduksellisia F4/80hi-myeloidisolupopulaatioita samalla, kun säästää niitä, joilla on pro-angiogeenisiä ja immunosuppressiivisia ominaisuuksia13. Rintasyövän hiirimalleissa hoito CCL2-antagonistilla vähentää TAM:ien ja etäpesäkkeiden määrää pidättämällä tulehdusmonosyyttejä luuytimessä, mutta hoidon lopettaminen johtaa IL-6:n ja VEGF:n välittämään tappavaan rebound-vaikutukseen. eritys244 .

On mahdollista, että neutrofiileihin kohdistuvilla strategioilla voi olla myös huono syövän vastainen teho, koska neutrofiileillä on immunostimulatorisia vaikutuksia tietyissä skenaarioissa245, 246. Samoin komplementtijärjestelmä saattaa tehostaa kliinisiä vasteita erilaisiin syöpähoitoihin, mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet, rokotteet ja sädehoito, mikä muistuttaa komplementtikohdennettuihin lääkkeisiin liittyviä riskejä221,247. CAF-solujen ehtyminen voi myös aiheuttaa immuunijärjestelmän evaasiota, esimerkiksi lisäämällä säätelevien T-solujen määrää PDAC248:n TME:ssä.

Antioksidanteilla uskotaan olevan syöpää ehkäiseviä vaikutuksia johtuen ensisijaisesti häiriöstä protumorogeeniseen redox-signalointiin. Paradoksaalista kyllä, joissakin prekliinisissä malleissa antioksidanttihoidot kiihdyttävät kasvaimen etenemistä ja etäpesäkkeitä inaktivoimalla tuumorisuppressoreita tai aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia249-252, mikä heijastaa kliinisissä olosuhteissa havaittuja tuloksia143.

Ottaen huomioon laajat molekyylien risteykset ja ylikuulumiset, solujen sopeutumiskyky ja elinspesifinen konteksti, tulehdusta ehkäisevä hoito, joka kohdistuu yhteen immunomoduloivaan tekijään, saattaa johtaa kasvaimen evoluutioon tai TME:n uusiutumiseen. Yhdessä edellä käsiteltyjen paradoksaalisten havaintojen pitäisi herättää erityistä varovaisuutta siirrettäessä tulehdusta ehkäiseviä hoitoja kliiniseen käyttöön.

Johtopäätökset

Tähän mennessä monia lääkkeitä ja lääkekandidaatteja on käytetty sekä prekliinisesti että kliinisesti vähentämään tulehdustiloja, jotka ruokkivat syövän kehittymistä ja etenemistä. Lukuisat prekliiniset tutkimukset ovat antaneet näkemyksiä syövän, tulehduksen ja immuniteetin monimutkaisten vuorovaikutusten taustalla olevista mekanismeista, joiden pitäisi lopulta johtaa innovatiivisempien tulehdusta ehkäisevien syöpähoitojen saavuttamiseen klinikalle. Ottaen huomioon tässä kuvatut edistysaskeleet, tutkijoiden ja onkologien, jotka työskentelevät yhdessä, pitäisi kyetä kehittämään onnistuneita strategioita syöpään liittyvien tulehduksien estämiseksi ja tekemään tällaisesta lähestymistavasta modernin syövän hoidon peruspilari. Toistaiseksi anti-inflammatoriset strategiat ovat osoittautuneet melko tehokkaiksi syövän ehkäisyssä, ja tavanomaiset lääkkeet, kuten aspiriini, ovat johtaneet paljon suurempiin syöpäkuolleisuuden vähenemiseen kuin uudet ja paljon kehittyneemmät kohdennetut hoidot. Koska TME:stä, tutkimustyökaluista ja eläinmalleista on parantunut ymmärryksemme, toivomme, että seuraavan vuosikymmenen aikana useat tulehdusta ehkäisevät hoidot etenevät klinikalle ja osoittautuvat tehokkaiksi syövän ehkäisyssä tai hoidossa.

Syövän ja tulehduksen väliset lukuisat ja monipuoliset yhteydet tarjoavat kaikki terapeuttisia mahdollisuuksia, varsinkin kun "tulehduksen" käsitettä laajennetaan koskemaan virus-, bakteeri- ja sieni-infektioita. Kuitenkin jokaisessa vaiheessa tulehdusta ehkäisevän aineen siirtämisessä kliiniseen käyttöön on edelleen lukuisia esteitä ja epävarmuustekijöitä. Ensinnäkin jää epäselväksi, ovatko prekliinisissä malleissa tunnistetut tulehdukselliset redundanssit kohdistettavissa ja lääkkeiden käyttökelpoisia. Toiseksi TME:n heterogeenisuus ja plastisuus aiheuttavat ongelmia yksittäisen sytokiinin tai jopa yhden solutyypin kohdistamisessa. Myös katkenneiden negatiivisten takaisinkytkentäsilmukoiden ja kompensaatioreittien aktivoitumisen vaikutuksia on vaikea ennustaa. Kolmanneksi, kun otetaan huomioon, että syöpäpotilaille osoitetaan tyypillisesti tavanomaisia ​​hoitoja, on olemassa tarve tunnistaa spesifisempiä tulehduskohteita, jotka ovat vastuussa hoitoresistenssistä tai haittatapahtumista.

Neljänneksi, toisin kuin muut kohdennetut hoidot, kliinisesti käyttökelpoisia biomarkkereita tulehdusta ehkäisevien aineiden valintaan ja niiden syövänvastaisten vaikutusten arviointiin puuttuu. Viidenneksi, endogeenisten tekijöiden, kuten potilaan iän ja mikrobiston, vaikutukset tulehdusvasteiden suuruuteen ja anti-inflammatoristen hoitojen tuloksiin on vielä määrittämättä253 254. Erityisesti mikrobiotan koostumuksen on osoitettu vaikuttavan immunoterapian tehokkuuteen, mikä viittaa siihen, että mikrobien interventioita voitaisiin mahdollisesti käyttää parantamaan syövän ehkäisyä tai hoitoa255 256. Välttämättä terapeuttisen paradigman määrittäminen anti-inflammatorisille hoidoille edellyttäisi optimoituja lääkeohjelmia sekä asianmukaisia ​​eläinmalleja ja kliinisiä kokeita. Lisäksi integroivien korkearesoluutioisten analyysien, joissa käytetään multi-omiikka-, yksisolu- ja/tai spatiaalipohjaisia ​​teknologioita, pitäisi tarjota syvempää tietoa paikallisista terapeuttisista vasteista ja tulehdusta ehkäisevien hoitojen tarkoista solu- ja molekyyliseurauksista. Lopuksi henkilökohtaisten, useita aineita sisältävien anti-inflammatoristen hoitojen käyttöönotto immunoterapian aikakaudella on mahdollisesti toinen avain syövän hoidossa.

Oheismateriaali

Katso PubMed Centralin verkkoversiosta lisämateriaalia.

Kiitokset

Kirjoittajien työtä tukevat apurahot Kiinan kansallisesta tutkimus- ja kehitysohjelmasta (2016YFC0905900 BS:lle), National Natural Science Foundationin valtion avainohjelmasta (81930086 BS:lle; 81871970 ja 81672801 JH:lle) ja US NIH:lta. (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 ja Tower Cancer Research Grant MK:lle). JH:n työtä tukee myös Sun Yat-senin yliopiston Sata lahjakkuutta -ohjelma. Tämän katsauksen luvut on laadittu tohtori Haiyan Zhangin (Sun Yat-sen University Cancer Center) avustuksella.

Viitteet

1. Greten FR & Grivennikov SI Tulehdus ja syöpä: laukaisijat, mekanismit ja seuraukset. Immunity 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Immuniteetti, tulehdus ja syöpä. Cell 140, 883-899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Tulehdus ja syöpä: takaisin Virchowiin? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Syöpään liittyvä tulehdus ja hoidon tehokkuus. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD et ai. Globaali näkemys hepatosellulaarisesta karsinoomasta: trendit, riskit, ehkäisy ja hoito. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol 16, 589-604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et ai. HPV-rokotusten ja kohdunkaulan seulonnan vaikutus kohdunkaulan syövän eliminaatioon: vertaileva mallinnusanalyysi 78 matalan ja matalan tulotason maassa. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspiriini ja paksusuolen ja muiden ruoansulatuskanavan syöpien riski: päivitetty meta-analyysi vuoteen 2019 asti. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Viimeaikaiset edistysaskeleet kliinisessä käytännössä: paksusuolensyövän kemoprevention keskimääräisen riskin väestössä. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y et ai. LIF-välitteisen parakriinisen vuorovaikutuksen kohdistaminen haimasyövän hoitoon ja seurantaan. Nature 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A et ai. Myeloidisolujen erittämä IL-23 aiheuttaa kastraatioresistentin eturauhassyövän. Nature 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL RANKL-RANK-akselin roolit kasvainten vastaisessa immuniteetissa - vaikutukset hoitoon. Nat. Pastori Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Viiriäinen DF et ai. Kasvaimen mikroympäristö on glioomien hankitun resistenssin CSF-1R-estämiselle taustalla. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et ai. Yksisoluanalyysit kertovat myeloideihin kohdistettujen hoitojen mekanismeista paksusuolen syövässä. Cell 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Kasvainimmunologia ja kasvaimen evoluutio: toisiinsa kietoutuvat historiat. Immunity 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: kasvainten vastaisen immuniteetin hallinta syöpään liittyvällä tulehduksella. Immunity 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Syövän tunnusmerkit: seuraava sukupolvi. Cell 144, 646-674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm