Neurodegeneratiivisia häiriöitä aiheuttavat symmetriset ja epäsymmetriset synapsit, osa 2

2.2. Kationin ja kloorin yhteiskuljettimet

Ionotrooppista GABAergistä signalointia tukee ensisijaisesti plasmakalvon poikki kulkeva kloridi-ionigradientti [57]. Kypsissä neuroneissa säännöllinen GABAA-välitteinen transmissio johtaa hyperpolarisaatioon sallimalla Cl−-ionien sisäänpääsyn, jotka lisäävät kloridin ([Cl−]i) solunsisäistä pitoisuutta (Kuva 2) [26,57].

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että solunsisäisen kloridipitoisuuden ja muistin välillä on läheinen yhteys. Kloridi-ionit ovat ionityyppi, jota esiintyy yleisesti organismeissa. Sen solunsisäinen pitoisuustaso voi vaikuttaa hermosolujen aktiivisuuteen ja synaptiseen transmissioon. Siksi sopivan solunsisäisen kloridipitoisuuden ylläpitäminen on välttämätöntä hermosolujen normaalille toiminnalle.

Tällä löydöllä voi olla suuri merkitys muistin muodostumis- ja säilytysmekanismin ymmärtämisen kannalta. Uusia asioita oppiessa ja ulkoa opetettaessa hermosolujen toimintamallit, erityisesti synaptisen siirron tehokkuus ja plastisuus, muuttuvat merkittävästi. Jos solunsisäinen kloridipitoisuus on epävakaa, näiden muutosten esiintyminen voi häiriintyä, mikä voi johtaa ongelmiin, kuten muistin heikkenemiseen.

Siksi sopivan solunsisäisen kloridipitoisuuden ylläpitäminen voi edistää hermosolujen normaalia toimintaa ja parantaa muistitasoja. Asiaankuuluvien kokeellisten tutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että säätelemällä kloridi-ioneja, kognitiivisia toimintoja sekä oppimis- ja muistikykyjä voidaan parantaa tehokkaasti.

Lyhyesti sanottuna solunsisäisen kloridipitoisuuden ja muistin välillä on läheinen yhteys. Sopivan kloridipitoisuuden ylläpitäminen voi edistää hermosolujen normaalia toimintaa ja parantaa muistitasoja. Tämä löytö antaa meille uuden näkökulman muistin muodostumis- ja säilytysmekanismin ymmärtämiseen ja tarjoaa myös uusia ideoita neurologisten sairauksien, kuten muistin heikkenemisen, tulevaan hoitoon. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa merkittävästi muistia, koska sillä on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan kehon terveyttä. hermosto. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen liitettävyyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

[Cl−] I:n ylläpito riippuu pääasiassa kationi-kloridi-välittäjistä, joissa Na+-K+-2Cl−kokuljettajat (NKCC) ja K+-Cl−kokuljettajat (KCC) ovat tärkein keskushermostossa [26,58].

Isoformi NKCC1 on ainoa, joka ilmentyy keskushermostossa, ja sen tehtävänä on lisätä [Cl−]i:tä. Sitä vastoin isoformi KCC2 on päävastuussa [Cl−] I:n alentamisesta kypsissä hermosoluissa [26,58].

On hyvin dokumentoitu, että joissakin patologisissa olosuhteissa Cl; voi olla säädellyt, mikä johtaa GABAA-reseptorien välittämään depolarisaatiovaikutukseen (kuvio 2) [59] Tämä johtuu ensisijaisesti NKCCl:n korkeasta ilmentymisestä ja alhaisesta KCC2:n ilmentymisestä, mikä johtaa korkeampaan [Cl-]-arvoon; verrattuna solunulkoiseen kloridipitoisuuteen (Clle) [57,58,60.

Pääasiallinen solukaskadi, joka osallistuu NKCCl:n ja KCC2:n säätelyyn osmoottisen stressin (matala [Cl-];) jälkeen, on With-No-Lysine (K) (WNK) -reitti, joka lopulta fosforyloi sekä NKCC1:n että KCC2:n vastakkaisilla tuloksilla: NKCC1 aktivoituu kun taas KCC2 on estetty (kuvio 2) [61,62].

On olemassa vakuuttavia todisteita, jotka osoittavat hermosolujen NKCC1:n ilmentymisen lisääntymistä välittömästi iskeemisen aivohalvauksen jälkeen, tapahtuma, joka edistää solujen yliherkkyyttä ja solukuolemaa [45, 60, 63–66]. Wang ja kollegat [60] ovat osoittaneet, että NKCC1:tä säätelee merkittävästi kortikaalisissa hermosoluissa 3 tunnin ja 48 tunnin välillä fokaalisen aivoiskemian jälkeen rottamallissa.

Akuutti farmakologinen hoito, jossa käytettiin bumetanidia, NKCC1:n estäjälääkettä, paljasti hermoja suojaavan vaikutuksen lisäämällä hermosolujen eloonjäämistä aivohalvauksen in vitro -mallissa [45]. Tämä on yhdenmukainen aiempien in vivo -tulosten kanssa, jotka osoittavat infarktin tilavuuden sekä iskeemisen nekroottisen solukuoleman vähenemisen, mikä on erityisen merkittävää, kun bumetanidia käytettiin ennen vauriota [60, 63, 67, 68].

Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että NKCC1:n esto päivästä 7 aivohalvauksen jälkeen tehosti aksonien itämistä vahingoittumattomista hermosoluista, mikä johtaa merkittävään käyttäytymisen parantumiseen [66]. Kuten aiemmin osoitettiin, aivohalvaus laukaisee WNK-signalointireitin, joka johtaa sekä NKCC1:n aktivoitumiseen että estoon. KCC2:sta fosforylaation kautta (kuva 2) [62,69].

Todellakin, WNK-signalointireitin aktivaatio lisäsi merkittävästi NKCC1:n aktiivisuutta aivokuoren ja striataalisissa hermosoluissa 6 ja 24 tuntia iskeemisen aivohalvauksen jälkeen hiirillä [65]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että WNK-kaskadin aktivoitumisen estäminen tarjoaa uuden terapeuttisen kohteen aivohalvauksen jälkeisen tuloksen parantamiseksi kohdistamalla NKCC1-aktivaatioon [62,69–72].

Toisin kuin NKCC1:n kohdalla havaittiin, KCC2:n määrä sekä mRNA- että proteiinitasoilla aleni iskeemisen aivohalvauksen rotta- ja hiirimalleissa [45,64,66,73,74]. Kummallista kyllä, kun taas KCC2-tasot plasmakalvossa ovat merkittävästi vähentyneet 3 h postiskemian [74], kokonais-KCC2-tasot laskevat progressiivisesti, koska se on merkittävää päivinä 1 ja 7 aivohalvauksen jälkeen, mutta ei 2 tuntia vamman jälkeen [64].

Siksi on ehdotettu suhdetta KCC2:n ajan mittaan säilyneen ilmentymisen ja hermosolujen pitkän aikavälin eloonjäämisasteen välillä [64], jota äskettäin tuettiin [26,74]. Tässä tutkimuksessa hippokampuksen pyramidaalisissa hermosoluissa oli säännölliset KCC2- ja neuronien tasot. eivät näyttäneet vauriosignaaleja 6 tuntia aivohalvauksen jälkeen, mutta ne alkoivat rappeutua, kun KCC2-tasot laskivat 48 tuntia aivohalvauksen jälkeen [26].

Samoin KCC2:ta inhiboivien ylävirtausreittien akuutti tukos osoitti lisääntynyttä hermosolujen eloonjäämistä hiirissä tapahtuneen iskeemisen tapauksen jälkeen [74]. Siksi kaikki nämä todisteet näyttävät viittaavan KCC2:n lisääntymiseen terapeuttisena kohteena suojaamaan aivohalvauksen aiheuttamaa solukuolemaa vastaan.

Kuitenkin, kuten GABA-signaloinnin manipuloinnissa, on haaste saada selville ajoitus akuutin ja toipumisvaiheen välillä ihmisillä ja siten löytää oikea kohta, jossa KCC2:n ilmentyminen/aktiivisuus voidaan muuttaa lisääntyneestä vähentyneeksi, jotta saavutettaisiin toiminnallinen lisätulos. iskeeminen aivohalvaus [26]. Yhteenvetona voidaan todeta, että NKCC1:n estämisellä ensimmäisen aivohalvauksen jälkeisen tunnin aikana on huomattava vaikutus hermosolujen tuloksiin vähentämällä nekroottista kuolemaa.

Samoin KCC2-tasojen lisäämisellä on hyödyllinen rooli ainakin akuutin vaiheen aikana, mikä herättää mielenkiintoisen kysymyksen siitä, mitä tapahtuisi, jos KCC2:ta manipuloitaisiin postakuutin/kroonisen vaiheen aikana, koska korkeammat KCC2-tasot aiheuttaisivat GABA-välitteisen hyperpolarisaation, joka johtaisi tonisoiviin virtoihin. kuin vaikutus.

3. Alzheimerin tauti

Alzheimerin tautia (AD) luonnehditaan kliinisesti eteneväksi muistin ja kognitiivisten vammojen heikkenemiseksi ja se on yleisin vanhusten hermostoa rappeuttava sairaus kehittyneissä maissa.

AD:n kaksi klassista tunnusmerkkiä ovat amyloidiplakit (amyloidipeptidin solunulkoiset kerrostumat [A ]) ja neurofibrilliset vyöt (NFT:t, taun solunsisäiset filamenttiaggregaatit) [75], jolloin tau-patologia korreloi enemmän neurodegeneraatioon ja kognitiivisiin häiriöihin. [76].

Vaikka tau:a on pidetty aksonaaliseen mikrotubuluksiin liittyvänä proteiinina useiden vuosien ajan [77], viimeaikaiset edistysaskeleet ovat osoittaneet, että taulla on tärkeä rooli synaptisena proteiinina, koska muutokset sen rakenteessa tai ilmentymisessä vaikuttavat synaptiseen plastisuuteen [78–82].

Yksi AD:n tyypillisistä oireista on muistin menetys [83]. Hippokampus on tärkein muistin tallentamisesta, ylläpidosta ja käsittelystä vastuussa oleva alue, jossa sekä LTP:llä että LTD:llä on tärkeä rooli [84]. Tässä tarkastellaan viimeisimpiä edistysaskeleita taun roolissa epäsymmetrisissä synapseissa sekä terveydellisissä että patologisissa olosuhteissa.

3.1. Fysiologinen Tau synapseissa

Vaikka taun esiintymisen dendriiteissä ja synapseissa uskottiin ensin esiintyvän vain hermosolujen kehityksen aikana tai patologisissa olosuhteissa [85], kerääntyvät todisteet kertovat fysiologisesta tau:sta dendriiteissä ja postsynapseissa [78, 79, 83, 86, 87], mukaan lukien ihmisen aivot [88].

Tämä tau:n sijainti somatodendriittisessä domeenissa voidaan katsoa johtuvan paikallisesta translaatiosta [89] tai diffuusiosta aksonaalisesta domeenista [90]. Kummallista kyllä, taun luonnollinen translokaatio dendriiteistä asymmetrisynapsien postsynaptiselle alueelle LTP:n jälkeen [91]. Tau voidaan myös kuljettaa pre-synaptisista päätteistä post-synaptisiin terminaaleihin hermosolujen toiminnan aikana sekä fysiologisissa että patologisissa olosuhteissa [92–94].

Kuten aiemmin mainittiin, synaptisella taulla on erilaisia ​​rooleja mikrotubulusdynamiikan ja aksonikuljetuksen lisäksi, ja se liittyy synapsien muodostumiseen, ylläpitoon ja plastisuuteen sekä hermosolujen signalointiin [86, 95–97]. Todellakin, tau on avainvälittäjä lisääntyneessä selkärangan tiheydessä, jota ajaa aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF) [95].

Tärkeä fysiologinen merkitys on kompleksilla, jonka tau muodostuu sekä kinaasi Fyn että PSD-95 kanssa, koska se voi olla vuorovaikutuksessa NMDA- tai AMPA-reseptorien kanssa yhdistäen taun glutamatergisiin reseptoreihin [86,87,98–100]. Fosforyloimaton tau edistää LTP:n induktiota [79,91,101]. Tau:ssa tapahtuu erilaisia ​​posttranslationaalisia modifikaatioita (esim. fosforylaatio tai asetylaatio) eri säätelykohdissa, jotka vaikuttavat proteiinin toimintaan [102].

Glykogeenisyntaasikinaasi-3 beeta (GSK3) on yksi merkittävimmistä tau-kinaaseista, ja sen toimintaan vaikuttavat voimakkaasti hermosolujen toimintamallit, jotka lopulta indusoivat synaptista plastisuutta.

On olemassa kaksisuuntainen reitti, jossa fysiologista GSK3-välitteistä tau:n fosforylaatiota tarvitaan hippokampuksen LTD:n indusoimiseksi [79], mutta myös LTD:tä indusoivat ärsykkeet aiheuttavat GSK3 --välitteisen taun fosforylaation NMDA-reseptorista riippuvaisella tavalla [78,79,87]. ].

Konkreettisesti taulla on pääasiallinen vaikutus NMDA:n laukaisemaan AMPA-reseptorien salakuljetukseen synapseista edistämällä niiden sisäistämistä GSK3/proteiinin kautta, joka on vuorovaikutuksessa C-kinaasi-1 (PICK1) -reitin kanssa, mikä on avain LTD-induktioon [79,103–105].

Tämä viittaa siihen, että vain LTD:n induktio liittyy tau:n fosforylaatioon GSK3-aktiivisuuden alavirran kohteena, koska tau-funktion menettämiskokeet estivät LTD:n, mutta eivät LTP:n induktion [78], ja GSK3-aktiivisuus estyy LTP:n induktion aikana. [106].

3.2. Patogeeninen Tau synapseissa

Vaikka tau on välttämätön postsynaptisella alueella, se toimii myös AD:hen liittyvien synaptisten puutteiden välittäjänä [107]. Äskettäinen proteominen tutkimus, joka suoritettiin AD-potilaiden kuolemanjälkeisillä kudoksilla, on paljastanut, että hyperfosforyloitu tau on suoraan vuorovaikutuksessa synaptista plastisuutta säätelevien proteiinien kanssa [108]. Nämä tau-assosioituneet synaptiset patologiat voidaan kuitenkin nähdä jo ennen NFT:iden muodostumista [109,110], ja ne voivat johtua erilaisista mekanismeista.

Taun hyperfosforylaatio aiheuttaa suurimman osan AD:ssa havaituista patologisista synaptisista piirteistä lisäämällä taun väärin lokalisoitumista aksoniosastosta somatodendriittiseen osastoon, jossa se aggregoituu oligomeereiksi [80, 111]. Todellakin, AD-aivoilla on alentuneet proteiinifosfataasi 2:n (PP2A) tasot, fosfataasi, joka liittyy AMPAR:ien säätelyyn kalvossa.

Vastaavasti PP2A-tasoja lisäävät hoidot parantavat toiminnallisia tuloksia AD:n eläinmalleissa [110]. Hyperfosforyloituneen tau:n lisääntyminen dendriiteissä laukaisee erilaisia ​​​​reittejä patologisen synapsin heikkenemisen taustalla. On esimerkiksi raportoitu, että on olemassa spesifinen epäsymmetristen synapsien karsiminen, jonka suorittaa mikroglia ja jonka hyperfosforyloitu tau indusoi [80,82].

Lisäksi poikkeava tau on kriittisesti mukana asymmetrisen LTP:n estoon liittyvien NMDA:n ja AMPAR:ien liikevaihdossa ja kaupassa. Tau välittää NMDAR:ien sivuttaisliikettä synapseista ekstrasynaptisille alueille [112], ja taun hyperfosforylaatiota seriinissä 396 on ehdotettu tämän diffuusion tehostajaksi [79, 113].

Samoin erilaiset tau-tyypit vähentävät sekä NMDA- että AMPA-reseptorien synaptista ryhmittymistä [101,114–117]. Äskettäin massaspektrometrian käyttö on mahdollistanut PSD-fraktiossa sijaitsevien AMPAR- ja NMDAR-arvojen merkittävien laskujen havaitsemisen AD:n hiirimallissa [80]. Kaiken kaikkiaan LTP:n induktio epäsymmetrisissä synapseissa on vaarantunut, mikä lopulta päättyy dendriittisten piikien katoamiseen [118].

Uusi tutkimus Mijalkovilta et al. [81] on paljastanut, että dendriittikärkien katoaminen AD-yksilöillä tapahtuu ryhmittyneissä paikoissa eikä satunnaisena menetyksenä. Tämä tosiasia, joka on lisätty miniatyyrien eksitatoristen postsynaptisten virtojen (mEPSC) vähenemiseen AMPA-klusteroinnin postsynaptisella vähenemisellä [114], johtaa vaarantuneeseen asymmetriseen synaptiseen transmissioon.

Päätoimija tämän hyperaktiivisen LTD:n taustalla on jälleen GSK3 , joka johtaa tau:n poikkeavaan fosforylaatioon somatodendriittisessä osastossa eikä aksonissa, kuten aluksi ajateltiin [87 119 120]. Viimeaikainen ja yllättävä saavutus tuli Parkin ja työtovereiden tutkimuksesta [100], jossa he kuvasivat yhteyden NMDAR:ien, tau/PSD-95-kompleksin ja hermosolujen typpioksidisyntaasin välillä, jolla hyperfosforyloitunut tau häiritsee tätä yhteyttä ja johtaa endoteelin toimintahäiriöön.

Tämä tutkimus korostaa tauopatioiden monimutkaisuutta, mukaan lukien AD, jossa monet synapsien heikkenemiseen osallistuvat proteiinit voivat myös olla aivojen toimintahäiriöiden taustalla. Tällä hetkellä useat epigenomiset tutkimukset ihmisen AD-kudoksella ovat paljastaneet, että tau-patologian vaikuttaneet eri aivoalueet läpikäyvät transkriptiota häiritseviä asetyylimuutoksia [108, 121, 122].

Näiden linjojen jälkeen toinen uusi ja lupaava tutkimuslinja viittaa tauaggregaattien ja erilaisten RNA-molekyylien väliseen suhteeseen, koska ne löytyvät yhdessä sytosolista ja ytimestä [123]. Tau-oligomeerien suurilla pitoisuuksilla on suora vaikutus ydintäpleihin muuttamalla niiden koostumusta, organisaatiota ja dynamiikkaa [123], mikä avaa uuden ikkunan tutkia, kuinka nämä tau:n aiheuttamat muutokset RNA:n prosessoinnissa voivat vaikuttaa välittäjäainereseptoridynamiikkaan [124].

Toinen mekanismi, joka voi aiheuttaa tau:n väärinlaskostumisen ja sen patogeenisen version muodostumisen, on A:n solunulkoinen kerrostuminen [125]. Fanin ja kollegoiden silmiinpistävä tutkimus [126] on osoittanut, että ekstrasellulaariset A-oligomeerit voivat pääasiallisesti aktivoida ekstrasynaptisia NMDAR:ita, mutta myös AMPAR:ia vähäisemmässä määrin.

Tämä tapahtuu vuorovaikutuksessa lipidikalvon kanssa, mikä häiritsee sen mekaanisia ominaisuuksia, mikä johtaa muutoksiin reseptorien mekaanisessa herkkyydessä (kuva 3) [126]. Koska NMDAR:t voivat aktivoida GSK3-kinaasin [87], ei olisi outoa spekuloida, että tämä mekaaniherkkyysvälitteinen NMDAR-aktivaatio voi lisätä GSK3-aktiivisuutta ja edistää tau:n hyperfosforylaatiota (kuvio 3).

GSK3-kinaasi on myös tärkein tekijä, joka yhdistää solunulkoisen A:n solunsisäiseen tau:han, koska GSK3:n esto estää fosforyloituneen tau:n lisääntymisen ja estää siksi A:n aiheuttaman LTP:n heikkenemisen [101,127]. Samalla tavalla kuin yllä on kuvattu, A-oligomeereillä tehdyt käsittelyt suurentavat fosforyloidun tau:n dendriittistä/synaptista sijaintia [91], mutta vain silloin, kun tau on jo fosforyloitunut [128].

Muut kinaasit voivat myös olla osallisena A:n aiheuttamaan poikkeavaan toimintaan. Esimerkiksi Wu et ai. [129] sai proteomisia tietoja, jotka viittaavat siihen, että A aktivoi sykliiniriippuvaisen kinaasi 5:n (CDK5), joka lopulta fosforyloi tau:n atsynaptisia kohtia.

Tau-aggregaatit voivat värvätä ja taittaa väärin naiivia monomeerista tau:ta, ja siten ne turmelevat tervettä tau:ta levittäen hermosolujen vaurioita prosessissa, jota kutsutaan kylvämiselle (kuva 3) [130]. Tällä prosessilla on suuri merkitys, koska äskettäin on havaittu, että synaptisen taun kylvö alkaa paljon ennen kuin patologia voidaan havaita ihmisen AD-aivoissa [94,131].

Mielenkiintoista on, että Dujardin et ai. [132] ovat hiljattain havainneet, että korkeampi kylvöaktiivisuus korreloi hälyttävästi kliinisen AD:n etenemisnopeuden kanssa. Lisäksi tämä kylvöaktiivisuus liittyi merkittävästi fosforylaatioon useissa kohdissa, mikä käy ilmi massaspektrometrian tuloksista [132].

Korruptoituneen tau:n leviämiseen liittyy kaksi pääreittiä: (1) kulkeminen hermosolujen välillä synapsien kautta ja (2) suora translokaatio solunulkoiseen tilaan, joka ylittää plasmakalvon [94,125,133].

Samoin kuin ekstrasellulaariset A-oligomeerit, solunulkoiset tau-oligomeerit laukaisevat siemenen ja aiheuttavat monomeerisen solunsisäisen taun aggregoitumisen ja sen posteriorisen väärän sijainnin somatodendriittiosaan [134]. Tämä mekanismi liittyy todennäköisesti hippokampuksen LTP:n korkeaan estoon, jonka Ondrejcak et ai. [135].

Lupaavasti uusi farmakologinen hoito edistää solunulkoisten tau-oligomeerien mikrogliavälitteistä imeytymistä ja estää siksi tau-patologian leviämisen hermosoluissa [82]. Tämä saavutus avaa uusia tutkimuslinjoja poikkeavan taun leviämisen tukkeuttamiseksi sen vapautuessa solunulkoiseen tilaan.

Tau-asetylaation voimistuminen edustaa uutta mekanismia, joka edistää kognitiivista heikkenemistä AD-potilailla [136]. Erilaisten lysiinien asetylaatioon voi liittyä erilaisia ​​patologisia mekanismeja, kuten tau:n toksisten muotojen kerääntyminen ja tau-oligomerisaation voimistuminen, millä voi olla merkittävä vaikutus hippokampuksesta riippuvan muistin koodaamiseen muiden tulosten ohella [119,136].

Esimerkiksi asetylaatiolla tietyissä tähteissä, kuten K280/K281, on kaksi ja negatiivinen lopputulos, mikrotubulusten säätelytoiminnan menetys ja poikkeavan tau-aggregaation lisääntyminen [137]. Liittyy tau:n kykyyn vapautua solunulkoisesti ja levitä myöhempään suuntaan, Caballeron ja työtovereiden mielenkiintoinen tutkimus [138] on paljastanut, että asetylaatio vähentää taudin hajoamista ja lisää sen solunulkoista sijaintia AD-aivoissa.

4. Parkinsonin tauti

Parkinsonin tauti (PD) on krooninen neurodegeneratiivinen sairaus, johon liittyy nigraalisten dopaminergisten hermosolujen kuolema eri tekijöiden, kuten ympäristön, genetiikan, oksidatiivisen stressin ja/tai ikääntymisen, yhdistelmän seurauksena [139–141].

DA-modulaation asteittainen häviäminen tyviganglioissa (BG) johtaa PD:n tyypillisiin motorisiin oireisiin, eli akinesiaan, bradykinesiaan, lepovapinaan ja jäykkyyteen [141]. Mukautuvat muutokset synaptisella tasolla DA:n ehtymisen jälkeen ovat pääroolissa näiden oireiden kehittymisessä.

BG koostuu toisiinsa yhdistetyistä aivokuoren alaisista alueista, jotka osallistuvat monenlaisiin aivotoimintoihin, kuten motoriseen ohjelmointiin ja suorittamiseen sekä toimintojen valintaan, muun muassa [142].

Nisäkkään BG käsittää striatumin (STR), globus palliduksen ulkoiset ja sisäiset segmentit (GPe ja GPi, vastaavasti), subthalamicnucleus (STN) ja substantia nigra pars compacta ja pars reticulate (vastaavasti SNc ja SNr) (kuva). 4) [142]. SNc-neuronien tuottamat DAergiset hermotukset ovat välttämättömiä VS-toimintojen säätelyssä, esim. synaptisten ominaisuuksien moduloinnissa (Kuva 4) [143].

Siksi DA-neuronien rappeutuminen johtaa synaptisiin muutoksiin, jotka ovat PD-motoristen oireiden ilmenemisen taustalla [143,144]. Sekä symmetrisiä että epäsymmetrisiä synapseja esiintyy pitkin eri BG-ytimiä, ja niitä moduloivat DAergiset terminaalit.

DA-denervaation jälkeen molemmat synapsit kärsivät merkittävistä muutoksista, jotka ovat PD:n motoristen oireiden taustalla. Tässä esittelemme synaptista symmetriaa eri BG-ytimissä ja kuinka se muuttuu DAneuronien kuoleman jälkeen.

For more information:1950477648nn@gmail.com