Tutkimus kroonisen munuaisvaurion ennakoivista markkereista COVID-19:n jälkeen

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3, Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2, Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1, Hartmut Dietrich1, Janina Trauth1, Shadi Kassoal6, Borros Arehneth,7 Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* ja Claudio Ronco2,13,*

1 Sisätautien osasto II, Justus-Liebig-University Giessen, Giessenin yliopistollinen sairaala ja Marburg, Giessen, Saksa,

2 Nefrologian, dialyysin ja transplantaation laitos, Vicenzan kansainvälinen munuaistutkimuslaitos, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italia, 3 Terveystieteen laitos, Anestesiologian ja tehohoidon osasto, Firenzen yliopisto, Firenze, Italia, 4 Keuhkojen terveyden instituutti, Justus-Liebig-University of German, Giessenin tutkimuskeskus, L-tutkimuskeskus, Giessenin tutkimuskeskus, Saksa Giessen ja Marburg Lung Center, Giessen, Saksa, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Saksa, 7 Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry, Molecular Diagnostics, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Saksa, 8 Sechenov First Moskovan osavaltion lääketieteellinen yliopisto, A Patennessi-lääketieteellinen yliopisto, Moskova, Venäjä Therapy, Giessenin ja Marburgin yliopistollinen sairaala, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Saksa, 10 Keuhkojen kehityksen ja uudelleenmuotoilun laitos, Max Planckin sydän- ja keuhkotutkimusinstituutti, Bad Nauheim, Saksa, 11 Nefrologian ja hypertension osasto, Sisätautien osasto, IV, Ho Saarlandin yliopisto/Saar 2. Sydänlääketiede, Saarland University, Homburg/Saar, Saksa ja 13 Department of Medicine, University of Padova, Padova, Italia

*Nämä kirjoittajat ovat yhteisiä viimeisiä kirjoittajia.

JOHDANTO

Munuaismarkkerien yhteyttä munuaisten toipumiseen akuutin munuaisvaurion (AKI) ja kroonisen munuaissairauden (CKD) kanssa koronavirustaudin 2019 (COVID-19) jälkeen ei ole tutkittu. Tubulaariset epiteelisolut ovat soluja, joihin COVID-19:ään liittyvä AKI vaikuttaa eniten, kuten muutkin kriittisen sairauden AKI-muodot [1, 2]. Vaurioituneiden tubulusten epämukava korjaus AKI:n jälkeen voi laukaista jatkuvaa profibroottista signaalia ja viivästynyttä tulehduksen häviämistä useilla reiteillä, jotka edistävät munuaisten tubulointerstitiaalista fibroosia ja siten progressiivista kroonista sydäntautia [3].

Cistanche tehoa vahvistava munuainen

(Nykyaikainen farmakologinen tutkimus, Cistanche deserticola, joka tunnetaan nimellä aavikon ginseng, on cistanche-turvallinen. Voi virittää aivolisäke-lisämunuaiskuoren hormonia, parantaa immuunitoimintaa ja tehostaa mononukleaaristen makrofagien fagosyyttikykyä. Sen tehtävänä on virkistää munuaisia ja vastustaa kylmyyttä, yangia, hypotexia ja caneaa. deserticolalla voi myös olla hormonitoimintaa säätelevä ja munuaisten toimintaa suojaava tehtävä.

Virtsan dickkopf-3 (uDKK3) on äskettäin kuvattu uusi CKD:n etenemismarkkeri CKD:n eri syissä [4, 5]. DKK3 on stressin aiheuttama, munuaisten tubulusepiteelistä peräisin oleva erittynyt glykoproteiini, joka indusoi tubulointerstitiaalista fibroosia vaikuttamalla kanoniseen Wnt-kateniinin signalointireittiin [5]. Virtsan proteiini:kreatiniini-suhde, albumiini:kreatiniini-suhde (ACR) ja a1-mikroglobuliini:kreatiniini-suhde (a1MGCR) ovat yleisesti arvioituja munuaiskerästen toimintahäiriön/vaurion ja tubulussolujen toimintahäiriön markkereita kroonisessa munuaissa [6]; korkeammat tasot on yhdistetty myös COVID-19:n haittavaikutuksiin [2]. Tämän mukaisesti arvioimme munuaismarkkerien roolia seurattaessa myöhempää arvioitua glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) laskua sairaalahoidossa olevilla COVID-19-potilailla.

LYHYET MENETELMÄT

Tämä on toinen raportti meneillään olevasta prospektiivisestä, havainnollistavasta, kansallisesta, yhden keskuksen tutkimuksesta, jossa tutkitaan munuaismarkkerien ajallista etenemistä sairaalahoidetuilla COVID-19-potilailla. Tässä tutkimuksessa potilaat otettiin mukaan, jos he suostuivat liittämiseen hallinnollisiin tietoihin pitkäaikaista seurantaa varten. Pöytäkirja on paikallisen eettisen toimikunnan (AZ 58/20) hyväksymä ja Helsingin julistuksen mukainen. Osallistujat tai heidän laillisesti valtuutetut edustajansa antoivat kirjallisen suostumuksen. Tutkimus rekisteröitiin osoitteessa ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

eGFR:n lasku (käyttämällä Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration -yhtälöä) 6 kuukautta oton jälkeen määriteltiin eGFR:n laskuksi<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Pistevirtsanäytteitä kerättiin päivittäin sairaalaan saapumisen yhteydessä [uDKK3 ja virtsan interleukiini (IL)-6 kerättiin kolmesti viikossa] kotiutuspäivään asti ja avohoidossa 3 ja 6 kuukautta oton jälkeen. Yksityiskohtaiset menetelmät (mukaan lukien raja-arvojen perusteet) on kuvattu lisätiedoissa.

Cistanche-uutejauhe-tonnimunuainen

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche for Kidney taudin tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

TÄRKEIMMÄT TULOKSET

66 potilaasta 9. marraskuuta 2020 mennessä munuaisparametrit 6 kuukautta hoidon jälkeen (näytteen kokonumerot keskeisissä aikapisteissä lisätiedoissa, taulukossa S1) olivat saatavilla 55 potilaalle (83,3 %; loput 11 potilasta kuolivat sairaalassa). Potilaat, joiden eGFR:n lasku oli 5 ml/min/1,73 m2, olivat todennäköisemmin vanhempia ja heillä oli verenpainetauti, diabetes, CKD, sepelvaltimotauti ja korkeammat taudin vakavuuspisteet ottaessa (lisätiedot, taulukko S2). Potilaat, joiden eGFR:n lasku oli 5 ml/min/1,73 m2, joutuivat todennäköisemmin tehohoitoon, sairastuivat AKI:lle (63,2 % vs. 5,6 %), tarvitsivat invasiivista mekaanista ventilaatiota sairaalahoidon aikana, saivat piperasilliinia/tatsobaktaamia tai vankomysiiniä ja heillä on pidempi sairaalahoitojakso (Tlisätiedot3).

Munuaisparametrien ajallinen profiili näiden kahden ryhmän välillä oli selvästi erilainen (taulukko 1). Potilailla, joiden eGFR:n aleneminen oli korkeampi verrattuna alhaisempaan, oli korkeammat SCr-arvot lähtötasoon verrattuna, mikä todennäköisesti johtui suuremmasta osuudesta potilaista, joilla oli AKI:ta vastaanottovaiheessa (36,8 % vs. 2,8 %). Päivänä 31 sisäänoton jälkeen molemmilla ryhmillä oli alentunut SCr verrattuna lähtötasoon, mikä todennäköisesti heijastaa kriittiseen sairauteen liittyvää lihasmassan vähenemistä, mikä aiheutti eGFR:n yliarvioinnin. Kystatiini C:tä pidetään tarkempana merkkiaineena GFR:n arvioinnissa, mutta SCr:ään verrattuna havaittuihin suhteellisen korkeisiin tasoihin on saattanut vaikuttaa ainakin osittain suuriannoksinen kortikosteroidilääkitys 7. ja 31. päivänä oton jälkeen (taulukko 1). On huomattava, että 40 potilasta (72,7 %) rekrytoitiin ennen kuin Maailman terveysjärjestön COVID-kortikosteroideja koskeva ohje- 19 julkaistiin, mikä näkyy alhaisena kokonaismääränä. On huomattava, että vaikka potilaat, joilla oli suurempi eGFR-lasku, olivat kärsineet suuremmista vaurioista ja korkeammat toiminnalliset merkkiainetasot, potilaat, joilla oli pienempi eGFR:n lasku, osoittivat nopeaa normalisoitumista 7. hoidon jälkeisenä päivänä. Lisäksi edellinen ryhmä osoitti selkeän kaksivaiheisen kuvion uDKK3- ja virtsan IL-6-tasoissa, ja ero oli suurempi päivänä 31 (kuva 1).

6 kuukautta oton jälkeen vain keskimääräiset a1MGCR- ja uDKK3-arvot pysyivät koholla korkeamman eGFR:n laskun ryhmässä. Lisäksi, vaikka keskimääräinen uDKK3 alemman eGFR:n laskun ryhmässä oli alemmalla havaitsemisraja-alueella, se korkeamman eGFR:n laskun ryhmässä pysyi koholla ja oli verrattavissa muihin populaatioihin, joilla oli progressiivinen CKD [4]. Munuaisten ja tulehdusparametrien spline-kaaviot havaintojakson aikana on esitetty lisätiedoissa, kuva S1.

Superman herbs cistanche-tonifyimunuainen

KESKUSTELU

COVID-19:stä selviytyneiden joukossa munuaisten toiminnan lyhytaikainen eteneminen liittyi jatkuvaan suurempiin vaurioihin ja korkeampiin toiminnallisiin merkkiainetasoihin, ja alkuvaiheessa (enintään 7 päivää vastaanoton jälkeen) oli pääosin tubulaattinen kuvio. Kuitenkin uDKK3- ja virtsan IL-6-kaksivaiheiset kuviot potilailla, joilla on korkeampi eGFR-lasku, viittaavat päällekkäisen "toisen osuman" vamman kehittymiseen ratkaisemattomaan AKI:hen, mikä saattaa edistää jatkuvaa ja/tai progressiivista tubulusstressiä ja munuaistulehdusta, mikä johtaa epämukavaan korjaukseen ja AKI–CKD-siirtymään. Jatkuva uDKK3:n nousu 6 kuukauden kohdalla voi viitata akuutin tubulusvaurion kroonistumiseen; yleisesti käytetyt virtsan markkerit (esim. a1MGCR, ACR) saattavat olla vähemmän sopivia COVID-19:n jälkeisen etenevän kroonisen kroonisen munuaisten potilaiden erottamiseen.

Cistanche tubulosa-tonifyin edutmunuaisessa

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 % potilaista kotiutui aikaisemmin, eivätkä he olleet kyseisenä päivänä saatavilla avohoitokäynneille (esim. kuntoutuksen vuoksi). Havaitut uDKK3- ja virtsan kaksivaiheiset IL-6-kaksivaiheiset kuviot osoittavat aiemman kirjallisuuden [3] mukaisesti, että toinen vaurioaalto, joka on sijoitettu ratkaisemattoman AKI:n päälle, voi edustaa patofysiologista tapaa AKI–CKD-siirtymässä. Kaksivaiheisen kuvion etiologiaa ei tunneta, mutta se sisältää tekijöitä kuin systeemistä tulehdusta, koska erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini ei osoittanut tällaista kuviota. Wnt-kateniinin signalointiaktivaatio edistää CKD:n etenemistä kokeellisen AKI:n jälkeen reniini-angiotensiini-aldosteroniaktivaation, stressin aiheuttaman sytokiinin (esim. IL-6 ja IL-8) ilmentymisen tubulaarisissa epiteelisoluissa, hallitsemattoman fibroblastiaktivaation ja solunulkoisen matriisin kertymisen kautta [7].

Aavikon ginseng-tonifyimunuainen

Vaikka Wnt-kateniinisignaloinnin jatkuvaa aktivaatiota pidetään haitallisena ja se edistää tubulointerstitiaalista fibroosia, ohimenevän aktivaation uskotaan olevan hyödyllinen lieventämällä alkuperäistä vammaa ja nopeuttamalla myöhempää toipumista AKI:n jälkeen [9, 10]. Siten jatkuvasti kohonneet uDKK3-tasot voivat viitata jatkuvaan tubulaariseen "stressiin", joka johtaa progressiiviseen munuaisfibroosiin CKD:n tyypistä riippumatta. Erityisesti ei tiedetä, missä määrin COVID-19-välitteinen reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän epätasapaino voi vaikuttaa sen aktivoitumiseen. Laajempia tutkimuksia pitkillä seurantajaksoilla tarvitaan selventämään uDKK3:n roolia COVID-19:n jälkeisen AKI-CKD-siirtymän seurannassa.

KOKEILUREKISTERÖINTI

Kliinisen tutkimuksen rekisteröintitiedot: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

LISÄTIEDOT

Lisätiedot ovat saatavilla NDT Onlinesta.

KIITOKSET

Kirjoittajat kiittävät lääketieteellisten ja kirurgisten tehohoitoyksiköiden sekä poliklinikkaosastojen hoitohenkilökuntaa kovasta työstä ja sitoutumisesta potilaiden hyvinvointiin. Ilman heidän tukeaan tämä työ ei olisi ollut mahdollista.

KUVIO 1: (A) Albumiini:kreatiniini-suhde, (B) a1MGCR, (C) DKK3:kreatiniinisuhde ja (D) IL-6 erittymistasot virtsassa eGFR:n mukaan laskettuna 6 kuukautta sairaalaan saapumisen jälkeen. Kuva havainnollistaa COVID-19-potilaiden biomarkkeritasot päivinä 0 (sairaalahoitopäivä), 7, 31 ja 180 hoidon jälkeen eGFR:n laskun mukaan (sininen viiva)<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

VIITTEET

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et ai. SARS-CoV-2 aiheuttaa munuaisten proksimaalisen tubuluksen spesifisen toimintahäiriön. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et ai. COVID-19:ään liittyvä akuutti munuaisvaurio: 25. Acute Disease Quality Initiative (ADQI) -työryhmän konsensusraportti. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et ai. Edistyminen AKI:n jälkeen: virheellisten korjausprosessien ymmärtäminen hoitojen ennustamiseksi ja tunnistamiseksi. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687-697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et ai. Dickkopf-3 (DKK3) virtsassa tunnistaa potilaat, joilla on lyhytaikainen riski eGFR:n menetykseen. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintalle C, Biondi-Zoccai G et ai. Virtsan Dickkopf-3 ja kontrastiin liittyvä munuaisvaurio. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen CKD-työryhmä. KDIGO 2012 kliinisen käytännön ohje kroonisen munuaissairauden arviointiin ja hoitoon. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et ai. Tubulaarinen Dickkopf-3 edistää munuaisten surkastumisen ja fibroosin kehittymistä. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Fibroblastispesifinen beeta-kateniinisignalointi sanelee AKI:n tuloksen. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Makrofagi Wnt7b on kriittinen munuaisten korjaukselle ja regeneraatiolle. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Endogeenisen beeta-kateniinin tubulusspesifinen ablaatio pahentaa akuuttia munuaisvauriota hiirillä. Kidney Int 2012; 82: 537-547