Muistin stimulointi: Interventioiden tarkastelu käyttämällä toistuvaa kallonvälistä magneettistimulaatiota muistikyvyn parantamiseksi tai palauttamiseksi Osa 2

2.3.2. AG:n rTMS: MCI ja AD

Vaikka tulokset terveiltä nuorilta ja vanhoilta aikuisilta osoittavat, että TMS voi parantaa muistikykyä, vastaavia löydöksiä ei ole raportoitu AD:n ja (a)MCI:n osalta.

rTMS on ei-invasiivinen aivojen magneettinen stimulaatiotekniikka, joka voi vaikuttaa hermosolujen toimintaan toimittamalla tietyn taajuuden magneettikenttiä aivoalueille, mikä muuttaa aivojen toimintaa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että rTMS on myös saavuttanut rohkaisevia tuloksia muistin parantamisessa.

Yksi tutkimus osoitti, että rTMS:llä on suuri potentiaali työmuistin ja pitkäaikaismuistin edistämisessä. Tutkijat käyttivät rTMS:ää koehenkilöiden oikean etukuoren stimuloimiseen ja havaitsivat, että tämä stimulaatio paransi työmuistia ja pitkäaikaismuistia erityisesti sanaston oppimistehtävissä. Toisessa tutkimuksessa havaittiin myös, että rTMS voi parantaa koehenkilöiden työmuistia ja pitkäaikaismuistia masennuksen hoidossa.

Lisäksi rTMS voi olla hyödyllistä myös vanhusten muistille. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että koehenkilöiden vasemman temporaalisen aivokuoren rTMS-stimulaatio voi parantaa vanhusten pitkäaikaista muistia. Tämä osoittaa, että rTMS voi olla hyödyllinen työkalu auttamaan vanhuksia voittamaan muistihäiriöt.

Kaiken kaikkiaan rTMS:n ja muistin välinen suhde on positiivinen. Vaikka tutkimus on vielä alkuvaiheessa, on osoitettu, että rTMS:llä on suuri potentiaali työmuistin ja pitkäkestoisen muistin edistämisessä erityisesti vanhusten muistissa. Tämä tarjoaa meille loistavan mahdollisuuden käyttää uutta rTMS-tekniikkaa ihmisten kognitiivisten kykyjen ja elämänlaadun parantamiseen. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanchella on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään oksidatiivisia ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan kehon terveyttä. hermosto. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen liitettävyyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta Know-painiketta parantaaksesi lyhytaikaista muistia

Vaikka uudet kliiniset tutkimukset ovat käynnissä tätä kirjoitettaessa [93], vain yksi uusi tutkimus havaittiin, jossa rTMS:ää sovellettiin AG:hen potilailla, joilla oli lievä tai vaikea AD. Velioglu ja kollegat antoivat kymmenen 20 Hz rTMS-istuntoa 100 % MT:llä vasemmalle. AG [57].

Visuaalisen tunnistuksen muistin suorituskyky ja kellon piirustustesti paranivat stimulaation jälkeen. Erityisesti kognitiiviset parannukset liittyivät muutoksiin RSFC:ssä ja jonkin verran yllättäen merkittäviin muutoksiin muissa verestä peräisin olevissa, hermoston kannalta merkityksellisissä biomarkkereissa.

RTMS:n jälkeen yksilöillä ilmoitettiin kohonneen veri-aivoperäisten neurotrofisten tekijöiden mittaukset ja alhaisemmat oksidatiivisen tilan mittaukset. Vaikka tämä on kiehtovaa, varovaisuutta on syytä tulkita näitä löydöksiä tulkittaessa, koska perifeerisestä verestä ja CSF:stä saadut biomarkkerimittaukset eivät aina osoita vahvaa korrelaatiota [94].

2.3.3. Muiden parietaalilohkojen rTMS

Useita parietaalisia alueita AG:n ulkopuolella on kohdistettu rTMS: llä. Seuraavaksi yleisin stimulaatiokohta oli precuneus [62–64]. Koska precuneus on oletusmoodiverkon ytimessä [95], useat tutkimukset ovat tunnistaneet merkittäviä kognitiivisia tai aivomuutoksia precuneukseen kohdistuvan rTMS:n seurauksena.

Yhdessä sellaisessa Chenin ja kollegoiden tutkimuksessa käytettiin kymmentä 10 Hz rTMS-istuntoa prekuneukseen henkilöillä, joilla oli subjektiivinen kognitiivinen heikkeneminen [63]. Stimuloinnin jälkeen nämä tutkijat havaitsivat merkittävästi parantunutta episodista muistia ja RSFC:tä precuneuksen ja posteriorisen hippokampuksen välillä.

Parantuminen näillä aloilla muistuttaa AG-stimulaatiota, mikä johtuu pääasiassa merkittävistä hippokampuksen RSFC-muutoksista. Myös Koch ja kollegat raportoivat samanlaisesta tuloksesta [64].

Tässäkin annettiin kymmenen rTMS-istuntoa, mutta 20 Hz:n stimulaatiolla. Stimuloinnin jälkeen kirjoittajat havaitsivat merkittävän parannuksen episodisessa muistissa yhdistettynä muutoksiin RSFC- ja EEG-profiileissa. Useat tutkimukset kohdistuivat myös precuneukseen, jossa on matalataajuinen tai cTBS rTMS, ja havaittiin ohimeneviä muisti- tai metakognitiohäiriöitä [62,96–98].

Kahdessa tutkimuksessa raportoitiin rTMS:n soveltamisesta ylimmille parietaalisille alueille, ja molemmat raportoivat kognitiivisista muutoksista terveillä nuorilla aikuisilla. Molemmat tutkimukset raportoivat tuloksista, jotka olivat yhdenmukaisia ​​korkeataajuisen ja matalataajuisen rTMS-stimulaation odotusten kanssa.

Erityisesti Wangandin kollegat havaitsivat merkittävää paranemista kasvo-/sanaparien muistamisessa kahden 10 Hz:n rTMS-istunnon jälkeen heidän kohteensa ylemmän parietaalisen aivokuoren alueella [48]. Vaihtoehtoisesti Ribeiro ja kollegat havaitsivat akuutin kognitiivisen heikkenemisen yhden 1 Hz:n rTMS-istunnon jälkeen ylempään parietaaliseen aivokuoreen [65].

Parietaalikuoren assosiaatioalueiden lisäksi myös post-central gyrus on kohdistettu sen toiminnallisten yhteyksien vuoksi insulaan [66]. Viiden 10 Hz rTMS-istunnon jälkeen Addicott ja kollegat ilmoittivat lisääntyneestä RSFC:stä kohteen ja vasemman saaren välillä.

Näiden löydösten suuntaavuus on yhdenmukainen korkea- ja matalataajuisen stimulaation ja kognitiivisen tehostumisen/heikentymisen välisten oletettujen yhteyksien kanssa, ja joissakin tapauksissa vaadittiin vähemmän kuin viisi stimulaatioistuntoa.

3. Monikohde-stimulaatio

Vaikka rTMS-tutkimukset ovat useimmiten kohdistuneet yhteen aivokuoren alueeseen, jotkut tutkijat ovat myös testanneet usean kohteen rTMS:n vaikutusta. Kuten nimestä voi päätellä, multitargetrTMS sisältää kohdistamisen useisiin distaalisiin aivoalueisiin stimulaatiota varten saman paradigman sisällä joko sarjassa tai harvemmin samanaikaisesti.

Monikohdestimulaation mahdollisia etuja ovat aivojen toiminnan moduloiminen yhdessä tai useammassa toiminnallisessa aivoverkossa, ja tämä lähestymistapa voisi tarjota additiivista tai interaktiivista kognitiivista tehostusta [99].

Esimerkiksi yksi tutkimus, jossa käytettiin monikohde-stimulaatiota, kohdistui sarjassa useisiin temporaalisiin ja parietaalisiin stimulaatiokohtiin [100]. Täällä tutkijat käyttivät 20 Hz:n stimulaatiota frontaalisten ja parietaalisten kohteiden päällä joka arkipäivä kuuden viikon ajan. Stimulaation jälkeen ADAS-hampaat sairastavat aikuiset lisäsivät merkittävästi ADAS-hampaat, ja oli näyttöä siitä, että tämä vaikutus kesti jopa 12 viikkoa.

Tämän parannuksen raportoitu kestävyys on kirjallisuudessa epätavallista ja saattaa heijastaa taustalla olevien toiminnallisten aivoverkkojen pysyvää modulaatiota. "NeuroAD-protokolla" on toinen tutkimuslinja, jossa käytetään monikohde-rTMS-lähestymistapaa [68,69,101,102]. Protokolla sisältää kuuden erillisen kohdealueen stimuloinnin: vasen ja oikea dlPFC, vasen ja oikea somatosensorinen assosiaatiokuori, Brocan alue ja Wernicken alue.

Kirjoittajat pyrkivät parantamaan useita käyttäytymisen kannalta merkityksellisiä toiminnallisia verkostoja, joihin AD vaikutti [70]. Jokaisen stimulaatioistunnon aikana kolme kuudesta kohteesta stimuloitiin sarjasti. Jokaista istuntoa varten valittiin kolme erilaista aivoaluetta stimulaatioon, ja jokaista kohtaa stimuloitiin 15 istunnossa [101].

Stimulointi 100–110 % RMT:llä liittyi merkittävään ADAS-Cog-suorituskyvyn parantumiseen rTMS:n jälkeen [70]. Sillä välin stimulaatio 90 % RMT:llä raportoi havaitun nousun MMSE-pisteissä [103]. Ainutlaatuinen muistin rTMS-hoitojen joukossa neuroAD-protokolla lähetettiin äskettäin FDA:lle harkittavaksi interventioon potilaille, joilla on MCI tai AD.

Tätä kirjoitettaessa FDA:n viimeisin arvio oli, että kognitiiviset hyödyt eivät olleet riittävän merkittäviä oikeuttamaan hyväksyntää niiden vaatimattoman tehokkuuden vuoksi (alle kolmen pisteen parannus ADAS-Cogissa) [104].

Mitä tulee huoleen protokollan tehokkuudesta, on mahdollista, että protokollaan liittyvän kognitiivisen hyödyn rajallinen suuruus voi johtua sellaisten henkilöiden mukaan ottamisesta, joilla on merkittävä AD:hen liittyvä kognitiivinen vajaatoiminta.

Henkilöillä, joilla oli lievä vajaatoiminta, oli näyttöä suuremmasta kognitiivisesta paranemisesta: lähes kolmannes näistä henkilöistä parani neljällä tai useammalla ADAS-Cog-pisteellä [70]. Jos tämä havainto hyväksytään, se viittaa siihen, että euroAD-interventio on tehokkaampi sairauden aikaisemmissa vaiheissa, kuten MCI, kuin AD.

Kun neuroAD-protokolla kohdisti useisiin paikkoihin sarjassa istunnon aikana, uusien TMS-kelojen kehittäminen on myös mahdollistanut useiden aivokuoren alueiden simuloinnin samanaikaisesti.

Kykyä stimuloida laajasti kahdenvälisiä frontaali-, temporaali- ja parietaalialueita on tutkittu "H"-tyylisillä TMS-keloilla. Tarkemmin sanottuna 10 Hz rTMS:ää on sovellettu H-kelalla kahdentoista peräkkäisen istunnon ajan ADAS-Cog-pisteissä [67]. Parannuksia havaittiin ADAS-Cog-pisteissä, mutta ei useissa muissa mittareissa (MMSE, masennus tai hoitajan arvioinnit subjektiivisesta paranemisesta).

4. Muistihäviön hoitoon rTMS:llä liittyvät kehityssuunnat

Lähestymistavat, joissa käytetään rTMS:ää muistin menettämisen hoitoon, ovat kehittyneet merkittävästi viimeisen kahden vuosikymmenen aikana, samoin kuin neurotieteen näkemykset toiminnallisesta aivoorganisaatiosta, neurodegeneratiivisista sairauksista ja muistiprosesseja tukevista aivomekanismeista. Nämä kehitystyöt ovat tärkeitä näkökohtia tutkijoille, jotka suunnittelevat uusia rTMS-interventioita muistin menettämiseen.

Lisäksi avainkäsitteiden integroiminen uusiin paradigmoihin voisi parantaa tulevaisuuden rTMS-tutkimuksen tehokkuutta ja toistettavuutta. Tässä tarkastellaan keskeisiä kehityssuuntia, mukaan lukien aivojen laajamittaisten toiminnallisten verkkojen tunnustaminen, rTMS-stimulaatiokenttien laskennallinen mallinnus ja rTMS:n taajuusspesifiset vaikutukset.

4.1. Toiminnalliset aivoverkot

Viimeisen vuosikymmenen aikana alan ymmärrys aivojen sisäisestä toiminnallisesta organisaatiosta on laajentunut valtavasti. Helposti tunnistettavia, laajamittaisia ​​toiminnallisia aivoverkostoja on havaittu luotettavasti sekä ryhmätutkimuksissa että yksittäisten osallistujien tasolla [105,106].

Tämä kehitys voi tarjota rTMS:lle etuja, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin rakenteellisten MRI-tietojen stereotaktinen kohdistaminen fyysisten aivojen kanssa: parannettu tarkkuutta ja toistettavuutta, koska se on kohdistettu tarkasti aiemmin tunnistettuihin stimulaatiokohteisiin.

Tässä keskeinen käsite on stimulaatiokohteiden tunnistaminen käyttämällä yksilöllisiä karttoja fyysisten aivojen toiminnallisista verkostoista. Samanlaista kohdistusta on jo sovellettu menestyksekkäästi rTMS-tutkimuksissa, joilla pyritään hoitamaan masennusta [107,108].

Jos tämä lähestymistapa toteutetaan, se voisi täydentää ja jalostaa aikaisempia lähestymistapoja, jotka tunnistavat kohteet fyysisen etäisyyden, karkeiden neuroanatomisten maamerkkien tai aivojen atlasista johdettujen koordinaattipohjaisten kohteiden perusteella.

Toimivan verkkoarkkitehtuurin tunnustaminen rTMS-interventioiden suunnittelussa auttaa varmistamaan, että samaa toimivaa verkkoa stimuloidaan eri osallistujien kesken. Esimerkiksi vaikka dlPFC on osoittanut lupaavuutta rTMS-kohteena muistinmenetyksen hoidossa [35,41,74], dlPFC on laaja alue assosiaatiokuoressa, joka sisältää useita erillisiä toiminnallisia verkkoja [105,106].

Lisäksi näiden verkostojen alue vaihtelee yksilöiden välillä [109 110]. Saman dlPFC-sijainnin stimulointi neuroanatomian tai mallipohjaisten koordinaattien perusteella voi siksi vaikuttaa erilaisiin toiminnallisten verkkojen valintaan koehenkilöiden välillä, ellei kullekin osallistujalle valita kohteita heidän aivojen ainutlaatuisen toiminnallisen organisaationsa mukaan.

Tähän liittyvä näkökohta on, että erilaisten toiminnallisten verkostojen stimuloinnin odotetaan vaikuttavan erilaisiin kognitiivisiin prosesseihin. Voimakas vaikutus rTMS:stä, jota toiminnallinen verkkonäkökulma ei ohjaa, on se, että rTMS-interventioiden kognitiiviset hyödyt voivat vaihdella yksilöiden välillä stimuloitujen verkostojen funktiona pikemminkin kuin stimulaatiotehokkuudesta sinänsä.

Vaihtoehtoisesti muutoin samanlaiset kognitiiviset hyödyt voivat johtua yksilöiden välisten erilaisten kognitiivisten prosessien muutoksista. Muistin suorituskyvyn esimerkkinä voidaan todeta, että johtavien toimintojen puutteet [111,112] tai masentunut mieliala [113] on liitetty muistin heikkenemiseen, joten päätellen rTMS:ään liittyvien johtamistoimintojen tai mielialan parannuksien voidaan odottaa parantavan näennäistä muistin suorituskykyä, mutta eivät vaikuta taustalla oleviin toimintoihin. muistiprosessit.

Vaikka positiiviset tulokset potilaille ovat aina tervetulleita, tämän tyyppisten löydösten tulkinta voi olla hämmentynyt, jos pinnallisesti samanlaiset tulokset johtuvat erilaisista mekanismeista. Toiminnallisten neuroimaging-tietojen integrointi uusiin TMS-protokolliin verkkokohtaisen kohdistuksen tukemiseksi voisi auttaa välttämään tämän erityisen hämmennyksen.

Vaikka funktionaalisten neuroimaging-tietojen integroinnin rTMS-interventiosuunnitteluun odotetaan lisäävän kurinalaisuutta, lähestymistavat hermokuvaustietojen käsittelyyn voivat vaihdella suuresti ja vaikuttaa tulkintaan. On hyvin dokumentoitu, että jopa samaa tietojoukkoa käytettäessä eri ryhmät voivat tuottaa merkittävästi erilaisia ​​löydöksiä [114].

Tämä ei ole yllättävää, koska tutkijoiden käytettävissä olevien mahdollisten analyysipolkujen määrä on valtava; Eräässä tuoreessa raportissa arvioitiin, että tyypillinen fMRI-tietoaineisto voisi tarjota lähes 7,000 ainutlaatuista analyysiputkea [115]. Siksi funktionaalisen neuroimaging-analyysin kaikkien vaiheiden perusteellinen dokumentointi on välttämätöntä, ja laajalti käytettyjä analyysityönkulkuja voidaan harkita.

Esimerkiksi Human Connectome Project [116] tarjoaa standardoidun "minimaalisen esikäsittelyputken" rakenteellisille ja toiminnallisille MRI-tiedoille, jotka näyttävät antavan luotettavia tuloksia [117]. Tämä ja vastaavat putkistot voivat tarjota tutkijoille ennalta määrätyn työnkulun MRI-tietojen käsittelyä varten, mikä varmistaa, että kaikki ryhmät suorittavat samat vaiheet samassa järjestyksessä.

Myös yhteisen lähestymistavan ottaminen käyttöön neuroimaging-tietojen analysoinnissa voisi vähentää merkittävää heterogeenisyyden lähdettä rTMS-interventioissa, joihin sisältyy neuroimaging-tuloksia.

4.2. TMS-kenttäalueen/stimulaation voimakkuuden mallintaminen

TMS-stimulaatiokohtien valintaa voidaan jalostaa anatomisilla ja toiminnallisilla näkökohdilla, kuten edellä on kuvattu, ja viimeaikaiset edistysaskeleet ei-invasiivisten aivojen stimulaatiotekniikoiden (mukaan lukien TMS, mutta myös transkraniaalinen sähköstimulaatio) aiheuttamien sähkökenttien laskennallisessa mallintamisessa voivat tukea edelleen tehostamista.

SimNIBS-työkalupakin [118] kaltaisten työkalujen avulla tutkijat voivat mallintaa yksittäisten aivojen indusoituneita magneetti- ja sähkökenttiä rakenteellisten kuvantamistietojen perusteella. Tämän jälkeen mallit arvioivat kunkin TMS-pulssin vaikuttaman aivokudoksen laajuuden.

Nämä arviot ovat tärkeitä, kun otetaan huomioon TMS-parametrijoukon tuottaman stimulaation anatominen sijainti. Stimulaation laajuuden malliarviot voivat myös auttaa tutkijoita ymmärtämään, mihin toimiviin aivoverkkoihin TMS todennäköisimmin vaikuttaa tietyssä paikassa. Yhdessä prosessoidun funktionaalisen hermokuvauksen kanssa data, simulaatiomallit voivat korostaa toiminnallisia verkkoja, joihin TMS todennäköisimmin vaikuttaa tietyssä paikassa.

Uudet tutkimukset voisivat hyötyä tästä lähestymistavasta, ja aiemmat tutkimukset saattavat hyötyä takautuvasti, jos tarvittavat tiedot (rakenteellinen MRI, lepotilan fMRI, stimulaatiokoordinaatit ja stimulaation intensiteetti) kerätään.

4.3. Stimulaatiotaajuus ja kuviointi

Historiallisesti rTMS-taajuudet on joskus jaettu dikotomisiksi joko "kiihottavaksi" tai "estäväksi" stimulaatioksi [21] stimulaatiotaajuuden funktiona (1 Hz vs. 1 Hz, vastaavasti). Luokittelu kiihottavaksi tai inhiboivaksi on johtunut rTMS:n jälkeisestä motorisoituneesta potentiaalista havaituista muutoksista ensisijaiseen motoriseen aivokuoreen.

Valitettavasti tämä yksinkertainen luokittelujärjestelmä voi olla liian pelkistävä, eikä siinä puututa mahdollisesti merkittäviin monimutkaisiin asioihin samalla, kun se rajoittaa uusien rTMS-protokollien tutkimista. Ehdotamme kunnioittavasti, että nykyinen "kiihottava vs. estävä" -dikotomia saattaisi hyötyä erilaisesta luonnehdinnasta: korkeataajuinen vs. matala. - taajuusstimulaatio.

Ehdotuksemme tarkistetuksi terminologiaksi perustuu TMS:n neurofysiologiaan. Ratkaisevaa on, ettei ole niin, että "kiihottava" stimulaatio aiheuttaa avoimen vasteen rTMS-kohteessa, kun taas "estävä" stimulaatio tukahduttaa tämän vasteen. Pikemminkin, riippumatta stimulaation taajuudesta, jotkin kohdepaikassa olevat neuronit depolarisoituvat, mikä tekee "estävyydestä" stimuloivan vaikutuksen virheellisen luonnehdinnan soluvasteen näkökulmasta.

Aktiivisen rTMS:n tai tehtävien suorittamisen aikana suoritetun rTMS:n havainnot painavat myös rTMS-protokollien historiallista merkintää. Aktiivisen rTMS:n on raportoitu kääntävän odotetun rTMS-vasteen [21,40,119,120].

Toisin sanoen aktiivisen rTMS:n aikana tyypilliset "estävät" rTMS-protokollat ​​on joissain tapauksissa yhdistetty kognitiivisen suorituskyvyn parantumiseen, kun taas sama protokolla levossa liittyisi suorituskyvyn heikkenemiseen." Kiihottajien" protokollien on myös raportoitu vaihtavan vasteita aktiivisissa olosuhteissa. osoittaa, että tällainen luokittelu saattaa olla virheellinen.

Lopuksi todisteet tutkimuksista, joissa sovelletaan fysiologisia näkökohtia rTMS-protokollan määrittämiseen, viittaavat myös siihen, että nämä luokitukset voivat olla sopimattomia. Yksi esimerkki fysiologisten näkökohtien tärkeydestä on oikean dlPFC:n "estävä" rTMS. Tässä tapauksessa on havaittu, että rTMS:n jälkeen episodisen muistin suorituskyvyn on raportoitu lisääntyneen merkittävästi stimulaation "estävästä" luokittelusta huolimatta [33,84]. On tärkeää huomata, että oikealla dlPFC:llä on lisääntynyt yhteys, joka liittyy heikentyneeseen kognitioon [85, 86].

Tällä tavalla, vaikka "estävä" protokolla paransi kognitiota, se on saattanut myös vähentää siihen liittyvää yhteyden lisääntymistä. RSFC:n näkökulmasta "estävä" rTMS saatetaan nimetä oikein tässä tapauksessa, mutta vastakkaiset kognitiiviset tulokset lisäävät tarpeetonta sekaannusta rTMS-kenttään. Tällä tavalla rTMS-taajuuksien luokittelu "kiihottavaksi" tai "estäväksi" koskee muutamia erityistapauksia ja voi kartoittaa epätarkasti neurofysiologisia (tai muita) tuloksia.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat lisänneet ymmärrystämme siitä, kuinka aivokudokset ja aivoverkot reagoivat rTMS-taajuuksiin ja -kuvioihin, tutkijoilla on nyt suurempi valikoima taajuuksia, joista valita, sekä parempi käsitys todennäköisistä vaikutuksista taustalla olevaan aivotoimintaan. Esimerkiksi korkeataajuiset rTMS-protokollat ​​on liitetty kohdennetun toiminnallisen verkon lisääntyneeseen verkon sisäiseen liitettävyyteen [42,50].

Tämä voi olla tärkeä näkökohta tehokkuuden kannalta, koska muissa töissä vahvempi verkon sisäinen yhteys on yhdistetty parempiin kognitiivisiin tuloksiin neurologisissa sairauksissa, kuten aivohalvauksessa [121]. Samaan aikaan matalataajuiseen rTMS:ään on joskus liitetty verkon sisäisten yhteyksien heikkenemistä ja lisääntynyttä verkkojen välistä yhteyttä [42,84].

Vaikka tämä assosiaatio ei ehkä ole yhtä vankka korkeataajuisten rTMS-yhteyksien ja vahvemman verkon sisäisen liitettävyyden yhdistäminen, taajuusriippuvaisten vaikutusten mahdollisuus konnektomisiin mittareihin tarjoaa jännittäviä mahdollisuuksia perus- ja kliinisessä tutkimuksessa. Mitä tulee eri taajuuksien vaikutuksiin "korkealla" " tai "matala" kategoria, tiedetään vain vähän.

Hyvin harvoissa julkaistuissa tutkimuksissa on mitattu, tuottavatko erilaiset rTMS-taajuudet samalla odotetulla aktivaatiovalenssilla (esim. korkeataajuus, 10 Hz vs. 20 Hz) erilaisia ​​vaikutuksia. Sen sijaan julkaistuissa töissä on useammin verrattu korkeita ja matalia taajuuksia tai samaa stimulaatiotaajuutta yhdessä stimulaatiopaikassa verrattuna toiseen [42,44,50].

Tämä aukko kirjallisuudessa voi olla tärkeä, koska muutamat aiheeseen liittyvät julkaisut viittaavat siihen, että vaihteleva stimulaatiotaajuus voi vaikuttaa kognitiivisiin tuloksiin. Eräässä tärkeässä demonstraatiossa rTMS taajuudella 20 Hz ja iTBS yhdistettiin erilaisiin kognitiivisiin tuloksiin yhden rTMS-istunnon jälkeen, joka kohdistui vasempaan AG:hen [53]. ].

Tulevaisuuden rTMS-menetelmien tutkimus voi auttaa titraamaan stimulaatiotaajuuksia ja -kuvioita, joissa yhdistyvät jatkuva turvallisuus ja suurempi teho. Lähitulevaisuudessa uudet interventiot voivat hyötyä yksinkertaisesti tunnustamalla tyypilliseen korkeataajuiseen rTMS:ään liittyvän verkon sisäisen liitettävyyden odotetun vahvistumisen.

5. Tutkimusehdotuksia rTMS:n käyttämiseksi muistin menetyksen hoitoon

Vaikka rTMS näyttää lupaavalta mahdollisena interventiona deklaratiivisen/relatiivisen muistin parantamiseksi tai (ikään liittyvän tai patologisen) muistinmenetyksen hoitamiseksi, suunnittelun olennainen tutkimusten välinen heterogeenisuus on vaikeuttanut suoria vertailuja.

Päätämme tässä tarkastelumme keskustelemalla tutkimuksen suunnittelun ominaisuuksista ja rTMS-parametreista, joiden odotamme lisäävän uusien tutkimusten tarkkuutta, toistettavuutta ja tehokkuutta.

Näitä ovat muun muassa toiminnallisen verkon valitseminen kohdennettavaksi, sopivien stimulaatiopaikkojen löytäminen kyseisessä verkossa, ajatukset TMS-kelojen sijoittelusta, käytettävän rTMS-taajuuden valinta, rTMS-istuntojen määrä ja pitkittäisen seurannan merkitys.

5.1. Stimulaatiopaikan valinta

Jokaisessa rTMS-tutkimuksessa on valittava yksi tai useampi stimulaatiokohta. Stimulaatio eri paikoissa on ennustettavasti yhdistetty erilaisiin kognitiivisiin ja käyttäytymiseen liittyviin tuloksiin. Tämä myönnetään, muistin parantamiseen tai muistin menetyksen hoitoon keskittyvien tutkimusten tulisi valita yksi (tai useampi kuin yksi) muistikykyihin aiemmin liitetty paikka.

Aiemman työn ja aivojen normatiivisen toiminnallisen organisaation näkemysten perusteella tarjoamme kaksi laajaa näkemystä ja useita tarkempia suosituksia. Ehkä vahvin suosituksemme on, että tutkijoiden tulisi harkita kohteiden valintaa toiminnallisten verkkojen sijaintien perusteella rakenteellisten ominaisuuksien tai koordinaattien lisäksi.

Aivojen toiminnallisten verkostojen rinnakkainen, interdigitoitu luonne [122] tekee tietyn verkon luotettavan kohdistamisen rakenteellisten ominaisuuksien avulla epäkäytännöllistä.

Toisaalta toiminnallinen kohdistus on suhteellisen yksinkertainen parannus, joka voidaan helposti toteuttaa [107, 108]. Mitä verkkoihin kohdistaa, kaksi voi olla erityisen tärkeitä normaalille muistitoiminnalle [24,123]: oletusmoodiverkko, jonka kuvataan usein sisältävän mediaaliset ohimolohkot ja hippokampus, normaalin muistin kannalta välttämättömät rakenteet; ja frontoparietaalinen verkko [90], joka on usein ollut osallisena fMRI-tutkimuksissa, joissa on havaittu "myöhemmät muistivaikutukset" (aktivaation lisääntyminen, joka liittyy muistettuihin vs. unohdetuihin esineisiin).

Tärkeää on, että toiminnallisesti määritetyt rTMS-kohteet voidaan mahdollisesti johtaa lepotila- tai tehtäväpohjaisista neuroimaging-tiedoista (tai molemmista); jokainen tarjoaa etuja. Lepotilan fMRI on suhteellisen helppo kerätä useimmista populaatioista, ja se tarjoaa mahdollisuuden tunnistaa helposti luontaiset verkot [124–126]. Vaihtoehtoisesti tehtäväpohjainen fMRI, joka mahdollisesti kerätään muistitehtävän suorittamisen aikana, saattaa tarjota vieläkin tarkemmat kohteet suoran yhteyden ansiosta. muistin suorituskyvyn kanssa [127].

Kummassakin tapauksessa toiminnallisten hermokuvaustietojen analysoinnista johdettujen yksilöllisten stimulaatiokohteiden ennustetaan antavan johdonmukaisempia tuloksia kuin muiden lähestymistapojen.

Tarkasteltaessa tiettyjä aivokuoren paikkoja, yksi mahdollisuus on vasen posterior lateraalinen parietallobule tai tarkemmin sanottuna vasen AG. Vasen AG on assosiaatiokuoren alue, jolla on hyvin karakterisoidut rakenteelliset yhteydet mediaaliseen ohimolohkoon ja RSFC:hen hippokampukseen [22]. Tämä liitettävyys ja hippokampuksen tarve normaaleille muistitoiminnoille [26 128] tekevät vasemmasta AG:sta houkuttelevan kohteen.

Kuten tässä tarkastellaan, merkittävä ennakkotyö on osoittanut, että vasemman AG:n rTMS voi parantaa deklaratiivista/relaatiomuistia terveillä nuorilla ja terveillä vanhemmilla osallistujilla [12,13,51,58].

Lisäksi vasemman AG:n stimulaatiolla ei ole mitään tunnettua yhteyttä masennusoireiden helpotukseen tai toimeenpanotoimintoihin, mahdollisiin sekaannuksiin, jotka liittyvät muiden kohtien stimulointiin (esim. dlPFC). Vasemman dlPFC:n rTMS on myös aiemmin liitetty parantuneeseen muistin suorituskykyyn.

Kuitenkin yllä olevat huolenaiheet mielialaan ja johtamistoimintoihin liittyvistä mahdollisista sekaannuksista voivat koskea tämän alueen stimulaatiota. Riippumatta siitä, mikä sijainti valitaan, suosittelemme vahvasti tietyn toiminnallisen verkon yksilöllistä kohdistamista yksinkertaisen etäisyyden, neuroanatomisten ominaisuuksien tai muunnettujen atlaskoordinaattien ohjaamaan sijaintiin.

5.2. Stimulaatiosivustokohdistus

Vähemmän monimutkainen mutta ei vähemmän tärkeä kuin stimulaatiokohdan valinta on stimulaatiokohdan kohdistaminen rTMS-istunnon aikana. Aikaisempia menetelmiä, joissa käytettiin EEG:tä tai päänahan maamerkkejä [37,65,100], voidaan parantaa huomattavasti TMS-instrumenteilla, jotka tukevat rakenteellisten MRI-tietojen ja osallistujan fyysisten aivojen reaaliaikaista stereotaktista kohdistusta [53,56,58,129].

Samojen stereotaktisten koordinaattien laajentaminen TMS-kelaan mahdollistaa tarkan, toistettavan kohdistamisen tietylle aivoalueelle yhden tai useamman TMS-istunnon aikana.

Äskettäin kohdeaivoalueen stereotaktista paikantamista on tehostettu entisestään robottijärjestelmillä, jotka voivat ylläpitää tarkan pään kelan paikannusta pään liikkeen huomioon ottamiseksi rTMS-istuntojen aikana [129]. Olipa kyseessä automaattinen tai manuaalinen, stereotaktiset kohdistusjärjestelmät parantavat merkittävästi rTMS:n kokeellista kurinalaisuutta...

5.3. Taajuuden valinta

rTMS-taajuudet ja protokollat ​​jaetaan kahtia "kiihottaviksi" (korkeataajuus ja iTBS) tai "estäväksi" (matalataajuus ja cTBS) taajuuksiksi [21]. Vaikka tämä kaksijakoisuus vangitsee joitain tärkeitä eroja, rTMS-taajuuden ulkopuoliset tekijät vaikuttavat myös rTMS:n kiihottavaan tai estävään vaikutukseen. Yksi tällainen tekijä on rTMS-kohteen taustalla oleva fysiologia ja toiminnallinen verkko, johon se kuuluu.

Oikean dlPFC:n rTMS on loistava esimerkki roolista, jolla kohdefysiologia voi olla. Useat raportit viittaavat siihen, että 1 HzrTMS oikeaa dlPFC:tä paransi merkittävästi kognitiivisia kykyjä [33,82–84].

Se saattaa olla yhdenmukainen "estävän" taajuuden "kiihottavan" vaikutuksen kanssa. Riippumatta taustalla olevasta mekanismista tämä tulos on esimerkki rTMS-parametrien ja kognitiivisten tulosten välisestä monimutkaisesta suhteesta. Neurofysiologiset näkökohdat voivat myös antaa käsityksen siitä, mitkä rTMS-taajuudet voivat tuottaa voimakkaita vasteita.

Esimerkiksi Chung ja kollegat tutkivat, ylittäisikö iTBS taajuudella, joka vastaa yksilön aivotoimintaa, "kiihottava" 50 Hz iTBS rTMS [130]. Vaikka sekä yksilön että 50 Hz:n iTBS:n ilmoitettiin parantavan merkittävästi kognitiota, yksilöllinen iTBS liittyi myös merkittäviin muutoksiin EEG-mittauksissa.

Nämä raportit havainnollistavat neurofysiologisten näkökohtien mahdollista vaikutusta rTMS-tuloksiin. Stimulaatiotaajuus on rTMS-parametri, joka voisi hyötyä lisätutkimuksista, mukaan lukien yksilöllisten stimulaatiotaajuuksien määrittämiseen tarkoitettujen menetelmien jalostaminen, joka perustuu aivojen havaittuun neurodynamiikkaan.

5.4. Istuntojen määrä

Ehkä suurin yksimielisyys rTMS-kirjallisuudessa on luotettavaan muistin parantamiseen tarvittavien rTMS-istuntojen määrässä. Tarkemmin sanottuna useat peräkkäiset rTMS-päivät näyttävät olevan välttämättömiä, jotta voidaan luotettavasti havaita muistin suorituskyvyn parannuksia, jotka kestävät yhden tai useamman päivän stimulaation jälkeen.

Vaadittujen istuntojen absoluuttisesta lukumäärästä on tehty joitakin tutkimuksia, joiden nimenomainen tavoite on annoksen arviointi. Aiemman työn, jossa testattiin leftAG:hen sovelletun rTMS:n vaikutuksia, eräässä tutkimuksessa arvioitiin, että muistisuorituskyvyn parantamiseen tarvittiin vähintään viisi istuntoa [51], kun taas saman ryhmän tekemässä samanlaisessa tutkimuksessa arvioitiin, että vain kolme simulaatioistuntoa riittävä havaitsemaan merkittäviä muutoksia RSFC:ssä vasemman AG:n stimulaatiokohdan ja hippokampuksen välillä [60].

Tietojemme mukaan nämä kaksi tutkimusta ovat ainoita julkaistuja teoksia, joissa tarkastellaan rTMS-istuntojen eri määrän vaikutuksia vasemmalle AG rTMS:lle. Lisää tutkimusta rTMS:n annostuksesta muistin heikkenemisen hoitoon olisi hyödyllistä. Kuitenkin näiden annosmääritystutkimusten ja muiden tutkimusten perusteella, jotka raportoivat merkittävistä muutoksista vasemman AG-stimulaation jälkeen, vähintään viisi stimulaatiokertaa näyttää olevan järkevä kriteeri [51,60].

On huomattava, että meneillään olevat kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on MCI tai AD, voivat sisältää jopa enemmän istuntoja, kuten t20-arkipäivisin 2–4 viikon ajan" Taylorin ja kollegoiden tekemässä tutkimuksessa [93].

5.5. Pitkittäinen seuranta

rTMS-hoidot muistia varten olisivat hyödyllisimpiä, jos vaikutukset kestäisivät pitkään stimulaation jälkeen. Valitettavasti monet rTMS-julkaisut eivät raportoi pitkittäismittauksia. Ilman pitkittäistä seurantaa rTMS-hoitojen kestävyyttä ja annosvastekäyriä on mahdoton määrittää, ja tämä asettaa haasteita tuleville ponnisteluille rTMS-tutkimuksen muuntamiseksi kliinisiin sovelluksiin. Pitkittäisten seurantatoimenpiteiden kokoelma, ehkä yksi, kolme ja kuusi kuukautta rTMS-protokollan valmistumisen jälkeen, olisi tervetullut lisä tulevien tutkimusten suunnitteluun.

5.6. Metodologinen heterogeenisyys versus Discovery Science

Olemme havainneet rTMS-interventioiden heterogeeniset menetelmät muistiin, ja olemme ehdottaneet, että tämä luo tulkinnalle ja yleistämiselle haasteita. Tässä yhteydessä arviomme tässä osassa tarjoamamme ehdotukset on tarkoitettu tuomaan esiin tutkijoiden mahdollisuuksia parantaa tutkimussuunnitelmiaan viimeaikaisten edistysten ja parhaiden käytäntöjen perusteella.

Emme kuitenkaan halua edistää jäykästi kieltävää metodologista homogeenisuutta; rTMS:n ala muistin (tai muun kognitiivisen) parantamiseksi on aivan liian nuori ehdottamaan, että yksittäinen lähestymistapa olisi optimaalinen. Löytötiede ja tutkiva tutkimus ovat edelleen tärkeitä muistiin liittyvien rTMS-interventioiden edistymiselle.

Joten vaikka poikkeamien tyypillisistä rTMS-protokollista tulisi olla hyvin perusteltuja, niin kauan kuin ne suoritetaan erittäin tieteellisesti tarkasti, tällaiset ponnistelut voivat hyvinkin osoittautua tehokkaiksi, informatiivisiksi tai molemmille. RTMS:n vakiolähestymistapoja tehostetaan vain uusilla ponnisteluilla, ja odotamme täysin, että kymmenen vuoden kuluttua kirjoitettu parhaiden käytäntöjen katsaus poikkeaisi merkittävästi nykyisestä työstämme suurelta osin uusien perustieteellisten löydösten vuoksi.

6. Johtopäätökset

Aivojärjestelmät, jotka tukevat deklaratiivista/relaatiomuistia, ovat epätäydellisiä tallentajia, joihin ikä ja sairaudet vaikuttavat negatiivisesti. Mahdolliset muistinmenetyksen hoidot (tai muistin suorituskykyä parantavat interventiot) olisivat hyödyllisiä, ja julkaistut työt, joissa kuvataan rTMS-interventioita, tarjoavat alustavia todisteita siitä, että ei-invasiivinen aivojen stimulaatio tarjoaa oireita muokkaavia hoitoja.

Nykyisen kirjallisuuden katsauksessamme korostetaan monia julkaistuja esimerkkejä rTMS-interventioista, jotka onnistuneesti moduloivat muistia, usein usean päivän pituisen korkeataajuisen stimulaation kautta frontaalisen tai parietaalisen assosiaatiokuoren alueilla. Valitettavasti nykyinen rTMS-kirjallisuus kärsii merkittävästä heterogeenisyydestä, mikä asettaa tulkinnalle ja vertailulle haasteita.

Tämän ratkaisemiseksi olemme tarjonneet ehdotuksia fuTMS rTMS -tutkimuksen suunnittelusta, mikä parantaa tarkkuutta ja toistettavuutta. Tarkoituksemme ei ole kieltävä; Sen sijaan toivomme rohkaisevamme parhaita käytäntöjä, jotka nopeuttavat rTMS-pohjaisen muistimodulaation siirtymistä laboratorioista muistiklinikoihin, joissa uusia hoitoja tarvitaan kipeästi.

Vähentämällä metodologista heterogeenisyyttä, ottamalla käyttöön neuroimaging-toimenpiteitä ja sisällyttämällä pitkittäisseurantaan tulevilla muistiin liittyvillä rTMS-tutkimuksilla on mahdollisuus todistaa menetelmän validiteetti, yleistettävyys ja translaatiopotentiaali kliinisen muistin menetyksen hoidossa.

Tekijän panokset: Conceptualization, CJP, DLM ja DEW; Methodology, CJP ja D.EW; Validointi, CJP, DLM ja DEW; tietojen kuratointi, CJP; kirjoitus-alkuperäisen luonnoksen valmistelu, CJP; kirjoitus-tarkistus ja editointi, CJP, DLM ja DEW; valvonta, DEW Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tekijät CJP, DLM ja DEW saivat tukea NIH/NIA-palkinnosta R01AG064247.

Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Viitteet

1. Alzheimerin liitto. Vuoden 2021 Alzheimerin taudin faktoja ja lukuja. Alzheimerin dementti. 2021, 17, 327–406. [CrossRef]

2. Russ, TC; Morling, JR Koliiniesteraasi-inhibiittorit lievään kognitiiviseen heikentymiseen. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, CD009132.[CrossRef]

3. Cummings, JL; Tong, G.; Ballard, C. Alzheimerin taudin hoitoyhdistelmät: nykyiset ja tulevat farmakoterapian vaihtoehdot. J. Alzheimers Dis. JAD 2019, 67, 779–794. [CrossRef] [PubMed]

4. Moll van Charante, EP; Richard, E.; Eurelings, LS; van Dalen, J.-W.; Ligthart, SA; van Bussel, EF; Hoevenaar-Blom, kansanedustaja; Vermeulen, M.; van Gool, WA 6-Vuotisen monitoimialueen verisuonihoidon tehokkuus dementian ehkäisemiseksi (preDIV-satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Lancet 2016, 388, 797–805. [CrossRef]

5. Vallas, B.; Carrie, I.; Gillette-Guyonnet, S.; Touchon, J.; Dantoine, T.; Dartigues, JF; Cuffi, MN; Bordes, S.; Gasnier, Y.; Robert, P. et ai. Karttatutkimus: Monialueinen lähestymistapa Alzheimerin taudin ehkäisyyn: Suunnittelu- ja lähtötiedot. J. Ed. Alzheimers Dis. 2014, 1, 13–22. [PubMed]

6. Hampel, H.; Vergallo, A.; Aguilar, LF; Benda, N.; Broich, K.; Cuello, AC; Cummings, J.; Dubois, B.; Federoff, HJ; Fiandaca, M. et ai. Tarkkuusfarmakologia Alzheimerin taudille. Pharmacol. Res. 2018, 130, 331–365. [CrossRef] [PubMed]

7. Albert, MS; DeKosky, ST; Dickson, D.; Dubois, B.; Feldman, HH; Fox, NC; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen, RC; et ai. Alzheimerin taudista johtuvan lievän kognitiivisen vajaatoiminnan diagnoosi: National Instituteon Aging-Alzheimer's Associationin työryhmien suositukset Alzheimerin taudin diagnostisista ohjeista. Alzheimerin dementti. 2011, 7 270–279. [CrossRef] [PubMed]

8. McKhann, GM; Knopman, DS; Chertkow, H.; Hyman, BT; Jack, CR; Kawas, CH; Klunk, WE; Koroshetz, WJ; Manly, JJ; Mayeux, R.; et ai. Alzheimerin taudista johtuvan dementian diagnoosi: National Instituteon Aging-Alzheimer's Associationin työryhmien suositukset Alzheimerin taudin diagnostisista ohjeista. Alzheimerin dementti. 2011, 7 263–269. [CrossRef]

9. Mol, MEM; van Boxtel, MPJ; Willems, D.; Jolles, J. Ennustavatko subjektiiviset muistivalitukset kognitiivisia toimintahäiriöitä ajan myötä? Maastrichtin ikääntymistutkimuksen kuuden vuoden seuranta. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2006, 21, 432–441. [CrossRef]

10. Freitas, C.; Mondragón-Llorca, H.; Pascual-Leone, A. Noninvasiivinen aivojen stimulaatio Alzheimerin taudissa: Systemaattinen katsaus ja tulevaisuuden näkymät. Exp. Gerontol. 2011, 46, 611–627. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com