Mitkä ovat tehokkaat estäjät syövän ja fibroosin hoidossa?---Osa 1

Ota yhteyttä: emily.li@wecistanche.com

Pienimolekyyliset epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän estäjät syövän ja fibroosin hoitoon

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstrakti

Kudosfibroosi jasyöpämolemmat johtavat korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen maailmanlaajuisesti; siksi tehokkaita terapeuttisia strategioita tarvitaan kiireesti. Koska lääkeresistenssi on raportoitu laajasti fibroottisessa kudoksessa jasyöpä, strategian kehittäminen uusien kohteiden löytämiseksi kohdistetulle huumeinterventiolle on tarpeen tehokkaan hoidon kannaltafibroosijasyöpä. Vaikka monet tekijät johtavat siihenfibroosijasyöpä, patofysiologinen analyysi on osoittanut, että kudosfibroosija syövillä on yhteinen prosessiepiteeli-mesenkymaalinensiirtymävaihe (EMT). EMT liittyy moniin välittäjiin, mukaan lukien transkriptiotekijät (etana, sinkkisormen E-laatikkoa sitova proteiini ja signaalimuunnin ja transkription 3 aktivaattori), signalointireittejä (muuntava kasvutekijä 1, RAC-seriini/treoniiniproteiini kinaasi, Wnt, ydintekijä-kappa B, peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori, Notch ja RAS), RNA:ta sitovat proteiinit (ESRP1 ja ESRP2) ja mikroRNA:t. Siksi EMT:hen kohdistuvat lääkkeet voivat olla lupaava hoito molempia vastaanfibroosija kasvaimia. Suuri määrä yhdisteitä, jotka on syntetisoitu tai johdettu luonnollisista tuotteista ja niiden johdannaisista, estävät EMT:tä kohdistamalla nämä välittäjätfibroosija syöpää. Kohdistamalla EMT:hen nämä yhdisteet osoittivat syöpää estäviä vaikutuksia useissa syöpätyypeissä, ja joillakin niistä oli myös antifibroottisia vaikutuksia. SiksiEMT:hen kohdistetuilla lääkkeillä ei ole vain sekä antifibroottisia ettäsyövän vastainenvaikutuksia, mutta myös tehokkaita terapeuttisia vaikutuksia monielimeenfibroosi ja syöpä, joka tarjoaa tehokkaan hoidon vastaanfibroosijasyöpä. Yhdessä tässä katsauksessa korostetut tulokset tarjoavat uusia käsitteitä uusien antifibroottisten ja kasvainlääkkeiden löytämiseksi.

AVAINSANAT:syöpä, epiteeli-mesenkymaalinensiirtyminen,fibroosi, luonnontuote, pieni molekyyli, transkriptiotekijä, kasvain

cistanche voi hoitaa fibroosia ja syöpää

1|JOHDANTO

Kudosfibroosijasyöpäovat kaksi suurta ihmisten korkean sairastuvuuden ja kuolleisuuden syytä maailmanlaajuisesti. Vaikka syöpään on olemassa useita hoitomuotoja, mukaan lukien kemoterapia, syöpäkirurgia ja sädehoito, tarvitaan tehokas hoitostrategia.1 Näistä terapeuttisista strategioista kemoterapia on tärkein väline erilaisten syöpien parantamiseksi. Syöpälääkkeiden, kuten 5-fluorourasiilin, gemsitabiinin, gefitinibin ja trastutsumabin, terapeuttista resistenssiä on havaittu laajasti klinikalla.2 Tehokkaiden terapeuttisten lääkkeiden puutteen vuoksi kudosfibroosiedelleen uhkaa ihmisten terveyttä. Vaikka joillakin lääkkeillä on antifibroottisia vaikutuksia, mukaan lukien angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjät, aldosteronin estäjät, statiinit, angiotensiini II tyypin 1 reseptorin salpaajat, endoteliinireseptorit, ‐salpaajat, asetyylisalisyylihappo ja matriksimetalloproteinaasin (MMP) estäjät, mitään niistä ei ole erityisesti suunniteltu kohdefibroosi, ja siihen liittyvät sivuvaikutukset rajoittavat niiden kliinistä käyttöä hoidossafibroosi.3-6Siksi antifibroottiset ja syövän hoidot ovat äärimmäisen kiireellisiä, ja uusia terapeuttisia lääkkeitä tulee suunnitella tiettyjen kohteiden perusteella, jotka edistävät fibroosin ja kasvainten etenemistä.

Epiteeli-mesenkymaalinenTransitio (EMT) on palautuva terminaalinen erilaistumisprosessi, jossa epiteelisolut luopuvat ominaisuuksistaan ​​ja hankkivat mesenkymaalisemman fenotyypin.7 EMT on perustavanlaatuinen prosessi, joka osallistuu laajalti eri sairauksien kehittymiseen ja etenemiseen, ja EMT8:a on pääasiassa kolmea tyyppiä. (Kuvio 1). Tyypin I EMT osallistuu alkion kehitykseen ja elinten muodostumiseen. Tyypin II EMT on kriittinen haavan paranemiselle jafibroosi. Tyypin III EMT edistää kasvainten etenemistä ja etäpesäkkeiden muodostumista.9 Laajat tutkimukset paljastivat, että EMT vaikutti merkittävästi myofibroblastien tuotantoon, jotka ovat tärkeimmät solut, jotka tuottavat valtavia määriä kollageenia, joka johtaa kollageenin kertymiseen solujen kehityksessä.fibroosi.10 Lisäksi EMT lisää liikkuvuutta ja invasiivisuutta epiteelistä peräisin olevissa kasvainsoluissa ja edistää kasvaimen etäpesäkkeitä. Siksi,fibroosija kasvaimilla on yhteinen EMT-prosessi, ja lääkkeillä, jotka kohdistuvat erityisesti EMT:hen, voi olla sekä antifibroosia että kasvaimia estäviä vaikutuksia, mikä tarjoaa tehokkaan strategianfibroosia ja kasvaimia vastaan.

Pienet molekyylit ovat toimineet pitkään lääkkeinä verenpainetaudin, infektioiden, sydämen vajaatoiminnan, diabeteksen, astman, nuhan ja kasvainten hoidossa, ja ne muodostavat noin 75 prosenttia FDA:n vuosina 1981–2014 hyväksymistä syöpälääkkeistä.11 Viime aikoina monet pienet molekyylit kohdistuvat EMT:hen ja niillä on hyviä terapeuttisia vaikutuksia hidastavaan progressiiviseen kudokseenfibroosija syöpä kokeellisissa olosuhteissa.{0}} Lisäksi on syytä huomata, että monet pienet molekyylit, kuten tivantinibi, trametinibi, sunitinibi, nintedanibi ja binimetinibi, ovat meneillään kliinisissä tutkimuksissa kasvainten hoitamiseksi.2 Nämä tapaukset näyttää lupaavia näkymiä fibroosin ja syövän hoidossa, mikä rohkaisee tutkijoita löytämään tehokkaita pienimolekyylisiä lääkkeitä hoitoonfibroosijasyöpä.

Tässä katsauksessa kuvaamme joitain tärkeitä transkriptiotekijöitä, signalointireittejä, RNA:ta sitovia proteiineja ja mikroRNA:ita (miRNA:ita) ja useita uusia säätelyaineita, jotka edistävät EMT:tä ja lisäksi esittelevät pieniä molekyylejä, joilla on terapeuttisia vaikutuksia EMT:tä vastaan. Näiden välittäjien kohdistaminen näillä yhdisteillä voi olla lupaava hoitostrategiafibroosijasyöpä.

2|PIENET MOLEKyyLIT VASTAN EMT

Useissa erinomaisissa katsauksissa on käsitelty EMT:n mekanismeja hyvin.15 Lyhyesti sanottuna histologiset ja patologiset analyysit osoittavat, että epiteelisoluja on yksisolukerroksissa tai monikerroksisissa kerroksissa ja niillä on apikaal-tyvipolariteetti. Epiteelisolut eivät vain ole vuorovaikutuksessa tyvikalvon kanssa integriinien kanssa, vaan myös kommunikoivat toistensa kanssa erikoistuneiden solujen välisten liitoskohtien kautta, mukaan lukien desmosomit, subapikaaliset tiiviit liitokset, adhereeniliitokset ja hajallaan olevat rakoliitokset. Nämä vuorovaikutukset auttavat ylläpitämään epiteelin eheyttä ja toimintaa. Jotkut ärsykkeet ohjaavat kuitenkin EMT:tä patologisissa olosuhteissa. EMT-prosessin aikana epiteelisolujen ja solujen liitokset liukenevat, ja epiteelisolut menettävät apikaali-tyvipolariteettinsa ja saavat etu-takapolariteetin. Lisäksi sytoskeletaalinen arkkitehtuuri organisoidaan uudelleen ja E-kadheriinin ilmentyminen korvataan N-kadheriinin ilmentymisellä, mikä lisää solujen liikkuvuutta ja invasiivisuutta. SisäänfibroosiMesenkymaaliset solut muuttuvat myofibroblasteiksi, jotka voidaan aktivoida tuottamaan liiallista kollageenia, ja kasvaimissa nämä mesenkymaaliset solut kulkeutuvat verenkiertojärjestelmän mukana toissijaiseen paikkaan, jossa ne muodostavat sekundaarisen kasvaimen mesenkymaalisen epiteelin siirtymän (MET) kautta. ).16On syytä huomata, että kudosfibroosija kasvaimilla on yhteinen EMT-prosessi, mikä viittaa siihen, että EMT:n kohdistaminen voi olla tehokas strategia molempien hoitoonfibroosija kasvaimet (kuvio 1). EMT:tä säätelevät erilaiset välittäjät, kuten transkriptiotekijät, signalointireitit, RNA:ta sitovat proteiinit ja miRNA:t. Lisäksi on monia pieniä molekyylejä, joilla on tehokkaita terapeuttisia vaikutuksia kudokseenfibroosija kasvaimia tukahduttamalla EMT kohdistamalla nämä välittäjät.

2.1|Pienten molekyylien transkriptiotekijöiden estäminen

Transkriptiotekijät, kuten Snail, Twist, sinkkisormen E-boxin sitova homeobox (ZEB) ja signaalimuunnin ja transkription 3 aktivaattori (STAT3), aktivoituvat varhain ja niillä on keskeinen rooli EMT:ssä. Ne eivät ainoastaan ​​tukahduta epiteelin fenotyyppiä, vaan myös aktivoivat mesenkymaalisen fenotyypin yksittäin tai tekemällä yhteistyötä muiden transkriptiotekijöiden kanssa. Siten transkriptiotekijöiden aktivoitumisen estäminen voi olla tehokas tapa estää EMT-hoitofibroosija kasvaimia. Itse asiassa monet yhdisteet vaikuttavat merkittävästifibroosija kasvaimia suppressoimalla transkriptiotekijöiden aktivaatiota.

2.1.1|Etanan transkriptiotekijät

Snail on sinkkisormen transkription repressori, joka koostuu kolmesta isoformista, Snail1, Snail2 ja Snail3. Niistä Snail1 ja Snail2 aktivoituvat EMT:ssä kehityksen, fibroosin jasyöpä. Snail1:n ylössäätelyä löytyy monista eri tyypeistäsyöpäkuten mahalaukun, paksusuolen ja eturauhasensyöpä.17-19 Lisäksi Snail1:n yli-ilmentyminen lisäsi eturauhassyöpäsolujen liikkuvuutta ja tunkeutumista, ja Snail-solujen hiljentäminen tukahdutti merkittävästi Hep-2-solujen tarttumista, migraatiota ja tunkeutumista.19 Lisätutkimukset paljastivat, että etanasolujen tuhoutuminen Etana esti EMT:n, johon liittyi MMP-2:n, MMP-9:n, vimentiinin, N-kadheriinin ja fibronektiinin ilmentymisen heikkeneminen.19 Lisäksi etanan ilmentymistä osoitettiin munuaisten eri vaiheissa.fibroosija etanan aiheuttaman munuaisfibroosin uudelleenaktivoituminen20 (kuva 2). Lisäksi hypoksian aiheuttama tekijä 1 (HIF-1) välitti EMT:tä säätelemällä Snailin ja kateniinin signalointireittiä parakvatin aiheuttamassa varhaisessa keuhkofibroosissa.21 Näiden löydösten perusteella ehdotettiin, että Snaililla oli keskeinen rooli EMT:ssä aikana.fibroosi ja syöpä, ja etanan ilmentymisen kohdennettu esto saattaa olla tehokas hoitomuotofibroosija kasvaimia.

Metformiini on ensilinjan lääke tyypin II diabeteksen hoitoon, ja se on osoittanut terapeuttista vaikutusta moniinsyövät. Lisätutkimukset paljastivat, että metformiini lisäsi E-kadheriinin, miR-200a:n, miR-200c:n ja miR-429:n ilmentymistä ja vähensi miR-34a:n, vimentiinin, Snail1:n ja ZEB1:n ilmentymistä transformoivassa kasvutekijässä (TGF-indusoitu) EMT kolorektaalissasyöpäsolulinjat SW480 ja HCT‐116 (taulukko 1).57 Lisäksi jotkin luonnontuotteista johdetut yhdisteet ovat myös osoittaneet merkittävää interventiotafibroosija kasvaimia kohdentamalla etanat (taulukko 1). Toosendaniini, Melia toosendan Siebistä eristetty triterpenoidi. et Zucc (Meliaceae), käytetään estämään ja torjumaan maatalouden tuholaisia.97 Äskettäin raportoitiin, että toosendaniini esti merkittävästi TNF-1:n aiheuttamaa EMT:tä keuhkoissa.syöpäsoluja solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi (ERK)/etanareitin kautta ja tukahdutti EMT:n ja kasvaimen kasvun haimasyövässä deaktivoimalla RAC-seriini/treoniini-proteiinikinaasi (Akt) / rapamysiinireitin (mTOR) mekaaninen kohde (kuva 2) , mikä viittaa siihen, että toosendaniini on lupaava farmakologinen aine syövän hoidossa.22,23 Tuore tutkimus paljasti, että viite lisäsi oksaliplatiiniherkkyyttä estämällä EMT:tä etanareitin kautta.19 Lisäksi penisilliini on tärkeä diterpenoidiyhdiste, joka on uutettu Rabdosia rubescensistä. (Hemsl.) Hara osoitti terapeuttista vaikutusta TNF:n aiheuttamaan EMT:hen ja paksusuolen syövän etäpesäkkeisiin kohdentamalla Akt/glykogeenisyntaasikinaasi-3 (GSK3 )/etana -reittiä31 (kuva 2). Lisäksi ferulihappo on Ligusticum chuanxiong Hortista peräisin oleva bioaktiivinen komponentti, joka tukahdutti TGF‐1:n indusoimaa EMT:tä estämällä Smad/integriiniin kytketyn kinaasi/etanan signaalireitin munuaisen proksimaalisessa tubulusepiteelisolulinjassa (NRK‐52E viittaa siihen), happo voi olla voimakasfibroosiantagonisti.

2.1.2|ZEB-transkriptiotekijät

Kaksi ZEB-perheen jäsentä, ZEB1 ja ZEB2, ovat transkription estäjiä, jotka osallistuvat solujen lisääntymiseen, migraatioon, invaasioon ja apoptoosiin. Laajat tutkimukset ovat vahvistaneet, että ZEB1 on EMT:ssä ylössäädelty ja sillä on avainrooli kasvainten ja fibroosin kehittymisessä.99 100 On raportoitu, että Np63-miR-205-akseli lisäsi epiteelin markkerigeenin ilmentymistä ja vähensi mesenkymaalisen markkerigeenin ilmentymistä suun levyepiteelissä. solusyöpä säätelemällä ZEB1:tä ja ZEB2:ta.101 Lisäksi EMT:n indusoima ZEB1:n heterogeeninen ilmentymä oli tärkeä rooli etäpesäkkeissä miR‐200c:n säätelyn kautta.102 Lisäksi miR‐302a‐3pexertedillä on suojaava rooli estämällä ZEB1:tä ja ZEB2:ta. EMT diabeetikoillemunuaissairaus.103 Nämä tulokset viittaavat siihen, että useat välittäjät vaikuttavat EMT:hen ZEB-signalointireitin kautta, mikä viittaa siihen, että ZEB on lupaava kohdefibroosija kasvaimia.

Desitabiini on myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon käytettävä lääke, joka esti EMT:tä säätelemällä miR-200/ZEB-signalointireittiä ei-pienisoluisen keuhkosyövän PC9-soluissa.58 Lisäksi vaiheen Ib/II kliininen tutkimus paljasti, että pieniannoksinen desitabiini paransi immunoterapian tehoa potilailla, joilla on lääkeresistentti uusiutunut/refraktiivinen ruoansulatuskanavan syöpä, mikä teki siitä houkuttelevan hoidon syöville.

Silibiniini, Silybum marianum (L.) Gaertn.:n bioaktiivinen komponentti, osoitti syöpää estäviä ominaisuuksia useissa syöpätyypeissä, kuten virtsarakko- ja keuhkosyöpässä (taulukko 1). Viimeaikaiset tutkimukset paljastivat, että silibiniini käänsi EMT:n estämällä ZEB1:n, vimentiinin ja MMP-2:n ilmentymistä sekä kateniinin transaktivaatiota virtsarakon syövän etäpesäkkeissä.39 Lisäksi silibiniinin yhdistelmähoito trikostatiini A:n kanssa (histonideasetylaasien estäjä) ) tai desitabiini suppressoi EMT:tä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä.105 Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että silibiniini on tärkeä ehdokas syöpälääke. Honokiol uutettiin Magnolia grandiflora L.:n siemenkäpyistä ja sillä oli terapeuttista vaikutusta erilaisiin syöpiin. Honokiol esti tehokkaasti EMT:tä rintasyövässä STAT3/ZEB1/E-kadheriini-akselin kautta (kuva 2) ja käänsi EMT:n munuaissolukarsinoomassa miR-141/ZEB2:n kautta (taulukko 1).

2.1.3|STAT3STAT3

STAT-proteiiniperheen jäsen voidaan fosforyloida transkriptiotekijänä, ja sillä on avainrooli erilaisissa soluprosesseissa, mukaan lukien solujen kasvu, apoptoosi ja erilaistumista. Hypoksia on avainvälittäjä, joka indusoi EMT:tä kasvaimen alkamisen ja etäpesäkkeiden muodostumisen aikana, ja STAT3 edistää HIF-1:n ilmentymistä indusoimaan EMT:tä sitoutumalla HIF-1:n promoottoriin. Lisäksi STAT3 tunnistettiin positiiviseksi säätelijäksi, joka pahensi TGF-1:n aiheuttamaa EMT:tä.106 Erityisesti JAK2/STAT3-signalointireitillä oli merkittävä vaikutus EMT:hen useissa syövissä.107,108 Lisäksi STAT3 toimi yhteistyössä muiden transkriptiotekijöiden kanssa. edistää EMT:tä, kuten Twist ja ZEB1.109 Esimerkiksi p-STAT3:n (Tyr-705) ja ZEB1:n ilmentyminen liittyi positiivisesti etäpesäkkeisiin, ja ne yhdessä tehostivat EMT:tä kolorektaalisessa karsinoomassa.110 Lisäksi STAT3:n säätely lisääntyi TGF-syövässä. 1:n aiheuttama EMT munuaisten aikanafibroosi, mikä tarkoittaa, että STAT3 on innovatiivinen kohde fibroosin ehkäisyyn.111 Lisäksi on monia välittäjiä, jotka indusoivat EMT:tä STAT3:n aktivoinnin kautta, kuten Pin1, HOXB8, miR-30d ja IL-6.

Sepantroniumbromidi on surviviinin estäjä, jolla on syöpää estäviä ominaisuuksia useissa syöpätyypeissä. Tuore tutkimus paljasti, että sepantroniumbromidi vähensi säteilyn aiheuttamaa glioblastooman invaasiota ja käänsi EMT:n kohdistamalla STAT3:een.

Tanshinone IIA on tärkeä bioaktiivinen komponentti kuuluisasta lääkeyrtistä Salvia miltiorrhiza, jonka on raportoitu heikentävän virtsarakon syöpäsolujen lisääntymistä (taulukko 1). Lisätutkimukset paljastivat, että tanshinoneIIA tukahdutti EMT:tä virtsarakon syöpäsoluissa moduloimalla STAT3-CCL2-signalointireittiä.32 Lisäksi tanshinoni IIA esti EMT:n säätelemällä TGF-/Smad-reittiä vatsakalvossa.fibroosi.116 Näiden tietojen perusteella ehdotettiin, että yhdisteillä, jotka kohdistuvat EMT:hen, saattaa olla sekä antifibroottisia että syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia. Lisäksi polyfylliini I, steroidinen saponiini, joka on johdettu Paris polyphyllasta, on osoittanut tulehdusta ja syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia. Ehdotettiin, että polyfylliini I, joka käänsi EMT:n päinvastaiseksi moduloimalla IL-6/STAT3-reittiä, toimi uutena ratkaisuna EGFR-TKI-resistenssin voittamiseksi ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä 82 (kuva 2). Siksi yhdistelmähoito polyfylliini I:llä ja erlotinibillä on lupaava hoitokeino keuhkosyöpäpotilaille lääkkeiden tehokkuuden vahvistamiseksi ja lääkeresistenssin vähentämiseksi.82 Toinen yhdiste, kversetiini, on flavonoidi, joka on laajalti levinnyt hedelmissä, vihanneksissa ja juomissa, joilla on antioksidanttisia antioksidantteja. tulehduksellisia ja syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia. Kversetiini käänsi IL-6:n aiheuttaman EMT:n haimasyöpäsoluissa STAT3:n kautta.44 Tiedot osoittavat, että STAT3:een kohdistuvien yhdisteiden käyttö saattaa olla tehokas tapa parantaafibroosi ja syöpä.

2.2|Signalointireittien kohdistaminen EMT:tä vastaan ​​pienillä molekyyleillä

Monet signalointireitit, kuten TGF‐1, ydintekijä‐κB (NF‐κB), Wnt, Akt, peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori (PPAR) ja Notch-reitit sekä reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS) vaikuttavat EMT. Näiden signalointireittien kohdistaminen voi olla tehokasta hoidettaessafibroosija kasvaimet ja monet pienet molekyylit, jotka kohdistuvat näihin signalointireitteihin, kääntävät EMT:n sisäänfibroosija kasvaimia.

2.2.1|TGF-1-signalointireitti

TGF‐1:llä on ratkaiseva rooli erilaisissa solutoiminnoissa, mukaan lukien solujen kasvu, proliferaatio, erilaistuminen ja apoptoosi, ja sitä pidetään tärkeänä välittäjänä EMT:ssä kasvaimen muodostumis- jafibroosi.117 Monet komponentit vaikuttavat EMT:hen TGF‐1-signalointireitin kautta, mikä osoittaa, että TGF‐1-signalointireitin estäminen voi olla tehokasta syövän jafibroosi. Useissa erinomaisissa katsauksissa on käsitelty TGF‐1-signalointireitin roolia kasvaimissa jafibroosi117 118 Tässä esittelemme useita tärkeitä pieniä molekyylejä, jotka estävät EMT:tä kasvaimissa ja fibroosissa kohdentamalla TGF‐1-signalointireittiä (taulukko 1).

Galunisertib, joka tunnetaan myös nimellä LY2109761, on TGF-reseptorin kinaasi-inhibiittori, joka säätelee spesifisesti Smad2:n fosforylaatiota ja lisäsi E-kadheriinin ilmentymistä viljellyissä ihmisen hepatosellulaarisissa karsinoomasolulinjoissa, mikä viittaa siihen, että se voisi tukahduttaa kliinisen EMT:n.119 tutkimukset potilailla, joilla oli glioblastooma, haimasyöpä ja hepatosellulaarinen syöpä.62 Nobiletiini on Citrus depressasta eristetty flavonoidiyhdiste, joka tukahdutti EMT:n antagonisoimalla TGF‐1/Smad-signalointireittiä ihmisen ei-pienisoluisissa keuhkosyöpäsoluissa.42 Lisäksi , oridoniini on Rabdosia rubescens (Hemsl.) -lajin diterpenoidi. Hara esti EMT:tä estämällä TGF‐ 1/Smad2/3:n osteosarkoomassa.35 Lisäksi GW788388 on uusi TGF‐ tyypin I reseptorin estäjä, joka esti TGF‐ ja EMT:n indusoimaa EMT:tä. fibrogeneesi db/db-hiirillä, joilla oli merkittävää diabeettista nefropatiaa.63 Lisäksi oksimatriini, Sophora japonica L.:n bioaktiivinen alkaloidi, lievitti hig:n aiheuttamaa EMT:tä h glukoosia estämällä TGF‐1/Smad-signalointireittiä NRK‐52E-soluissa, mikä osoittaa, että oksimatriini saattaa olla terapeuttinen aine diabeettiseen nefropatiaan.64 Isoviolantiini, Dendrobium officinale E Kimura et Migosta eristetty flavonoidi, tukahdutti TGF‐induktion1. TGF-1/Smad- ja fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (PI3K)/Akt/mTOR-signalointireittien estäminen hepatosellulaarisissa karsinoomasoluissa.46 Lisäksi D-vitamiini, hyvin tunnettu EMT:n estäjä, esti EMT:tä säätelemällä negatiivisesti TGF-1:tä signaalireitti ihmisen keuhkoputkien epiteelisoluissa ja MART-10 (D-vitamiinianalogi) tukahdutti etäpesäkkeitä alentamalla EMT:tä haimasyöpäsoluissa.

2.2.2|NF‐κB-signalointireitti

NF‐κB-signalointireitti osallistuu laajalti useisiin solutoimintoihin, kuten solujen lisääntymiseen, apoptoosiin, invaasioon ja tulehdukseen. NF‐κB:llä on tärkeä rooli kudosten tulehduksessafibroosija NF‐κB-aktiivisuuden estäminen vähensi tulehdusta ja tehostaa toipumista CCl4:n aiheuttamasta maksafibroosista.121 Lisäksi NF‐κB vaikutti tulehdukseen, apoptoosiin, kasvuun, migraatioon ja syöpäsolujen tunkeutumiseen.122,123 Äskettäin havaittiin, että RNA-polymeraasi II -transkriptio, alayksikkö 28 (MED28) moduloi EMT:tä epäinhimillisten NF‐κB-rintasyöpäsolujen kautta, mikä viittaa siihen, että NF‐κB-signalointireitillä on myös keskeinen rooli EMT-prosessissa.124 Siksi NF‐κB-signalointiin kohdistaminen Reitti voi olla hyvä valinta fibroosin ja kasvainten hoitoon.

Osthole, hallitseva komponentti Cnidium monnieri (L.) Cuss. osoitti erilaisia ​​biologisia aktiivisuuksia, mukaan lukien hermostoa suojaavat, osteogeeniset, sydän- ja verisuonia suojaavat, immunomodulatoriset, maksan suojaavat ja antimikrobiset vaikutukset. Ostholen todettiin estävän TGF-1:n aiheuttamaa EMT:tä, adheesiota, migraatiota ja invaasiota inaktivoimalla NF-κB/Etanan polkuja A549-soluissa (taulukko 1).92 Lisäksi ostioli heikensi myös insuliinin kaltaista kasvutekijää. 1-indusoitu EMT PI3K/Akt-reitillä ja esti hepatosyyttien kasvutekijän aiheuttama EMT c-Met/Akt/mTOR-reitin kautta ihmisen aivosyöpäsoluissa.125 Pterostilbeeni on mustikoita sisältävä stilbeeni, joka esti tehokkaasti EMT:n rintasyövän varressa. Lisäksi pterostilbeeni sääteli negatiivisesti EMT:tä ja esti kolminkertaisesti negatiivista rintasyövän etäpesäkkeitä indusoimalla miR‐205:n ilmentymistä.

Polyporus umbellatus (Pers.) perunoiden sklerotioita käytetään laajalti virtsaamisen edistämiseen ja kosteuden estämiseen.127Aiemmat tutkimuksemme osoittivat systemaattisesti, että Polyporuksesta eristetty ergosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone) umbellatus (Pers.) Fries osoitti merkittäviä kasvaimia estäviä, diureettisia ja renoprotektiivisia vaikutuksia.{7}} Äskettäinen tutkimuksemme osoitti, että ergoni esti NF‐κB-signalointia ja ‐SMA:n ilmentymistä 5/6 rotilla, joilta oli poistettu nefrektomoitu ja yksipuolinen virtsanjohtimen tukos (Kuva 2 ja Pöytä 1).

2.2.3|Wnt-signalointireitti

Wnt-signalointireitti on evoluutionaalisesti konservoitunut kehityssignalointikaskadi, jolla on kriittinen rooli elinten kehityksen ja kudosten homeostaasin säätelyssä. Leusiinia sisältävä runsaasti toistoa sisältävä G-proteiiniin kytketty reseptori 5 (LGR5) on uusi toiminnallinen markkeri gliooman kantasoluissa, joka edistää EMT:tä aktivoimalla Wnt/-kateniinin signaalireitin.138 Sry:n kaltainen korkean liikkuvuuden ryhmälaatikko 8 säätelee syövän kantaa ‐kaltaiset ominaisuudet ja sisplatiinin aiheuttama EMT Wnt/‐catenin-signalointireitillä kielen levyepiteelikarsinoomassa.139 Lisäksi luuytimen mesenkymaaliset stroomasolut suppressoivat EMT:tä estämällä Wnt/‐catenin-signalointireittiä silikageelissäfibroosi.140 Edellinen tutkimuksemme osoitti kanonisen Wnt/‐kateniinin signaalireitin aktivoitumisen, johon liittyi proinflammatorisen ja oksidatiivisen proteiinin ilmentymisen voimistuminen NF‐κB-signalointireitissä ja anti-inflammatorisen Nrf2-signalointireitin säätelyn heikkeneminen potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus verrattuna Nrf2-signalointireittiin terveillä kontrolleilla.

Monet yhdisteet estävät Wnt-signalointireittiä, ja nämä yhdisteet voivat tukahduttaa EMT:n sisäänsyöpäjafibroosi(Taulukko 1) potentiaalisesti syöpälääkkeitä.65 Lisäksi raportoitiin, että FH535 lievitti useita syöpää, mukaan lukien paksusuolensyöpä, mahasyöpä ja hepatosellulaarinen syöpä.143-145 Isokersitriini, Bidens bipinnata L.:n bioaktiivinen flavonoidi, inhiboi Wnt/‐kateniinin signaalireitti ja maksasolujen kasvutekijän/sirontatekijän aiheuttama EMT NBT‐II-soluissa.146 Lisäksi salinomysiiniä käytettiin aiemmin antibioottina, ja se osoitti myös merkittävää syöpää estävää vaikutusta estämällä EMT:n.95,147,148 Salinomycined‐ tukahduttaa Wnt/kateniinin signaalireitin epiteelisyövän munasarjojen syöpäsoluissa, mikä osoittaa, että Wnt/kateniinin signaalireittiin kohdistuvilla pienillä molekyyleillä saattaa olla syövän ominaisuuksia kääntämällä EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) on hyvin tunnettu sieni, jolla on tehokas terapeuttinen vaikutusparantaa munuaisten toimintaaklinikalla.149 150 Aiemmat tutkimuksemme ovat vahvistaneet, että Poria cocosin pintakerroksen uutteilla on merkittäviä antihyperlipideemisiä, diureettisia ja renoprotektiivisia vaikutuksia.151-158 Ryhmämme eristi äskettäin yli 90 triterpenoidiyhdistettä Poria cocosin pintakerroksesta. , joista joillakin oli merkittäviä antifibroottisia ominaisuuksia.159-161 Uudet triterpenoidit, mukaan lukien porikoiinihappoZC, perjodihappo ZD ja perjodihappo ZE, vähensivät merkittävästi Wnt1:n, aktiivisen kateniinin, etanan, kierteen, MMP-7:n ja PAI:n ilmentymistä. ‐1 ja FSP1 TGF‐1:n ja angiotensiini II:n indusoimissa HK‐2-soluissa ja hiirissä, joilla on yksipuolinen virtsanjohtimen tukos29 (kuva 2 ja taulukko 1). Lisäksi uudet triterpenoidit, mukaan lukien porikoiinihappo ZG ja porikoihappo ZH, paransivat munuaisten toimintaafibroosikohdistamalla Smad3-signaloinnin ja Wnt/-catenin-signalointireitin fosforylaatioon162 (kuva 2 ja taulukko 1).

Alismatis rhizome (AR), Alisma Orientale (Sam.) Julepin kuivattu juurakko, osoitti diureettisia, antihyperlipideemisiä ja renoprotektiivisia vaikutuksia163, jotka vahvistivat myös aikaisemmat tutkimuksemme.{1}} Äskettäinen tutkimuksemme osoitti, että triterpenoidi oli pääkomponentti AR,30 ja lisätutkimukset osoittivat, että uusi tetrasyklinen triterpenoidi 25‐O‐metylaatio F esti EMT:tä tukahduttamalla Wnt/‐kateniinin signaalireitin sekä Smad3-signaloinnin fosforylaatiota sekä NRK‐52E- että NRK‐49Fre320-soluissa. ja taulukko 1). Lisäksi havaittiin myös, että ergoni esti solunulkoisen matriisin kertymistä HK‐2-soluihin ja heikensi podosyyttivaurioita estämällä angiotensiini II:n indusoiman Wnt/-catenin-signalointireitin aktivaatiota.81 Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että tetrasyklinen triterpenoidi ja steroidi yhdisteillä on merkittäviä antifibroottisia ominaisuuksiamunuaisten fibroosi.