Rab- ja arf-perheiden pienet GTPaasit: neurodegeneraation solunsisäisen salakuljetuksen tärkeimmät säätelijätⅡ

2. Rab GTPaasit neurodegeneraatiossa

Rab-perheen pienet GTPaasit ovat vastuussa vesikulaarikuljetuksen ja kalvokuljetuksen hallinnasta. Ne säätelevät tämän kuljetuksen kaikkia vaiheita; kantajien biogeneesi, niiden liikkuminen sytoskeleton poikki ja niiden kiinnittyminen kohdekalvoihin [38, 39]. Kuten muutkin Ras-superperheen jäsenet, Rab GTPaasien toimintaa säätelevät GEF:t, GAP:t ja GDI:t. Kaksi RabGEF-perhettä on kuvattu. Ensimmäinen on DENN-domeenin sisältävä GEF-perhe, joka voi aktivoida erilaisia ​​Rab GTPaaseja [40]. DENN on katalyyttinen domeeni, joka on suoraan vuorovaikutuksessa Rab GTPaasien kanssa [40]. Toinen on Vps9-domeenia sisältävä GEF-perhe, joka on spesifinen Rab5 GTPaaseille [41].

   napsauta jade cistanche Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin

Näiden kahden perheen lisäksi muiden proteiinien on osoitettu toimivan GEF:inä Rab GTPaaseille, kuten TRAPP I- ja Mon1/Ccz1-kompleksit, jotka ovat GEF:itä Rab1:lle ja Rab7:lle, vastaavasti [41]. Toisaalta, vaikka GEF:illä on keskenään alhainen sekvenssihomologia, Rab GAP:t luokitellaan ainutlaatuiseen perheeseen, Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC) -alueen GAP:iin. Ihmisillä on yksi GAP, joka ei sisällä tätä TBC-domeenia, Rab3GAP-kompleksi [41]. Valitettavasti useiden Rab GTPaasien GEF- ja GAP-arvoja ei ole vielä kuvattu [41,42]. Sen lisäksi, että Rab GTPaasit säätelevät niiden aktivaatiotilaa (GDP-sidottu/GTP-sidottu), niitä voidaan löytää sekä aktiivisessa että inaktiivisessa tilassa sytosolista tai kalvoista.

Tätä lokalisaatiota säätelee C-terminaalisten kysteiinitähteiden prenylaatio. Kun vesikulaarinen kuljetus on valmis, Rab GTPaasit on kierrätettävä ja kuljetettava kalvoista takaisin sytosoliin. GDI:t sitoutuvat prenyloituihin ja inaktiivisiin (GDP:hen sitoutuneisiin) Rab GTPaaseihin ja sitten GTPaasit poistetaan kalvosta. Siten Rab GTPaasien kierrätys saadaan aikaan vasta, kun vesikulaarinen kuljetus on valmis ja GTP inaktivoi GTP:n [41]. Siitä huolimatta prenylaatio ei ole ainutlaatuinen translaation jälkeinen modifikaatio, joka säätelee Rab GTPaaseja. Kinaasit, kuten p34cdc2 tai PD:hen liittyvä kinaasi LRRK2, voivat fosforyloida joitakin rabeja [41,43]. PD:hen liittyvät LRRK2:n patogeeniset variantit johtavat tällaisen fosforylaation lisääntymiseen. Tämä translaation jälkeinen modifikaatio tapahtuu kytkin II -alueella, mikä on ratkaisevan tärkeä GTPaasi-vuorovaikutukselle sen säätelijöiden kanssa. Erityisesti fosforylaatio vähentää GTPaasin vuorovaikutusta säätelijöidensä kanssa [43,44].

Kuten aiemmin mainittiin, Rab GTPaasit ohjaavat kaikkia vesikulaarikuljetuksen ja kalvokuljetuksen avainvaiheita johtuen niiden kyvystä olla vuorovaikutuksessa erilaisten efektorimolekyylien kanssa [45]. Rab GTPaasit ovat vuorovaikutuksessa proteiinien, kuten TIP47 tai retromeerin, kanssa lastin valinnassa, silmujen muodostumisessa ja turkin muodostuksessa. Esimerkiksi Rab9-GTP on vuorovaikutuksessa TIP47:n kanssa myöhäisissä endosomeissa, mikä lisää TIP47:n affiniteettia kuljetettavaa lastia kohtaan [46]. TIP47 tunnistaa mannoosi-6-fosfaattireseptorien (MPR) sytoplasmiset domeenit ja aktivoi kuljetuksen endosomeista Golgi-kompleksiin [46]. Toinen esimerkki on Rab7:n vuorovaikutus retromeerikompleksin kanssa endosomi-Golgi-kompleksin kuljetuksen välittämiseksi [47]. Mitä tulee vesikulaarikuljetuksen säätelyyn, Rab GTPaasit ovat vuorovaikutuksessa motoristen proteiinien, kuten kinesiinien ja dyneiinien, kanssa. Kinesiinit ja dyneiinit ovat ATPaaseja, jotka käyttävät ATP-hydrolyysiä indusoimaan konformaatiomuutoksia, jotka synnyttävät liikevoiman siirtämään lastia kohti mikrotubulusten plus- ja miinuspäätä, vastaavasti [48].

Rab GTPaasit, kuten Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A ja 39B, ovat vuorovaikutuksessa tyypin V myosiinin kanssa kuljettaakseen organelleja ja rakkuloita aktiinifilamenttien läpi [49]. Esimerkiksi Rab27A on vuorovaikutuksessa tyypin V myosiinin ja melanofiliinin kanssa muodostaen kolmikomponentin, joka kuljettaa melanosomeja kohti aktiinifilamentteja [50]. Rab GTPaasit assosioituvat proteiineihin, kuten TRAPP, Exocyst tai p115/Golgins. Yksi esimerkki on Rab1:n vuorovaikutus p115:n kanssa, joka on kiinnitysproteiini, joka indusoi SNARE-kompleksin muodostumista ja stimuloi COP I:llä päällystettyjen vesikkeleiden kiinnittymistä Golgi-kalvoihin [51]. Lisäksi Rab1 on vuorovaikutuksessa myös muiden kiinnitystekijöiden, kuten GM130:n ja GRASP65:n, kanssa helpottaakseen Golgi-membraanivesikkelien fuusiota [52].

GM130 vastaa sitten Golgin rakenteen ylläpidosta [52]. Tiedetään, että Rab GTPaasit ovat vuorovaikutuksessa proteiinien, kuten Sro7 ja Rabenosyn-5 kanssa [45]. Esimerkiksi Rab8 on vuorovaikutuksessa Sro7:n kanssa sääteleen SNARE-proteiinin toimintoja rakkuloiden fuusiossa solukalvoihin, kun taas Rabenosyn-5 toimii yhdyssiteenä Rabin ja hVPS45:n välillä [53,54] tuomalla yhteen Rab4:n ja/tai Rab5:n ja hVPS{13}}liittyy Rabenosyniin-5, joka sitten sitoo SNARE:t. Yhteenvetona voidaan todeta, että Rab GTPaasit ovat lastin valinnan, muodostumisen, kuljetuksen, telakoinnin ja rakkuloiden fuusion pääsäätelijöitä kohdekalvojen kanssa. Ottaen huomioon kalvokaupan merkityksen hermostossa, neuronit ovat kehittäneet erityisiä mekanismeja proteiinien, organellien ja reseptorien kuljetuksen hallitsemiseksi pitkien etäisyyksien läpi aksoneissa ja dendriiteissä. Rab GTPaasit säätelevät synaptisten rakkuloiden kierrätystä, eksosytoosia ja endosytoosia; välittäjäaineiden vapautuminen; reseptorien liikenne; ja anterogradiset ja retrogradiset aksonikuljetukset [15].

Lisäksi ne osallistuvat myös dendriittien haarautumiseen ja morfogeneesiin, neuriittien kasvuun ja hermosolujen migraatioon kehityksen aikana. Ottaen huomioon tällaisten prosessien tärkeyden, Rab GTPaasien säätelyhäiriöt on liitetty erilaisiin hermostoa rappeutuviin sairauksiin, kuten AD, PD, amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) ja Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15]. AD:ssa erilaiset Rab GTPaasit osallistuvat patologiaan liittyvien proteiinien, kuten Tau-, APP-, BACE1-, -sekretaasi-, -sekretaasi- ja A-peptidien, kuljettamiseen. Lisäksi näiden GTPaasien ilmentyminen muuttuu post mortem AD-aivoissa [55]. Mitä tulee PD:hen, nämä GTPaasit ohjaavat -syn:n kuljetusta [56]. Lisäksi Rab GTPaasit voivat välittää LRRK2-kinaasin aiheuttamaa toksisuutta PD:ssä [57]. Kuten edellä mainittiin, jotkin Rab GTPaasit ovat LRRK2:n substraatteja ja tämän fosforylaation säätelyhäiriön on kuvattu aiheuttavan neurotoksisuutta ja dopaminergisten hermosolujen rappeutumista in vivo [57,58]. Seuraavassa kuvaamme tärkeimpien Rab GTPaasien erityisiä rooleja AD:n ja PD:n alkamisessa ja etenemisessä (kuvio 2).

2.1. Rab1

Rab1 GTPaasit säätelevät kaksisuuntaista kuljetusta endoplasmisen retikulumin (ER) ja GA:n välillä sekä Golgi-kalvojen muodostumista, eheyttä ja kierrätystä [38,59]. Rab1-perhe koostuu kahdesta isoformista: Rab1A ja Rab1B. Molempien isoformien GEF on TRAPP I. TRAPP I on proteiinien kompleksi, joka aktivoi Rab1:n ja osallistuu ER-Golgi-kuljetukseen [41,60]. Toisaalta Rab1:n inaktivoinnista vastaava molekyyli on TBC1D20 GAP [41,61]. Monet tutkimukset korostavat Rab1:n ja sen säätelyaineiden merkitystä Golgi-kalvojen eheyden ylläpitämisessä.

Rab1A:n ja Rab1B:n dominantti-negatiivisten muotojen yli-ilmentyminen, molempien GTPaasien ehtyminen ja TBC1D20 GAP:n yli-ilmentyminen indusoivat GA:n fragmentoitumista [38]. 2.1.1. Rab1 ja ER–Golgi Traffic Rab1 ohjaa kuljetusta ER:n ja GA:n välillä, koska se voi olla vuorovaikutuksessa p115:n ja GM{12}}GRASP65:n kanssa edistääkseen ER-vesikkelien fuusiota GA:ssa [62–64]. Vuorovaikutuksensa näiden efektorimolekyylien kanssa Rab1 hallitsee GA-kalvojen muodostumista, eheyttä ja kierrätystä. Toisaalta Rab1 on vuorovaikutuksessa p115-proteiinin kanssa, joka on vesikkelin sidontatekijä, hallitakseen tätä ER-GA-liikennettä [65]. Toisaalta, kun Rab1 assosioituu GM130-GRASP65-kompleksiin GA:ssa, se säätelee GA:n pinoamista ja rakkuloiden sitoutumista [66,67].

GM130 on vastuussa Golgin kalvojen eheydestä [52]. Lisäksi uskotaan, että p115 voi olla vuorovaikutuksessa GM130-GRASP65:n kanssa ER-vesikkelifuusiossa GA:ssa [62,64]. Lisäksi Rab1 ohjaa myös retrogradista kuljetusta GA:n ja ER:n välillä. Tätä varten GTPaasi on vuorovaikutuksessa GBF1:n kanssa, GEF:n Arf1 GTPaasille, joka osallistuu COP I -vesikkelien biogeneesiin [68, 69]. Vaikka Rab1:n rooli ER-GA-liikenteessä AD-patogeneesissä ei ole vielä selvä, on kuvattu, että tämä GTPaasi voisi estää dopaminergisten neuronien katoamisen PD:ssä [19]. PD:ssä yksi mahdollisista mekanismeista, joilla -syn voi aiheuttaa hermoston rappeutumista, on ER-GA-liikenteen estäminen [19].

On kuvattu, että villityyppi (WT) -syn, samoin kuin mutantti -synA53T, joka aiheuttaa varhain alkavan PD:n, estävät ER-GA-liikenteen, vaikka -synA53T käynnistää tämän tukos nopeammin kuin WT. Cooper ja yhteistyökumppanit ovat osoittaneet, että tämä synin aiheuttama toksisuus estyy Rab1:n läsnä ollessa [19]. Itse asiassa Drosophila melanogasterissa (D. melanogaster), Caenorhabditis elegansissa (C. elegansissa) ja WT-syn:tä tai -synA53T:tä ilmentävien rotan hermosolujen primääriviljelmissä Rab1:n ilmentyminen pelasti dopaminergisten hermosolujen menetyksen [19]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että Rab1 voisi olla suojaava rooli ER-GA-liikenteen hallinnassa ja siksi se voisi estää hermoston rappeutumista PD:ssä. Rab1 ja sen tehtävä ER-GA-liikenteen ohjauksessa liittyvät myös ALS:ään. SOD1-, TDP-43- tai FUS-proteiinien mutaatiot, jotka aiheuttavat tämän hermostoa rappeuttavan sairauden, johtavat Rab1:n virheelliseen lokalisoitumiseen sekä heikentyneeseen ER-GA-kuljetukseen ja lisääntyneeseen ER-stressiin [8]. Rab1:n yli-ilmentymisellä on päinvastoin suojaava rooli tätä stressiä vastaan ​​[8,21].

2.1.2. Rab1 ja GA:n eheys

AD- ja PD-patologioiden klassisten tunnusmerkkien lisäksi on kuvattu, että hermosoluilla on fragmentoitunut GA molemmissa tapauksissa [70]. Tämän fragmentoitumisen on katsottu johtuvan useista syistä, kuten proteiiniaggregaattien läsnäolosta sytoplasmassa, sytoskeleton muutoksista tai solunsisäisen kaupan toimintahäiriöstä. Tässä suhteessa Martínez-Menárguez et ai. toteavat, että pääasiallinen syy GA-fragmentoitumiseen hermosolujen rappeutumissairauksissa ovat muutokset solunsisäisessä kuljetuksessa [70]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että neurodegeneratiivisissa patologioissa Rab1--välitteinen liikenteen säätelyhäiriö saa aikaan GA-fragmentaation [16,17,70]. AD:n tapauksessa nuo GA-muutokset on liitetty pTau-tasoihin [71,72].

Vuonna 2014 Jiangin ja yhteistyökumppaneiden tutkimus paljasti, että GA:n pirstoutuminen edelsi Tau-hyperfosforylaatiota [71]. Heidän mukaansa GA-fragmentoituminen edistää Tau-fosforylaatiota aktivoimalla sykliinistä riippuvaisia ​​kinaasi-5 (cdk5) ja ERK. Lisäksi AD-potilailla NFT:lle altistuneet neuronit aiheuttavat suurempia vikoja Golgissa verrattuna hermosoluihin, joissa ei ole NFT:tä [72]. Neuronit, jotka kerääntyivät keskitasoa peliin ennen NFT:n muodostumista, osoittivat välivirheitä GA:ssa [72]. Tämä tukee sitä, että pelin progressiivinen kertyminen liittyy rakenteellisiin muutoksiin GA:ssa. Antón-Fernándezin ja yhteistyökumppaneiden mukaan nämä muutokset voivat vaikuttaa proteiinien prosessointiin ja kauppaan, ja siksi ne voivat myötävaikuttaa neuronien toimintahäiriöihin AD:ssa [72]. Lisäksi Rab1A:n yli-ilmentyminen ihmisen Tauta ekspressoivissa HeLa-soluissa ja rotan aivokuoren primaarisia neuroneja esti GA-fragmentaation, kun taas GTPaasin vaimentaminen siRNA:lla aiheutti sen fragmentoitumisen [16,17].

He havaitsivat, että Rab1A lokalisoitui GM130:n kanssa rotan aivokuoren hermosolujen primääriviljelmissä [16]. Toinen Rab1A:n hiljentämisen vaikutus oli Tau-erityksen säätely. Siten kirjoittajat ehdottivat, että Rab1 voisi olla terapeuttinen kohde moduloimaan Golgin dynamiikkaa ja Taun eritystä AD:ssa [16]. Yhteenvetona voidaan todeta, että GA-fraktiointi liittyy Taun fosforylaatioon [71], pTau:n kertymiseen NFT:ssä [72] ja Taun erittymiseen [16]. Siksi Rab1 GTPaasin säätely voisi moduloida tällaisia ​​hermostoa rappeuttavia prosesseja. Mitä tulee PD:hen, dopaminergiset neuronit osoittavat myös GA-fragmentoitumista. Erityisesti dopaminergiset neuronit substantia nigra par compactasta, jotka yliekspressoivat ihmisen -syn:ää, osoittavat GA-fragmentoitumista, mikä vähenee, kun Rab1A:ta yli-ilmentää [17].

Lisäksi GA-fragmentaation pelastamisen lisäksi Rab1A:n yliekspressio dopaminergisissä neuroneissa aiheutti parannuksia motorisissa toimissa. Sitä vastoin ei-tulostettavan Rab1A:n (Rab1A-∆CC) yli-ilmentyminen ei kyennyt pelastamaan GA:ta pirstoutumisesta. Tämä osoitti Rab1A:n merkityksen GA:n eheyden ylläpitämisessä ja siten motoristen toimintojen ohjauksessa [17]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että Rab1A GTPaasin yliekspressio voisi olla terapeuttinen lähestymistapa tälle patologialle. Äskettäisessä tutkimuksessa on analysoitu dopaminergisiä hermosoluja PD:tä sairastavien ihmispotilaiden substantia nigrasta, ja ne ovat osoittaneet, että GA on fragmentoitunut ja että eloon jääneet neuronit osoittavat voimakasta Rab1 GTPaasin yli-ilmentymistä [18].

Kirjoittajat ehdottavat, että tämä Rab1:n yli-ilmentyminen voisi indusoida GA:n pirstoutumisen kahdella ehdotetulla teoreettisella mekanismilla: (1) yli-ilmentynyt Rab1 voisi muuttaa ER-Golgi-kuljetusta, mikä aiheuttaa epätasapainoa GA:ssa; (2) Rab1 saattaa olla vuorovaikutuksessa Golginin-84 kanssa, mikä saattaisi aiheuttaa pirstoutumista [18]. Kaiken kaikkiaan Rab1:n roolissa on eroja GA-fragmentaation indusoinnissa tai estämisessä PD:ssä. AD:n ja PD:n lisäksi ALS on toinen hermostoa rappeuttava sairaus, joka aiheuttaa GA:n fragmentoitumista. Suurin syy tähän näyttäisi olevan Rab1:stä riippuvaisen eritysreitin häiriöt [70]. Siten Rab1 ja sen rooli GA:n eheyden ylläpitämisessä ovat osallisia erilaisissa hermostoa rappeutuvissa sairauksissa.

2.1.3. Rab1 ja autofagosomin ohjaus

Rab1 GTPaasi, yhdessä muiden Rab GTPaasien, kuten Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 ja Rab33B, kanssa osallistuu autofagosomin [73] muodostumiseen sen alussa värväämällä autofagiaan liittyvää proteiinia 9 (Atg9), transmembraaniproteiini, joka on vastuussa kalvojen kuljettamisesta fagoforiin, joka on autofagosomin muodostumista edeltävä rakenne [74,75]. Kuten aiemmin mainittiin, -syn yliekspressio indusoi GA:n fragmentoitumista. Tämä johtaa autofagian häiriöihin ihmisen SKNSH-neuroblastoomasolulinjassa, HeLa-, HEK293- ja M7- -syn-hiirissä [20]. Winslow ja kollegat kuvasivat, että -syn muuttaa Rab1A/Atg9-akselin toimintaa. Kun Rab1A hiljennettiin ja -syn yli-ilmentyi, Atg9-proteiini lakkasi lokalisoitumasta perinukleaariseen kohtaan ja siirtyi diffuusiin jakautumiseen, mikä johti autofagosomien muodostumisen vähenemiseen [20]. Siten Rab1A-aktiivisuuden lisääntyminen voisi suosia autofagiaa ja siten vähentää taudin vakavuutta, koska tätä mekanismia voitaisiin käyttää proteiiniaggregaattien kierrättämiseen ja eliminointiin.

2.2. Rab5

Rab5:llä on tärkeä rooli endosytoosissa, koska se on vastuussa plasmamembraanista tulevien endosyyttisten rakkuloiden fuusiosta varhaisten endosomien muodostamiseksi. Tällä mekanismilla Rab5 säätelee kalvoreseptorien internalisaatiota ja liikennöintiä [76]. Rab5:lle kuvatut kaksi GEF:ää ovat Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) ja Rabex5. RIN3 on GEF-perheen jäsen RIN1:n ja RIN2:n ohella. Kaikilla kolmella on Vps9-verkkotunnus, joka on Rab{11}}spesifinen GEF-katalyyttinen domeeni [77]. Rabex5:n osalta se on Vps9-verkkotunnuksen sisältävien GEF:ien parhaiten ymmärretty jäsen. Katalyyttisen domeeninsa lisäksi Rabex5 sisältää Rabaptin5-sitoutumiskohdan, joka on Rab5-efektorimolekyyli. Siten Rabex5 sitoutuu tiukasti Rab{21}}säädeltyyn Rabaptin5:een, joka puolestaan ​​säätelee Rabex5:n GEF-aktiivisuutta muodostaen palautesilmukan [78]. Rab5 värvää Rabaptin5:n varhaisiin endosomeihin, joista jälkimmäinen on vastuussa kalvojen telakoitumisesta ja fuusiosta [79].

Kun Rabex5/Rab5/Rabaptin5-kompleksi on aktivoitu, se sijoittuu endosyyttisiin rakkuloihin ja varhaisiin endosomeihin [79–81]. Nämä kolme molekyyliä stabiloivat aktiivisen Rab5:n, kun se saavuttaa kohdealueensa, muodostaen positiivisen palautesilmukan, joka voimistaa tätä reittiä [38]. Kuten Rab5-signalointi Rabaptin5:lle [79] edellä kuvattiin, Rab5 voi signaloida PI3K hVPS34-p150-kompleksin kautta, mikä lisää PI3P:n tasoja varhaisissa endosomeissa [25,82,83]. Tämä PI3P mahdollistaa EEA1:n, toisen Rab5-efektorimolekyylin, joka säätelee endosyyttisten rakkuloiden telakoitumista ennen niiden fuusioitumista varhaisten endosomien kanssa [84]. Lisäksi hVPS34-p150 voi aktivoida negatiivisen takaisinkytkentäsilmukan aktivoimalla TBC1D2 GAP:t, mikä johtaa Rab5 GTPaasin inaktivoitumiseen [85].

TBC-domeenin sisältävät GAP:t TBC1D3, RUTBC3 ja USP6NL on kuvattu Rab5 GAP:ina [12,41]. Rab5:n rooli neurodegeneratiivisissa sairauksissa on rajattu endosomaaliseen ihmiskauppaan. Tässä suhteessa useat tutkimukset ovat havainneet Rab5-aktiivisuuden lisääntymistä AD:ssa [12,22,86–91] sekä PD:n hiirimalleissa [12,92,93]. Huntingtonin taudissa (HD) Rab5 säätelee myös varhaisten endosomien liikkuvuutta. HD:n aiheuttavat mutaatiot huntingtin (Htt) -proteiinissa, joka sijaitsee GA:ssa ja rakkuloissa. Htt muodostaa kompleksin Htt:hen liittyvän proteiinin 40 (HAP40) kanssa ja toimii Rab5:n efektorimolekyylinä [94]. HD:ssä HAP40:tä on säädelty ylöspäin ja Htt-HAP40-kompleksia häiriintyy. Tämän seurauksena varhaisten endosomien liikkuvuus vähenee [94]. Siten Rab5 voisi olla terapeuttinen kohde endosomaalisen liikkuvuuden parantamiseksi HD:ssä.

2.2.1. Rab5 ja APP Processing

Endosyyttikaupan poikkeavuudet ovat yksi AD:n pääpiirteistä, ja Cataldon ja yhteistyökumppaneiden mukaan ne edeltävät A-kertymiä [95]. Myöhempi tutkimus osoitti, että Rab5:n yli-ilmentyminen voi toistaa tällaisia ​​endosyyttisiä poikkeavuuksia lisäämällä APP:n erittäin aktiivista prosessointia endosomeissa [22]. Rab5:n yli-ilmentyminen hiiren soluissa aiheutti AD:hen liittyviä endosyyttisiä muutoksia, kuten suurten endosomien läsnäoloa, jotka olivat samanlaisia ​​kuin AD-aivojen neuroneissa havaitut [22]. Lisäksi Rab5:n yli-ilmentyminen lisäsi 2,5 kertaa A-1-40- ja A-1-42-erityksen tasoja [22].

Kirjoittajat havaitsivat myös CTF-tasojen nousun. Nämä CTF:t kolokalisoituvat varhaisten endosomien kanssa, mikä viittaa suoraan yhteyteen endosomaalisen reitin, CTF-muodostuksen ja A-tuotannon välillä. Siksi AD:ssa havaitut endosomaaliset poikkeavuudet voivat liittyä APP-proteolyysin virheisiin [22]. Tämä viittaa siihen, että Rab5 voisi olla terapeuttinen kohde, koska se on merkityksellinen APP-käsittelyn ohjauksessa ja siten A 1-40 ja A 1-42 sukupolvessa. CTF:n rooli plekstriinin homologian ja fosfotyrosiinia sitovan domeenin ja leusiinivetoketjumotiivin sisältävän adapteriproteiinin (APPL1) värväämisessä on myös kuvattu [91]. Endosomeissa APPL1 stabiloi aktiivista Rab5-GTP:tä, mikä johtaa patologiseen, säätelemättömään endosytoosiin [91].

Ottaen huomioon Rab5:n roolin endosomaalisessa reitissä, Grbovic ja yhteistyökumppanit puolustavat, että endosomien säätelyhäiriöt lisäävät CTF:ää [22], ja Kim ja yhteistyökumppanit puolustavat, että CTF:t indusoivat näitä endosomaalisia häiriöitä [91]. Lisäksi BACE1:n shRNA-hiljentäminen palautti endosyyttiset viat, mikä viittaa siihen, että APP-proteolyysi saattoi olla endosyyttivirheiden syy [96]. Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tutkimukset osoittavat positiivisen palautesilmukan, jossa APP-käsittely voi johtaa endosomaalisen reitin säätelyhäiriöihin ja endosyyttireitin viat voivat puolestaan ​​lisätä APP-käsittelyä.

2.2.2. Rab5 ja Axeonal

Kuljetus Normaalissa etuaivojen kolinergisissa neuroneissa (BFCN:t) hermokasvutekijä (NGF) sitoo ja aktivoi TrkA-reseptorin aksonaalisissa päissä. NGF-TrkA-kompleksi sisällytetään sitten Rab5:n välittämän endosytoosin avulla. Endosomit kuljetetaan retrogradiseen suuntaan mikrotubulusten kautta solurunkoon, jossa kasvu- ja erilaistumissignaalit leviävät tumaan [12]. Patologisissa olosuhteissa Rab5 yliaktivoituu BFCN-hermosoluissa, mikä johtaa suurempiin varhaisiin endosomeihin. Nämä endosomit häiritsevät NGF-signaalien retrogradista aksonikuljetusta. Lisäksi Rab5-aktiivisuuden lisääntyminen voi vaikuttaa myös motorisiin proteiineihin, muuttaen aksonikuljetusta, ja puutteet trofisten signaalien kuljettamisessa solurungolle johtavat hermosolujen surkastumiseen [12].

Tässä suhteessa GEF RIN3 on liitetty Rab5:n yliaktivoitumiseen troofisten signaalien kuljetuksessa [77,97]. Lisäksi genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) ovat yhdistäneet RIN3:n AD:n kehittymisriskiin [12,98–100]. On kuitenkin vielä selvitettävä, ovatko RIN3:n toiminta ja ilmentyminen muuttuneet AD:ssa ja ovatko muut Rab5 GEF:t Rab5:n yliaktivoitumisen taustalla AD:ssa [12]. Siitä huolimatta on olemassa toinen mahdollinen mekanismi, joka voisi selittää Rab5:n yliaktivoitumisen. Kuten aiemmin mainittiin, CTF värvää APPL1:n endosomeihin, mikä stabiloi Rab5-GTP:tä. Tämä kompleksi johtaa häiriintyneisiin endosyyttisiin reitteihin sekä muuttuneeseen aksonikuljetukseen [12,91]. Mitä tulee PD:hen, ihmisen -syn:ää konstitutiivisesti ilmentävät hiiren mallit ovat osoittaneet Rab5:n -syn-riippuvaisen aktivaation, mikä johtaa Rab5:n ja dyneiinikompleksin säätelyhäiriöihin, mikä johtaa endosomaaliseen toimintahäiriöön. Tämä voisi olla taustalla oleva mekanismi, joka selittäisi säätelyhäiriön retrogradisessa aksonikuljetuksessa ja siitä johtuvan neuronaalisen atrofian PD:ssä [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPaasi säätelee vesikulaarikuljetusta, erityisesti myöhäistä endosyyttireittiä [101]. Sillä on perustavanlaatuinen rooli endosomien kypsymisessä, endosomien ja lysosomien kuljettamisessa, myöhäisten endosomien ja lysosomien fuusiossa ja lysosomien biogeneesissä [26,101,102]. Rab7 osallistuu myös autofagosomien liikenteeseen [103]. Kun otetaan huomioon kaikkien näiden prosessien merkitys, Rab7:ää on ehdotettu syövän [26] ja hermoston rappeutumisen [104] terapeuttiseksi kohteeksi. Rab7-aktivoinnin välittää GEF Mon{11}}Ccz1 [27,105,106]. Mekanismi, jolla Mon1-Ccz1 välittää Rab7:n aktivaatiota, koostuu sen kyvystä olla Rab5:n efektorimolekyyli ja olla vuorovaikutuksessa PI3P:n kanssa varhaisissa endosomeissa [102,107].

Tällä tavalla Rab5:n ja Rab7:n välillä tapahtuu vaihtoa ja endosomi siirtyy varhaisesta endosomista myöhäiseen endosomiin [105,107]. Toisaalta Rab7:lle kuvatut GAP:t ovat TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 ja EVI{11}}L [41]. Rab7-GTP myöhäisissä endosomeissa ja lysosomeissa voi signaloida efektorimolekyylinsä kautta Rab-vuorovaikutteisesta lysosomaalisesta proteiinista (RILP) [108]. RILP värvää dyneiini-dynaktiinimotorisia komplekseja ja siten endosomit kulkeutuvat kohti mikrotubulusten miinuspäätä [109]. FYVE ja coiled-coil -domeenia sisältävä proteiini 1 (FYCO1) on toinen Rab7:n efektorimolekyyli, joka välittää vesikulaarista kuljetusta kohti mikrotubulusten plus-päätä [110]. Lisäksi FYCO1 muodostaa kompleksin Rab7:n ja LC3-proteiinin kanssa, joka on vastuussa autofagosomin kypsymisestä [111].

Kun tämä kompleksi on muodostunut, autofagiset vesikkelit kulkeutuvat mikrotubuluksen plus-päätä kohti [110]. Mitä tulee hermostoon, sekä autofagia että Rab7:n hallitsema endolysosomaalinen liikenne on liitetty sairauksiin, kuten AD, PD, HD tai Charcot-Marie-Tooth tyyppi 2B (CMT2B) [104,112]. Rab7 osallistuu myrkyllisten peptidien, kuten A-vesikkelien [23] tai Taun erittymiseen AD:ssa [29], ja -syn-puhdistumaan PD:ssä [30].

2.3.1. Rab7 ja Tramyrkyllisten peptidien poistaminen

AD:ssa A:n kerääntyminen voi olla seurausta APP:n prosessoinnin häiriöstä sekä virheestä myrkyllisten oligomeerien eliminaatiossa [113]. Siksi Rab5- ja Rab7-hallittu endolysosomaalinen liikenne on tärkeää myrkyllisten peptidien, kuten A:n, puhdistumiselle. Tässä suhteessa tutkimukset N2a-neuroblastoomahiirisolulinjalla sekä hiirten primaarisissa hermosoluviljelmissä ovat osoittaneet, että A 1-42 sisältyy Rab5--positiivisiin varhaisiin endosomeihin alkutiloissa ja myöhemmin, Rab7-positiivisissa myöhäisissä endosomeissa [23]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että endosyyttinen reitti on aktiivisesti mukana A:n puhdistumisessa ja/tai eliminaatiossa.

Rab5:n ja Rab7:n hallitsevien negatiivisten muotojen yli-ilmentyminen, jotka eivät kyenneet sitoutumaan ja välittämään signaalia efektorimolekyyliensä kautta, esti näiden GTPaasien kolokalisaatiota A-1-42-monomeerien ja -oligomeerien kanssa endosomeissa [23]. Tämä tukee näiden GTPaasien ja endosytoosin osallistumista A-puhdistumaan. Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että Rab5-- ja Rab7--välitteisellä, säätelemättömällä endolysosomaalisella reitillä on myrkyllisiä vaikutuksia [24,87,88]. Post mortem AD-aivoissa on havaittu kohonneita Rab5- ja Rab7-proteiinitasoja [87,88]. Lisäksi tutkimus rotan aivokuoren primaarisilla hermosoluilla on osoittanut, että A 1-42:n Rab5- ja Rab7-välitteinen aktiivinen internalisaatio johtaa hermosolujen kuolemaan [24] ja lisäsi, että endosytoosin yleinen estäjä fenyyliarsiinioksidi (PAO) heikensi toksisuutta.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että Rab{0}}- ja Rab7--välitteisen endosytoosin estäminen voisi olla terapeuttinen strategia hermosolujen kuoleman estämiseksi AD:ssa [24]. Mitä tulee Tausta, potilaiden aivoissa, joilla oli nopeasti etenevä AD ja 5XFAD-hiirien aivot, havaittiin kohonneita Rab7A-proteiinitasoja, jotka olivat kolokalisoituneet pTau:n kanssa [28]. Lisäksi Rab7A:n yliekspressio primaarisissa aivokuoren hermosoluissa ja HeLa-soluissa indusoi Tau-eritystä [29]. Päinvastoin, Rab7A:n hiljentyminen sekä sen hallitsevan negatiivisen muodon yli-ilmentyminen estivät osittain Tau-erityksen [29]. Kaikki nämä tiedot voivat tarkoittaa, että Rab7-säätelyhäiriö voisi edistää Taun kertymistä sekä sen myrkyllisten vaikutusten leviämistä AD:ssa [114].

2.3.2. Rab7 ja Membrane Recepin endolysosomaalinen salakuljetustors

Endolysosomaalisen reitin toimintahäiriö on liitetty PD:hen, ja tähän polkuun osallistuvat geenit on liitetty tähän patogeneesiin [115]. Lrrk, LRRK2-kinaasin homologi D. melanogasterissa, on vuorovaikutuksessa Rab7:n kanssa myöhäisten endosomien ja lysosomien kalvoissa, ja sen on osoitettu estävän lysosomien Rab7--riippuvaista perinukleaarista lokalisaatiota [116]. Sitä vastoin Lrrk:n mutanttimuoto, patogeenisen LRRK2G2019S:n analogi, edistää lysosomien perinukleaarista klusteroitumista. Siten Rab7 ja LRRK2G2019S voivat olla PD:n toimintahäiriöisen endolysosomaalisen reitin taustalla [116].

On kuvattu, että LRRK2 säätelee epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) Rab7-riippuvaista endosyyttiliikennettä [31]. Mutantin LRRK2G2019S ilmentyminen aiheutti viiveen varhaisesta myöhäiseen endosomaaliseen EGFR-liikenteeseen ja sen seurauksena EGFR:n hajoamisen viivästymisen. Nämä viat korjaantuivat yli-ilmentämällä Rab7:n konstitutiivisesti aktiivista muotoa [31]. Rab7:n kykyä säädellä reseptorien salakuljetusta on jo käytetty multippeliskleroosin (MS) hoitomenetelmissä [33]. Rab7:n yli-ilmentyminen voi säädellä Toll-like reseptoreiden (TLR:t) läsnäoloa ja siten kontrolloida tulehdusvastetta [33]. Rab7 ei kuitenkaan ole ainoa Rab GTPaasi, joka säätelee reseptorien salakuljetusta.

Esimerkiksi Rab11 ohjaa TLR-liikennettä endosomien kautta [117]. Tässä suhteessa spesifisten yhden nukleotidin polymorfismien (SNP:iden) esiintyminen Evi5:ssä, Rab11GAP:ssa, on korreloinut korkeampaan herkkyyteen MS-taudin kehittymiselle [118]. Tämä viittaa siihen, että Rab11 voisi kierrättää TLR-reseptoreita, mikä vaikuttaa synnynnäiseen immuniteettiin. Viime aikoina Evi5 on liitetty MS-tautiin [119] ja sitä on käytetty taudin merkkiaineena [120]. Nämä tiedot kutsuvat tutkimaan Rab GTPaasien signaloinnin säätelyä lähestymistapana edistää reseptorien kierrätystä hermostoa rappeutuvissa sairauksissa.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

Parkin on ubikvitiini E3 -ligaasi, joka liittyy PD:hen, koska tämän entsyymin mutaatiot ovat toiseksi yleisin geneettinen riskitekijä taudin kehittymiselle [121]. Rab7 K38 -tähteen ubikvitinaatio pitää Rab7:n aktiivisessa muodossa ja vaikuttaa siten endosyyttiliikenteeseen [32]. Kokeet primaarisilla fibroblastiviljelmillä PD-potilailta, joilta puuttuu toiminnallinen Parkin, ja soluissa, jotka yliekspressoivat Rab7K38R-mutanttia, jota ei voida ubikvitinoida, osoittivat, että näissä tilanteissa Rab7:n kyky sitoutua efektorimolekyyliinsä Rab7-Interacting Lysosomal Protein (RILP) on pienentynyt [32]. RILP on Rab7-efektorimolekyyli, joka osallistuu Parkin/Rab7-akselin signaloinnin välittämiseen.

Erityisesti RILP rekrytoi dyneiini-dynaktiinimotorisia komplekseja, jotta vesikkelit voidaan kuljettaa kohti mikrotubulusten miinuspäätä [108, 109]. Songin ja yhteistyökumppaneiden mukaan Rab7-säätelyhäiriö voi olla pääasiallinen syy endosyyttisiin muutoksiin Parkin-/- soluissa. Lisäksi nämä Parkin/Rab7/endosytoosi-akselin säätelyhäiriöt voivat edistää PD-patologian etenemistä [32].

2.3.4. Rab7 ja Autofagia

Rab7 voi aktiivisessa muodossaan säädellä autofagosomin muodostumista sekä sen kypsymistä ja kulkeutumista kohti mikrotubuluksia [104]. Rab7:n ja sen roolin autofagiassa tutkiminen voisi helpottaa strategioiden kehittämistä neurodegeneratiivisten sairauksien hoitoon [104]. Rab7 liittyy autofagiaan CMT2B-neurodegeneratiivisessa sairaudessa. Tämä patologia johtuu erilaisista Rab7:n missense-mutaatioista, jotka johtavat Rab7:n vähentyneeseen lokalisoitumiseen autofagisiin osastoihin ja vähentyneeseen autofagiaan [8,34]. Kuvataan, että CMT2B on suora seuraus Rab7:n toimintahäiriöstä, vaikka on vielä selvitettävä, onko patologia seurausta autofagisen reitin vähenemisestä, joka johtuu Rab7:n toiminnan menetyksestä [8].

Mitä tulee PD:hen, tutkimukset HEK293:lla ja D. melanogaster -synA53T:llä osoittivat, että Rab7:n yli-ilmentyminen suosii -syn-aggregaattien poistumista [30]. Lisäksi kirjoittajat havaitsivat, että Rab7 lokalisoitui neuromelaniinirakeissa ihmisen mustamateriaaleissa [30]. Rab7/neuromelaniinirakeet ovat autofagosomeja muistuttavia suojaavia organelleja. Rab7 osallistuu näiden rakeiden biogeneesiin ja -syn-aggregaattien puhdistumiseen [30]. Lisäksi Rab7:n yli-ilmentyminen D. melanogasterissa pelasti fenotyypin ja paransi lokomotorisia puutteita [30]. Siitä huolimatta Rab7 ei ole ainoa Rab GTPaasi, joka on kuvattu säätelemään -syn-puhdistumaa autofagian kautta. Äskettäin Rab27b:n on osoitettu säätelevän endolysosomaalista liikennettä ja siten -syn:n eritystä ja puhdistumaa autofagian kautta [122].

Vastaavasti Rab27b:n hiljentäminen shRNA:lla lisäsi liukenemattoman -syn:n solunsisäisiä tasoja. Lisäksi PD-potilaiden post mortem -aivot ovat osoittaneet kohonneita Rab27b:n proteiinitasoja [122]. Vaikka ne eivät liity autofagisiin prosesseihin, muut Rab GTPaasit osallistuvat myös -syn:n homeostaasiin; kun taas jotkut niistä suosivat aggregaattien raivaamista, toiset puolestaan ​​niiden muodostamista. Esimerkiksi Rab39B säätelee klassisesti kuljetusta GA:n ja postsynaptisen kalvon välillä. PD:ssä Rab39B:n mutaatiot ovat johtaneet GTPaasin toiminnan menettämiseen ja sen seurauksena -syn-homeostaasin häiriöihin [123,124].

Sitä vastoin PD-potilailla on havaittu kohonneita Rab35-tasoja, mikä edistää -synA53T:n lisääntynyttä aggregaatiota ja erittymistä [125]. Lisäksi primäärisoluviljelmät ja in vivo -kokeet osoittivat, että LRRK2-välitteinen Rab5-säätelyhäiriö aiheutti vakavaa neurotoksisuutta ja dopaminergisten hermosolujen menetystä [57,58].

miksi tsitanchen syöminen voi estää Alzheimerin ja Parkinsonin taudin

Cistanche sisältää useita aktiivisia yhdisteitä, joilla on osoitettu olevan hermostoa suojaavia vaikutuksia, jotka voivat auttaa ehkäisemään tai hidastamaan Alzheimerin ja Parkinsonin taudin etenemistä. Näitä yhdisteitä ovat ekinakosidi, akteosidi ja verbaskosidi, joilla on todettu olevan anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia, jotka voivat suojata hermosoluja vaurioilta ja vähentää tulehdusta aivoissa. Lisäksi cistanchen on osoitettu lisäävän asetyylikoliinin, oppimisen ja muistin kannalta tärkeän välittäjäaineen, tasoa, jota voidaan vähentää Alzheimerin taudissa. Vaikka tarvitaan lisää tutkimusta, jotta voidaan täysin ymmärtää cistanchen mahdolliset hyödyt näiden sairauksien ehkäisyssä, nämä alustavat havainnot ovat lupaavia.

Viite

19. Cooper, AA; Gitler, AD; Cashikar, A.; Haynes, CM; Hill, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; et ai. Alfa-synukleiini estää ER-Golgi-liikenteen ja Rab1 pelastaa neuronien katoamisen Parkinsonin malleissa. Tiede 2006, 313, 324–328. [CrossRef]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; et ai. -Synukleiini heikentää makroautofagiaa: Vaikutukset Parkinsonin tautiin. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Toth, RP; Southam, KA; McLean, CA; Lock, P.; King, A.; Farg, MA; et ai. Rab1-riippuvainen ER-Golgi-kuljetushäiriö on yleinen patogeeninen mekanismi SOD1:ssä, TDP-43:ssa ja FUS:iin liittyvässä ALS:ssä. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovic, OM; Mathews, PM; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab{2}}stimuloitu endosyyttisen reitin säätely lisää solunsisäistä beeta-pilkotun amyloidiprekursoriproteiinin karboksyylipään fragmenttitasoja ja Abeta-tuotantoa. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Amyloidi-endosyyttisen kaupan ja lysosomaalisen hajoamisen erilainen säätely apolipoproteiini E:n isoformeilla. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593–44601. [CrossRef]

24. Song, MS; Baker, GB; Todd, KG; Kar, S. Inhibition of -amyloid1-42 internalisaation heikentää hermosolujen kuolemaa stabiloimalla endosomaali-lysosomaalista järjestelmää rotan aivokuoren viljellyissä hermosoluissa. Neuroscience 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Fosfatidyyli-inositoli-3-fosfaattia löytyy varhaisten endosomien mikrodomeeneista. Histochem. Cell Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. RAB7-proteiinin rooli kasvaimen etenemisessä ja sisplatiinin kemoresistenssissä. Cancers 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Mon1-Ccz1-kompleksi on myöhäisen endosomaalisen Rab7-homologin Ypt7 GEF. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafar, S.; Younas, N.; Correia, S.; Shafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Rab7a:n ja Taun kantaspesifinen muutettu sääntelyvaste Creutzfeldt-Jakobin taudissa ja Alzheimerin taudissa. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Mohamed, N.; Desjardins, A.; Lippé, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A säätelee tau-eritystä. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [CrossRef]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Plum, S.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fensky, L.; May, C.; Marcus, K.; Voigt, A.; et ai. Rab7 indusoi -synukleiiniaggregaattien puhdistuman. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [CrossRef]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 viivyttää hajoavaa reseptorikauppaa estämällä myöhäistä endosomaalista silmuamista vähentämällä Rab7-aktiivisuutta. Hyräillä. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Song, P.; Trajkovic, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin moduloi endo-lysosomaalisen reitin endosomaalista organisaatiota ja toimintaa. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis -liukoiset tuotteet indusoivat Rab7b:n ilmentymistä ja rajoittavat TLR4-vasteita ihmisen dendriittisoluissa. Genes Immun. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Autofagian muutokset perifeerisessä neuropatiassa Charcot-Marie-Tooth tyyppi 2B. Autofagia 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 Interacting Proteins: ADP-ribosylaatiotekijästä riippuvaiset kuoriproteiinit, jotka säätelevät -Alzheimerin esiasteproteiinin liikennettä. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Kookosöljy vähentää amyloidiprekursoriproteiinin (APP) ilmentymistä ja amyloidipeptidien eritystä estämällä ADP-ribosylaatiotekijää 1 (ARF1). Brain Res. 2019, 1704, 78–84. [CrossRef]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA Vps41-välitteisen hermosolujen toiminnalliset roolit Alzheimerin ja Parkinsonin taudin neurodegeneraatiomalleissa. Hyräillä. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu, S.; Storrie, B. Rab-proteiinit Golgi-kompleksirakenteen päätekijöinä. Pienet GTPaasit 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab pienten GTPaasien perhe: Päivitetty näkymä niiden säätelystä ja toiminnoista. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [CrossRef]

40. Marat, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN Domain Proteins: Rab GTPaasien säätelijät. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791–13800. [CrossRef]

41. Müller, kansanedustaja; Goody, RS Rab-toiminnan molekyyliohjaus GEF:illä, GAP:illa ja GDI:llä. Pienet GTPaasit 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch, D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimling, N.; Friese, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Müller, kansanedustaja; et ai. Avattava menettely pienten GTPaasien tuntemattomien GEF:ien tunnistamiseksi. Pienet GTPaasit 2016, 7, 93–106. [CrossRef]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; et ai. Fosfoproteomiikka paljastaa, että Parkinsonin taudin kinaasi LRRK2 säätelee Rab GTPaasien alajoukkoa. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernández, B.; Ordóñez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; et ai. Parkinsonin tautiin liittyvät mutaatiot LRRK2:ssa aiheuttavat sentrosomaalisia vikoja Rab8a-fosforylaation kautta. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Rab ​​GTPaasien rooli kalvoliikenteessä ja solufysiologiassa. Physiol. Rev. 2011, 91, 119–149. [CrossRef]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Rab9 GTPaasin rooli reseptorin rekrytoinnin helpottamisessa TIP47:n avulla. Tiede 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab GTPaasin säätely retromeerivälitteisessä lastin viennissä endosomin kypsymisen aikana. Mol. Biol. Cell 2012, 23, 2505–2515. [CrossRef]

48. Horgan, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPases ja mikrotubulusmoottorit. Biochem. Soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [CrossRef]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horgan, CP; Khan, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Useiden uusien Rab-myosiini Va -vuorovaikutusten tunnistaminen ja karakterisointi. Mol. Biol. Cell 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanofiliini yhdistää suoraan Rab27a:n ja myosiini Va:n erillisten kierre-alueidensa kautta. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [CrossRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Vesikkelin telakointiproteiinin p115 sitoutuminen GTPaasi Rab1b:hen säätelee COPI-vesikkelin päällysteen kalvon kerääntymistä. Cell. Logisti. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. GM130:n, cis-Golgi-matriisiproteiinin, uusia rooleja korkeamman asteen solutoiminnoissa. J. Pharmacol. Sci. 2010, 112, 255–264. [CrossRef]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczynska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, uusi Rab5-efektori, kompleksoidaan hVPS45:n kanssa ja värvätään endosomeihin FYVE-sormidomeenin kautta. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [CrossRef]

54. Rahajeng, J.; Caplan, S.; Naslavsky, N. Sitoutumiskumppaneiden Rabenosyn-5 ja Vps45 yhteiset ja erilliset roolit endosyyttisen kaupan säätelyssä nisäkässoluissa. Exp. Cell Res. 2010, 316, 859–874. [CrossRef]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. Rab GTPaasien rooli Alzheimerin taudissa. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 828–838. [CrossRef]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPaasit: Parkinsonin taudin molekyylipolun avaintekijät. Edessä. Cell. Neurosci. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; Jun, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; et ai. LRRK2:n aiheuttama Rab GTPaasien säätelemätön fosforylaatio indusoi hermoston rappeutumista. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; et ai. LRRK2-välitteisen rab GTPaasin fosforylaation systemaattinen proteominen analyysi vahvistaa yhteyden ciliogeneesiin. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Kuinka Rab-proteiinit määrittävät Golgin rakenteen. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ME; Fukuda, M. Useita guaniininukleotidien vaihtotekijöitä (GEF) Rab Small GTPasesille. Solurakenne. Toiminto. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC-proteiinit: GAP:t nisäkkäiden pienille GTPaasi Rabille? Biosci. Rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Kiinnitystekijöiden rooli erityskalvoliikenteessä. Olen. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C11–C26. [CrossRef]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. Rooli vesikkeli tethering tekijät ER-Golgi kalvo liikenteessä. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [CrossRef]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs ja niiden efektorit: Spesifisyyden saavuttaminen kalvoliikenteessä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hay, J.; Sztul, E. Tethering factor P115: Uusi malli tether-SNARE-vuorovaikutuksille. Bioarchitecture 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. Rakenteellinen perusta Golgin uudelleenasennus-pinoamisproteiinin GRASP65 ja Golgin matriisiproteiinin GM130 välillä. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. GRASPit in Golgin rakenne ja toiminta. Edessä. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI-rekrytointia moduloi Rab1b-riippuvainen mekanismi. Mol. Biol. Cell 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavin, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b on vuorovaikutuksessa GBF1:n kanssa ja moduloi sekä ARF1-dynamiikkaa että COPI-assosiaatiota. Mol. Biol. Cell 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; Tomás, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Fragmentoituminen neurodegeneratiivisissa sairauksissa: Onko yleistä syytä? Cells 2019, 8, 748. [CrossRef]

jatkuu

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4,* ja José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, UPV/EHU:n tiedepuisto, 48940 Leioa, Espanja; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Genetiikan, fyysisen antropologian ja eläinfysiologian laitos, Baskimaan yliopisto UPV/EHU, 48940 Leioa, Espanja

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Espanja 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Espanja * Kirjeenvaihto: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)