Sirtuiinit munuaisten terveydessä ja sairauksissaⅣ

akuutti munuaisvaurio

Alkuperäisestä vauriosta riippumatta toimintahäiriöllä ja tubulaaristen epiteelisolujen häviämisellä on keskeinen rooli akuutin munuaisvaurion (AKI) kehittymisessä. Tässä yhteydessä mitokondrioiden toimintahäiriö on tunnistettu varhaisimmaksi patologiseksi merkiksi, joka edeltää tubulussolujen häviämistä. Tämän havainnon mukaisesti kertyvä näyttö viittaa siihen, että SIRT1:llä on suojaava rooli AKI:ssa. Munuaistubulussoluspesifinen SIRT1:n yli-ilmentyminen riittää suojaamaan sisplatiinin aiheuttamaa AKI:tä vastaan ​​hiirissä. AKI:n iskemia-reperfuusiovaurio (IRI) -mallissa SIRT1--riippuvainen PGC1:n deasetylaatio vaaditaan edistämään mitokondrioiden biogeneesiä ja oksidatiivista hengitystä. Säilytä energiansyöttö kanavan korjausta varten loukkaantumisen jälkeen. Tämän tuloksen mukaisesti SIRT1 vaimentaa merkittävästi munuaisten IRI:tä. SIRT1:n kyky suojata munuaista vaurioilta johtuu myös sen roolista munuaisten tubulaaristen epiteelisolujen tulehdusvasteen tukahduttamisessa kohdentamalla NF-KB- ja Nrf2-reittejä. Nämä havainnot tarjoavat teoreettisen perustan SIRT1-aktivaattoreiden käytölle AKI:n estämiseksi, mukaan lukien flavonoidit, AMPK-agonisti 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidiribonukleotidi (AICAR) ja resveratroli.

Napsauta Cistanchea munuaistautia varten

SIRT6:n yli-ilmentymisen on osoitettu heikentävän sisplatiinin aiheuttamaa munuaisvauriota. SIRT6 estää ERK1:n ja ERK2:n ilmentymisen deasetyloimalla histoni H3K9, mikä estää tulehdusta ja apoptoosia. Potentiaalista kliinistä merkitystä on sillä, että SIRT6 ekspressoituu naaraspuolisten, mutta ei uroshiirten vaurioituneissa munuaisissa, mikä viittaa siihen, että SIRT6 voi olla naaraspuolisen suojan molekulaarinen determinantti AKI:ssa.

Koska AKI:ssa vallitsee muuttunut mitokondrioiden homeostaasi, mitokondrioiden SIRT:ien, erityisesti SIRT3:n, rooli on erittäin mielenkiintoinen aihe. Sisplatiinin aiheuttamassa AKI-hiirimallissa munuaisten SIRT3-proteiinin vähentynyt ilmentyminen liittyi oksidatiivisten stressimarkkerien kertymiseen ja lisääntyneeseen mitokondrioiden fissioon, joka johtui Opa1-hyperasetylaatiosta ja alasäätelystä. SIRT3:n on osoitettu säätelevän Opa1:n ilmentymistä deasetyloimalla ja inaktivoimalla ATP-riippuvaista sinkkimetalloproteaasi YME1L1:tä, kiihdyttäen Opa1:n pilkkoutumista ja johtavan mitokondrioverkoston fragmentoitumiseen. Samoin SIRT3 säilyttää Mfn2:n ubikvitinaation ja hajoamisen munuaisten IRI:ssä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että mitokondrioiden dynamiikan epätasapaino SIRT3-puutoksen aiheuttamaa fragmentaatiota kohtaan on yhdistävä piirre erilaisissa AKI:n kokeellisissa malleissa, mikä johtaa mitokondrioiden läpäisevyyteen, ATP:n ehtymiseen, ROS-ylituotantoon ja apoptoottisten tekijöiden vapautumiseen. SIRT3:n ei-redundantti rooli AKI:ssa vahvistettiin, koska SIRT3--puutteellisilla hiirillä oli vakavampi sairaus ja ennenaikainen kuolema sisplatiinin annon jälkeen verrattuna villityypin hiiriin. Näiden tutkimusten tulos on, että SIRT3 on mahdollinen kohde farmakologiselle interventiolle AKI:n lievittämiseksi. AICAR voi palauttaa SIRT3:n ilmentymisen ja aktiivisuuden villityypin hiirissä, parantaa munuaisten toimintaa ja vähentää munuaistiehyiden vaurioita, mutta sillä ei ole tällaista vaikutusta SIRT3-poistohiirissä. Muilla mahdollisilla SIRT3-aktivaattoreilla, kuten kurkumiinilla, flavonoideilla, resveratrolilla, silibiniinillä ja stanokalsiinilla on myös suojaavia vaikutuksia kokeellista AKI:tä vastaan.

Vaihtoehtoinen strategia SIRT3:n palauttamiseksi ja aktivoimiseksi on NAD+-lisäys. Hiirimalleissa NAD+-prekursoreiden nikotiiniamidimononukleotidin (NAMN) ja nikotiiniamidiribosidin (NR) täydentäminen suojaa AKI:tä. NAD+:n biologinen hyötyosuus vähenee merkittävästi, kun sisplatiini indusoi AKI:tä munuaisten tubulusepiteelisoluissa, mikä vaikuttaa negatiivisesti SIRT3-aktiivisuuteen. Ihmisen napanuorasta johdettujen mesenkymaalisten kantasolujen (UC-MSC) yhteisinkubointi sisplatiinin vaurioittamien munuaisten tubulussolujen kanssa saa aikaan useiden NAD+-biosynteesireitin avainentsyymien, mukaan lukien nikotiiniamidifosforibosyylitransferaasin (nikotiiniamidifosforibosyylitransferaasi) entsyymien, lisääntymisen. NAMPT) ja kinureninaasi toimivat de novo -reitillä (kuva 2c). Näiden entsyymien nousuun liittyi NAD+-tasojen ja SIRT3-aktiivisuuden palautuminen sisplatiinilla käsiteltyjen hiirten munuaiskudokseen. Tutkijat havaitsivat myös, että UC-MSC:t tehostivat SIRT3-aktiivisuutta, mikä mahdollisti terveiden mitokondrioiden solujen välisen siirron putkimaisten epiteelisolujen välillä tubuliinipitoisten projektioiden kautta, mikä helpotti vaurioituneiden tubulussolujen välistä bioenergeettistä ylikuulumista. Nämä vaikutukset muuttuvat UC-MSC:iden suojaaviksi vaikutuksiksi munuaisten toimintaan ja mitokondrioiden homeostaasiin AKI-hiirillä NAMPT- ja PGC1-säätelyn kautta SIRT3:ssa. Toisin kuin muiden SIRT:ien suojaavat vaikutukset, kaksi hiiritutkimusta ovat osoittaneet, että SIRT7:llä on haitallinen rooli AKI:n prosessissa, mutta patologinen mekanismi ei ole vielä selvä.

Sitä vastoin SIRT1 edistää autovasta-aineiden tuotantoa ja kystojen muodostumista autoimmuunimunuaissairaudessa ja polykystisessä munuaissairaudessa, kun taas SIRT7 indusoi tulehdusvasteita akuutissa munuaisvauriossa.

SIRT:n roolista AKI-potilailla tiedetään vain vähän. NAD-biosynteesin on kuitenkin raportoitu heikentyneen sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on suuri AKI-riski. Tämä havainto viittaa siihen, että NAD+-tasoja lisäävien hoitojen käyttö, samankaltainen kuin kokeellisissa malleissa tutkitut, saattaa olla arvokas munuaissuojastrategia AKI-potilaille.

diabeettinen nefropatia

Diabeettinen munuaissairaus (DKD) on johtava munuaisten vajaatoiminnan aiheuttaja maailmanlaajuisesti ja myös sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. SIRT:itä on tutkittu laajasti DKD:ssä, koska niillä on merkittävä rooli solujen aineenvaihdunnan säätelyssä.

SIRT1-agonistit voivat parantaa aineenvaihdunnan parametreja, kuten glukoositoleranssia ja insuliiniresistenssiä, ja pidentää diabeettisten eläinten eloonjäämisaikaa. Näiden positiivisten metabolisten vaikutusten lisäksi SIRT1 rajoittaa suoraan podosyyttivaurioita. DKD-hiirillä SIRT1:n ehdollinen podosyyttideleetio lisää proteinuriaa ja pahentaa munuaisvaurioita. SIRT1:n suojaava vaikutus liittyy STAT3:n ja NF-κB p65 -alayksiköiden lisääntyneeseen asetylaatioon podosyyteissä. Lisäksi vähentynyt SIRT1-ekspressio voi johtaa glomerulaariseen FOXO4-hyperasetylaatioon ja proapoptoottisten tekijöiden induktioon DKD-hiirissä. NAD+-prekursorin NAMN:n lyhytaikainen käyttö saavutti munuaissuojan säätelemällä SIRT1- ja NAD+-pelastusreittejä varhaisissa DKD-hiirimalleissa. Tämän todisteen mukaisesti SIRT1:n säätely on heikentynyt diabetespotilaiden glomeruluksissa, ja SIRT1:n lisäämiseen tähtäävä ruokavalio alensi edistyneiden glykaation lopputuotteiden tasoa ja palautti antioksidanttisen suojan DKD-potilailla.

Diabeettisilla hiirillä on vähentynyt SIRT6-ekspressio ja AMPK-defosforylaatiotasot, joihin liittyy epänormaali mitokondrioiden morfologia ja progressiivinen munuaisvaurio. Korkealle glukoosille altistuvissa rotan mesangiaalisoluissa, DKD:n in vitro -mallissa, SIRT6:ta säätelee miR-33a-5p-riippuvainen reitti. Streptotsotosiinilla (STZ) indusoiduilla diabeettisilla hiirillä circRNA E3 ubikitiini-proteiiniligaasi (circRNA circ ITCH) parantaa munuaistulehdusta ja fibroosia estämällä miR-33a-5p:tä ja siten lisäämällä SIRT6:n ilmentymistä. SIRT6 säätelee fibroosia sitoutumalla suoraan Smad3:een ja deasetyloimalla sitä, estäen sen tumaan kertymistä ja geenien transkriptioaktiivisuutta, jotka liittyvät epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymiseen ja munuaisfibroosiin. STZ-indusoiduissa diabeettisissa hiirissä SIRT6:n tubulussoluspesifinen deleetio paransi fibroottista fenotyyppiä lisäämällä matriksin metalloproteinaasin Timp1-ekspressiota ja solunulkoisen matriisin kerrostumista. SIRT6-yli-ilmentyminen suojasi myös STZ-indusoituja podosyyttivaurioita DKD-rotissa polarisoimalla makrofageja suojaavaksi M2-fenotyypiksi ja rajoittamalla interleukiini- ja sytokiinituotantoa. On ehdotettu, että SIRT6:lla on rooli immuunivasteen säätelyssä ja munuaisten suojaamisessa tulehdusvaurioilta DKD:ssä. SIRT6:n ilmentyminen estyy myös DKD-potilaiden podosyyteissä.

SIRT3:lla on myös suojaava rooli DKD:ssä. SIRT3:n yli-ilmentyminen munuaisten tubulussoluissa estää ROS:n kertymistä säätelemällä Akt-FoxO-signalointireittiä ja vastustaen siten hyperglykemiavälitteistä munuaissolujen apoptoosia. SIRT3-ekspressio vähenee hiirten ja DKD-potilaiden munuaisissa. Honokiol voi selektiivisesti aktivoida SIRT3:n, vähentää proteinuriaa ja parantaa glomerulusvaurioita diabeettisissa hiirimalleissa (BTBR ob/ob -hiiret). Tämä renoprotektiivinen vaikutus perustuu honokiolin aiheuttamaan SIRT3-aktivaatioon, joka suojaa mitokondrioiden toimintaa ja ultrarakennetta aktivoimalla SOD2:ta ja palauttamalla glomerulussolujen PGC1-ekspression.

Toisaalta Sirt3:n puute lisää korkearasvaisen ruokavalion aiheuttaman munuaissairauden vakavuutta hiirillä, mikä on samanlainen kuin ihmisten metabolinen oireyhtymä. Tässä tapauksessa Sirt3-puutos johtaa lipidien kertymiseen ja mitokondriovaurioihin munuaistiehyissä. Ektooppinen lipidien kerääntyminen munuaistiehyissä on DKD-potilaiden merkittävä patologinen piirre, joka johtuu luurankolihasten ja rasvakudoksen tuottaman hormonimeteoriittimäisen proteiinin (Metrnl) alentumisesta. Metrnl voi aktivoida SIRT3-AMPK-signalointiakselin, ylläpitää mitokondrioiden homeostaasia, edistää termogeneesiä ja vähentää siten lipidien kertymistä. Rekombinantin Metrnl:n käyttö voi vähentää lipidien kertymistä ja parantaa munuaisvaurioita diabeettisilla hiirillä, mikä viittaa siihen, että SIRT3 voi viivyttää DKD:n etenemistä uuden mekanismin kautta.

Kuinka Cistanche hoitaa munuaistautia?

Cistancheon perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten terveyssairauksien hoitoon, mukaan lukienmunuainensairaus. Se on johdettu kuivatuista varreistaCistancheDeserticola, Kiinan ja Mongolian autiomaasta kotoisin oleva kasvi. Cistanchen tärkeimmät aktiiviset komponentit ovatfenyylietanoliglykosidit, ekinakosidi, jaakteosidi, joilla on todettu olevan myönteisiä vaikutuksia munuaisten terveyteen.

Munuaissairaus, joka tunnetaan myös nimellä munuaissairaus, on tila, jossa munuaiset eivät toimi kunnolla. Tämä voi johtaa kuona-aineiden ja myrkkyjen kertymiseen elimistöön, mikä johtaa erilaisiin oireisiin ja komplikaatioihin. Cistanche voi auttaa hoitamaan munuaissairauksia useiden mekanismien kautta.

Ensinnäkin cistanchella on havaittu olevan diureettisia ominaisuuksia, mikä tarkoittaa, että se voi lisätä virtsan tuotantoa ja auttaa poistamaan kuona-aineita kehosta. Tämä voi auttaa vähentämään munuaisten kuormitusta ja ehkäisemään myrkkyjen kertymistä. Edistämällä diureesia, cistanche voi myös auttaa vähentämään korkeaa verenpainetta, joka on yleinen munuaissairauden komplikaatio.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan antioksidanttisia vaikutuksia. Oksidatiivinen stressi, joka johtuu vapaiden radikaalien tuotannon ja kehon antioksidanttipuolustuksen välisestä epätasapainosta, on avainasemassa munuaissairauden etenemisessä. Ne auttavat neutraloimaan vapaita radikaaleja ja vähentämään oksidatiivista stressiä, mikä suojaa munuaisia ​​vaurioilta. Cistanchessa olevat fenyylietanoidiglykosidit ovat olleet erityisen tehokkaita vapaiden radikaalien poistamisessa ja lipidien peroksidaatiossa.

Lisäksi cistanchella on havaittu olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia. Tulehdus on toinen avaintekijä munuaissairauden kehittymisessä ja etenemisessä. Cistanchen anti-inflammatoriset ominaisuudet auttavat vähentämään tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa ja estävät tulehduksen pakollisten reittien aktivoitumista, mikä lievittää munuaisten tulehdusta.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan immunomodulatorisia vaikutuksia. Munuaissairaudessa immuunijärjestelmä voi häiriintyä, mikä johtaa liialliseen tulehdukseen ja kudosvaurioihin. Cistanche auttaa säätelemään immuunivastetta moduloimalla immuunisolujen, kuten T-solujen ja makrofagien, tuotantoa ja aktiivisuutta. Tämä immuunisäätely auttaa vähentämään tulehdusta ja estämään munuaisten lisävaurioita.

Lisäksi cistanchen on havaittu parantavan munuaisten toimintaa edistämällä munuaisputkien uusiutumista soluilla. Munuaisten tubulusepiteelisoluilla on ratkaiseva rooli jätetuotteiden ja elektrolyyttien suodattamisessa ja imeytymisessä. Munuaissairaudessa nämä solut voivat vaurioitua, mikä johtaa munuaisten toiminnan vaurioitumiseen. Cistanchen kyky edistää näiden solujen uusiutumista auttaa palauttamaan kunnollisen munuaisten toiminnan ja parantamaan munuaisten yleistä terveyttä.

Näiden suorien munuaisiin kohdistuvien vaikutusten lisäksi cistanchella on havaittu olevan myönteisiä vaikutuksia kehon muihin elimiin ja järjestelmiin. Tämä kokonaisvaltainen lähestymistapa terveyteen on erityisen tärkeä munuaissairauksissa, koska tila vaikuttaa usein useisiin elimiin ja järjestelmiin. che:llä on osoitettu olevan suojaavia vaikutuksia maksaan, sydämeen ja verisuoniin, joihin munuaissairaus yleensä vaikuttaa. Edistämällä näiden elinten terveyttä, cistanche auttaa parantamaan munuaisten yleistä toimintaa ja estämään lisäkomplikaatioita.

Lopuksi, cistanche on perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan munuaissairauksien hoitoon. Sen aktiivisilla komponenteilla on diureettisia, antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, immunomoduloivia ja regeneratiivisia vaikutuksia, jotka auttavat parantamaan munuaisten toimintaa ja suojaamaan munuaisia ​​lisävaurioilta. , cistanchella on hyödyllisiä vaikutuksia muihin elimiin ja järjestelmiin, mikä tekee siitä kokonaisvaltaisen lähestymistavan munuaissairauksien hoitoon.