Lyhytaikainen paasto synergisoituu kiinteän syöpähoidon kanssa vahvistamalla kasvainten vastaista immuniteettia

Yksinkertainen yhteenveto:

Kehomme immuunivasteen stimuloiminen syöpää vastaan ​​on tärkeää syövän hoidon onnistumisen kannalta. Nykyisen syöpähoidon parantamiseksi edelleen prekliiniset tutkimukset osoittavat, että lyhytaikaiset paastodieetit parantavat syöpähoidon, kuten kemoterapian, tehokkuutta. Lyhytaikaiset paastodieetit ovat vähäkalorisia ja proteiinipitoisia 3–5 päivän ajan; ne tehdään yleensä parin viikon välein. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto prekliinisistä ja kliinisistä todisteista paastodieetistä, jotka synergisoivat syöpähoidon kanssa tehostamalla kasvainten vastaista immuniteettia.

Tutkimuksen jälkeen havaittiin, että Cistanche deserticola -uutteella on runsaasti immuniteettia ja syöpää ehkäiseviä vaikutuksia. Biokemian tekniikan instituutti, kemiantekniikan laitos, Tsinghuan yliopisto on kehittänyt uuden teknologian fenyylietanoidiglykosidien tuottamiseksi Cistanche-soluviljelmällä, hakenut kansallista keksintöpatenttia tälle teknologialle ja saattanut päätökseen laajamittaisen soluviljelyprosessin ja fenyylietanoidiglykosidien erotus Puhdistustutkimus, nosta fenyylietanoidiglykosidien (kokonaisglykosidien) pitoisuus noin 10 prosenttiin solun kuivapainosta.

Klikkaa cistanche tubulosa osta

Abstrakti:

Lyhytaikainen paasto (STF), jossa käytetään vähäkalorista, vähän proteiinia paastoamista jäljittelevää ruokavaliota (FMD), näyttää olevan lupaava strategia kemoterapiaan perustuvan syövän tehon parantamiseksi samalla, kun se mahdollisesti lievittää toksisuutta. Prekliiniset tulokset viittaavat siihen, että lisääntynyt tuumoriimmuniteetti ja vähentynyt kasvusignalointi verenkierron insuliinin ja insuliinin kasvutekijä 1:n (IGF-1) tason alenemisen kautta muodostavat mahdolliset taustalla olevat mekanismit. STF voi tehostaa kasvainten vastaisia ​​vasteita edistämällä kasvaimen immunogeenisyyttä ja vähentämällä paikallista immunosuppressiota.

Nämä havainnot edellyttävät lisätutkimuksia, jotka keskittyvät STF:n yhdistelmään, ei vain kemoterapian, vaan myös immunoterapian kanssa, jotta voidaan arvioida STF:n kaikkia etuja syövän hoidossa. Tässä hahmotellaan paaston taustalla olevat syövän vastaiset mekanismit. Teemme yhteenvedon prekliinisistä todisteista STF:stä, joka lisää kasvainten vastaista immuniteettia ja lievittää immunosuppressiota, sekä kliiniset löydökset, jotka raportoivat STF:n immunomodulatorisista vaikutuksista eri syöpähoitojen, mukaan lukien immunoterapia, aikana.

Avainsanat:

lyhytaikainen paasto; paastoa jäljittelevä ruokavalio; syövän hoito; immunomodulaatio; syövän immuniteetti; kemoterapia; immunoterapia

1. Esittely

Paikallisen immuunivasteen luonne liittyy vahvasti eri syöpähoitojen onnistumiseen [1,2]. Lyhytaikainen paasto (STF) syövän hoidon lisänä voi vahvistaa kasvainimmuniteettia ja siten tehostaa kemo- ja immunoterapian tehoa. Mahdollisia taustalla olevia mekanismeja ovat kasvaimen lisääntynyt immunogeenisyys ja tuumorin ja/tai kemoterapian aiheuttama immunosuppressio [3,4]. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet hyvin vakiintuneita etuja paaston lisäämisestä syövän hoitoon [5]. Näitä ovat terveiden solujen suojaaminen kemotoksisuudelta ja samalla kasvainsolujen herkistäminen kemoterapialle, mikä johtaa viivästyneeseen etenemiseen [3,5,6]. Yhä useammat kliiniset tutkimukset tarjoavat todisteita STF:n eduista syövän hoidossa, mukaan lukien kemotoksisuuden vähentäminen [6–9].

Viimeaikaisissa tutkimuksissa paaston syövänvastaisten vaikutusten katsottiin johtuvan myös kasvaintenvastaisen immuniteetin parantumisesta [3,4,10,11]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että paasto voi vahvistaa kasvainten vastaista vastetta, kun se yhdistetään kemoterapiaan, ja kannustaa tutkimaan lisää yhdistelmiä muiden hoitojen, esimerkiksi immunoterapian, kanssa.

Viime vuosisadan aikana tehdyt prekliiniset tutkimukset ovat dokumentoineet päivittäisen kalorinsaannin jatkuvan 30–60 prosentin rajoittamisen terveyshyödyt verrattuna ad libitum -saantiin [12,13].

Jatkuvaa kalorirajoitusta on kuitenkin vaikea ylläpitää. Siksi nykyinen tutkimus keskittyy STF:n biologisiin ja kliinisiin vaikutuksiin toteuttamiskelpoisempana vaihtoehtona. Pelkän veden paasto on turvallista useiden viikkojen ajan terveillä ihmisillä [6,14], mutta se on luultavasti jopa vaikeampaa kuin jatkuva kalorirajoitus. Siksi paastoa jäljittelevät ruokavaliot (FMD) suunniteltiin jäljittelemään sen molekyylifysiologisia vaikutuksia, mutta silti sallien (vähäkalorisen) ruoan kulutuksen, joka sisältää pääasiassa monimutkaisia ​​hiilihydraatteja ja terveellisiä rasvahappoja [15]. Suu- ja sorkkataudit ovat vähäkalorisia ja vähän proteiinia sisältäviä ruokavalioita, jotka sisältävät noin 200–1100 kcal päivässä 3–5 päivän ajan, usein toistuvina sykleinä parin viikon välein. Jaksottainen paasto voidaan määritellä lyhyiksi (1–2 päivän) paastojaksoiksi tai vähäkalorisen saannin jaksoiksi, joiden välillä on 1–5 päivää tavallista ruokaa [12]. Säännöllinen paasto määritellään yleensä 4 tai useammaksi peräkkäiseksi vähäkalorisen saannin päiväksi, joiden välillä on viikkoja tai kuukausia säännöllinen kulutus. Aikarajoitettu syöminen tarkoittaa syömisen rajoittamista noin 6-10 hehtaarin vuorokaudessa. Aikarajoitetun syömisen ei ensisijaisesti ole tarkoitus rajoittaa saantia, ja se voi olla myös isokalorista [16]. Ruokavaliorajoituksella tarkoitetaan tiettyjen ravintoaineryhmien vähentämistä tai pois jättämistä.

Lopuksi, kalorirajoitusjäljitelmät ovat mainitsemisen arvoisia, koska nämä lääkkeet on suunniteltu matkimaan kalorirajoitusvaikutuksia farmakologisesti, mutta silti mahdollistavat säännöllisen ruokavalion kulutuksen [17]. Tässä keskitymme pääasiassa tutkimuksiin, joissa arvioidaan ajoittaisen/jaksollisen paaston ja suu- ja sorkkataudin vaikutuksia, mutta joskus viitataan tuloksiin muista paastomoduuleista. On tärkeää huomata, että erilaisilla paastodieetillä voi olla erillisiä vaikutuksia syövän tai kasvainten vastaisen immuniteetin yhteydessä.

Antituumoriimmuniteetin tiedetään olevan ratkaisevan tärkeä minkä tahansa syöpähoidon onnistumiselle [1,2]. Sen määrää tasapaino immunogeenisyyden ja kasvainsolujen immuunivasteen välillä [3,18]. Neoplastisen transformaation alkaessa syöpäsolut saavat aikaan immuunivasteen, jota ohjaavat synnynnäisen immuunijärjestelmän sytotoksiset solut, kuten luonnolliset tappajasolut, neutrofiilit ja sytotoksiset makrofagit, sekä adaptiivisen immuunijärjestelmän sytotoksiset CD8- ja T-solut. . CD4 plus T-solut tukevat sytotoksista hyökkäystä. Valitettavasti vähemmän immunogeeniset syöpäsolut säilyvät hengissä ja ne valikoituvat positiivisesti, mikä tunnetaan myös nimellä kloonivalinta tai evoluutio. Kasvaimen edetessä ja kehittyessä tapahtuu monimutkaisempia immuunijärjestelmän väistämisliikkeitä, joihin liittyy ympäröivän stroomakudoksen vaurioituminen paikallisen immunosuppression indusoimiseksi kasvaimen mikroympäristössä.

Tämä selostuskatsaus hahmottelee ehdotetut paaston taustalla olevat mekanismit. Seuraavaksi esitetään yhteenveto prekliinisistä todisteista, jotka tukevat sitä, että STF edistää kasvaintenvastaista immuniteettia ja lievittää immunosuppressiota, sekä kliiniset havainnot STF:n aiheuttamasta immunomodulaatiosta eri syöpähoitojen, mukaan lukien immunoterapia, aikana. Lopuksi pohditaan esteitä, tämänhetkisiä aukkoja kirjallisuudessa ja tulevaisuuden tutkimussuuntia.

2. Menetelmät

PubMed-tietokannasta tehtiin kirjallisuushaku kirjallisuuden keräämiseksi systemaattisesti tähän kertomuskatsaukseen, joka tuotti 136 tulosta 6.11.2021 ja tarkistettiin rutiininomaisesti 10.12.2021 asti. Termit paasto, kalorirajoitus, immuunijärjestelmän ilmiöt, immuunimodulaatio, ja kasvaimia käytettiin muun muassa, kuten lisätiedostossa S1 näytetyssä hakustrategiassa näkyy. Aluksi valinta perustui otsikkoseulonnan, abstraktin tiedon ja julkaisutyypin perusteella. Artikkelit sisällytettiin, jos syöpä ja syöpähoito olivat pääpainopisteenä. Tuloksena valittiin 28 artikkelia kuvan 1 yhteenvedon mukaisesti. Näistä artikkeleista kerättiin asiaankuuluvat viitteet lumipallomenetelmällä.

2.1. Paasto aiheuttaa aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia, stimuloi autofagiaa ja voi lisätä immunogeenistä solukuolemaa

Paasto aiheuttaa ravinteiden puutetta systeemisellä tasolla, mikä johtaa aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointiin ja indusoi autofagiaa solutasolla ravinteiden tunnistusreittien kautta [15Mielenkiintoista kyllä, paasto vaikuttaa eri tavalla terveisiin soluihin verrattuna kasvainsoluihin. Toisaalta paasto lisää terveiden solujen vastustuskykyä stressitekijöitä vastaan, ilmiötä kutsutaan differentiaaliseksi stressiresistenssiksi (DSR) (6,7,19）) Toisaalta se herkistää kasvainsolut stressitekijöille, joka tunnetaan nimellä differentiaalinen stressiherkistyminen [5 ,7,19]. Tämän seurauksena paasto voi johtaa solukuoleman muotoon, joka tunnetaan immunogeenisenä solukuolemana (ICD) vasteena kemoterapiasäteilylle (5,20)

ICD on erityinen solukuoleman tyyppi, joka usein herättää kasvainten vastaisen immuunivasteen (21) Joidenkin kemoterapioiden tiedetään indusoivan ICD:tä, kuten mitoksantroni ja oksaliplatiini (22,23) ICD:n aikana kasvainsolut erittävät adenosiini-5'-trifosfaattia (ATP) ja kalretikuliini muiden pintaproteiinien joukossa (24).Erityisesti ATP edistää dendriittisolujen kerääntymistä (DC:t kasvainpetiin (24)) ja kalretikuliini stimuloi kasvainantigeenin imeytymistä DC:iden kautta (21) Näin ollen lisääntynyt DC-infiltraatio voi johtaa lisääntyneeseen DC-infiltraatioon antigeenin esittelyä ja sen jälkeen herättää kasvainspesifisen immuunivasteen.

STF indusoi aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia alentamalla systeemisesti useiden ravintohormonien plasmapitoisuuksia, kuten glukoosin, insuliinin ja insuliinin kasvutekijä 1IGF-1). Suoraan IGF-1-reseptorin (IGF-1R) alavirtaan, rapamysiinin (mTOR) ravinteiden tunnistamisreitti yhdistää solujen kasvusignaalit metabolisiin ja ympäristöön liittyviin vihjeisiin fosfoinositidi-3--kinaasin kautta. (PI3K) ja proteiinikinaasi B (Akt oi)[15.25-271.Siksi.AK:n alentunut lhplasman pitoisuus heikentää ICF-IR-AKT-mTOR:n ja syklisen adenosiinimonofosfaattiproteiinikinaasi A:n (CAMP-PKA) signalointia Vähentynyt mTOR-reitin signalointi varoittaa solu kertoo resurssipulasta ja indusoi aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia selviytymään alentamalla aineenvaihdunnan tarvetta ja vaihtamalla solujen aineenvaihduntaa muihin energialähteisiin, kuten rasvahappoihin [5,19]. Alennettu metabolinen ja mitoottinen aktiivisuus voi mahdollisesti haitata kemoterapeuttisten toksiinien soluunottoa ja rajoittaa solunsisäisten vaurioiden induktiota terveissä soluissa (5 191. Juuri tämä ratkaiseva metabolinen kytkin, jonka kautta paasto vaikuttaa kasvainsoluihin ja terveisiin soluihin eri tavalla.

Kasvainsolut pystyvät huonommin sopeutumaan STF:n aiheuttamaan ravinnepulaan [5,19].Tämä johtuu siitä, että useimmat kasvainsolut ovat riippuvaisia ​​anaerobisesta glykolyysistä ATP:n tuotannossa, joka tunnetaan nimellä Warburg-ilmiö (28, 29). Tämä lisääntynyt aineenvaihduntatila vaatii runsaasti energiaa ja rakennuspalikoita glukoosin ja glutamiinin muodossa tukemaan kasvaimen kasvua ja lisääntymistä mm. tuumorigeeniset ominaisuudet [30]. Vaikka happea on saatavilla ja niiden mitokondriot toimivat, kasvainsolut eivät käytä mitokondrioiden oksidatiivista fosforylaatiota energian keräämiseen ATP:n muodossa [29]. STF näyttää indusoivan anti-Warburg-vaikutuksen kasvainsoluissa, jolle on ominaista siirtyminen oksidatiiviseen fosforylaatioon ja lisääntynyt hapenkulutus [26,31]. Tämän anti-Warburg-ilmiön aikana joissakin tutkimuksissa havaittiin lisääntynyttä reaktiivisten happilajien (ROS) kertymistä ja apoptoosia [31]. STF todellakin tekee kasvainsoluista haavoittuvampia muihin stressitekijöihin, kuten kemoterapiaan [5,19].

Terveet solut kytkeytyvät metabolisesti uudelleen paaston aikana autofagian indusoimiseksi, sisäisten korjausprosessien stimuloimiseksi ja kemoterapian myrkyllisiltä vaikutuksilta suojaamiseksi [6, 7, 19, 21, 26, 32]. STF indusoi autofagiaa ainakin osittain mTOR:n alasäätelyn kautta. Autofagia on lysosomaalinen hajoamisprosessi, jolla on tärkeä rooli solujen selviytymisessä vastauksena lähes kaikenlaiseen stressiin, mukaan lukien nälkä. Se eliminoi vaurioituneet organellit, väärin laskostuneet proteiinit ja tunkeutuvat patogeenit. Hajoamistuotteita voidaan käyttää polttoaineena ja/tai rakennuspalikkaina nälkään kärsineille kennoille [15,26]. Autofagia myös pakottaa solun priorisoimaan sisäiset korjausmekanismit ja se voi estää pahanlaatuisen transformaation pitkällä aikavälillä [15,26,33]. Tämän lisäksi autofagia tasapainottaa ROS:n tuotantoa ja edistää solujen suojausta vapaiden radikaalien aiheuttamilta vaurioilta [26]. Mielenkiintoista on, että kasvava määrä todisteita viittaa siihen, että autofagialla on merkittävä rooli kalorirajoitusten aiheuttamassa eliniän ja terveyden pidentämisessä [33].

STF indusoi suoraan autofagiaa myös kasvainsoluissa [26]. Autofagian rooli syövässä on monimutkainen. Joskus se stimuloi kasvaimen etenemistä kasvaimen tyypistä ja kehitysvaiheesta riippuen [34]. Sitä vastoin on myös näyttöä siitä, että autofagia voi estää kasvaimen kasvua, osittain vähentämällä kasvainsoluista asetyyli-CoA:ta ja ATP:tä [17], mikä tekee niistä alttiimpia kemoterapialle [35]. Lisäksi, mikä ehkä vielä tärkeämpää, autofagia edistää ICD:tä [5, 7, 21, 24]. Siten autofagian rooli syövässä (hoidossa) on monimutkainen ja se on vielä täysin selvitettävä [21, 34, 35].

Yhteenvetona voidaan todeta, että STF voi suojata terveitä soluja kemoterapian sivuvaikutuksilta ja samalla herkistää kasvainsoluja syöpähoidolle. Nämä hyödyt saavutetaan pääasiassa metabolisen uudelleenohjelmoinnin ja autofagian stimuloinnin avulla. Tämän seurauksena kasvainsolujen ICD lisääntyy, mikä voi johtaa lisääntyneeseen kasvaintenvastaiseen immuniteettiin.

2.2. Esikliiniset todisteet osoittavat, että STF voi vähentää immunosuppressiota ja tehostaa kasvainten vastaista immuniteettia

Useat prekliiniset tutkimukset ovat tutkineet paaston immunomoduloivia mekanismeja käyttämällä erilaisia ​​paastodieettejä, kuten taulukosta 1 on esitetty [3,4,36]. Tässä keskitymme T-soluihin ja makrofageihin ja selvitämme, kuinka paasto vaikuttaa niiden aineenvaihduntaan, vähentää immunosuppressiota, edistää regeneraatiota ja viime kädessä tehostaa kasvainten vastaista immuniteettia, kuten kuvassa 2 havainnollistetaan.

STF vaikuttaa T-solujen aineenvaihduntaan useilla lyhyen ja pitkän aikavälin tavoilla. Lyhytaikaisella STF:llä on kielteisiä vaikutuksia efektori-T-soluihin, koska ne ovat riippuvaisia ​​glykolyysistä korkean metabolisen tarpeensa vuoksi. Tämän seurauksena efektori-T-solujen on vaikeampi kilpailla syöpäsolujen kanssa kasvaimen mikroympäristössä ravintoaineista STF:n aikana [41]. Alhaiset glukoosiolosuhteet liittyvät lisääntyneeseen geenien transkriptioon, jotka tekevät T-soluista toimintahäiriöitä [42]. Siitä huolimatta T-solut, joilla on lisääntynyt glykolyyttinen aktiivisuus ja joille on ominaista kohonnut mTOR-reitin signalointi, voivat osoittaa alhaista pysyvyyttä, antigeenin palautusvastetta ja lisääntymiskykyä [39–41]. Sitä vastoin mTOR-signaloinnin estämisen rapamysiinillä osoitettiin lisäävän T-solujen pysyvyyttä [43].

Pitkällä aikavälillä CD8 plus- ja muisti-T-solut voivat mukautua ravinteiden rajoituksiin [44]. STF lisää adenosiinimonofosfaattiaktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) reitin aktiivisuutta, mikä voi edistää pitkäaikaista eloonjäämistä ja sukulinjan vakautta rasvahappohapetuksen kautta [44,45]. Lisäksi T-solut, joilla on alhainen metabolinen aktiivisuus, osoittavat lisääntynyttä pysyvyyttä ja lisääntynyttä lisääntymiskykyä myöhemmin [46]. Lisäksi Sukumar et ai. osoitti, että T-solut, joilla on alhainen metabolinen aktiivisuus ja joita käytetään melanooman hiirimallin adoptiivisessa siirtohoidossa, välittävät parempaa kasvainten vastaista vastetta, mikä on osoituksena lisääntyneestä T-solujen lisääntymisestä ja paremmasta kasvaimen hallinnasta muun muassa [47]. Siksi paastodieetit ovat mielenkiintoinen tapa vähentää mTOR- ja lisätä AMPK-signalointia T-soluvälitteisten kasvainten vastaisten vasteiden parantamiseksi pitkällä aikavälillä.

Kuva 2.

Lyhytaikaisen paaston [STF] immunomoduloivat mekanismit syöpähoidon aikana. STF vähentää immunosuppressiota ja tehostaa kasvainten vastaista immuniteettia seuraavien prekliinisissä tutkimuksissa todettujen mekanismien kautta: CD73:n alasäätely syöpäsoluissa vähentää adenosiinin vapautumista, mikä puolestaan ​​vähentää immunosuppressiivista M2--tyypin makrofagien polarisaatiota. Syöpäsolujen (ja M2-makrofagien) vähentynyt hemioksygenaasin-1 (HO-1) tuotanto vapauttaa säätelevien T (Tregs) -solujen eston CD8:ssa ja sytotoksisissa T-soluissa suoraan sekä suoraan HO{{ 7}}. Alennettu glykolyysi estää syöpäsolujen makrofagien ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (M-CSF, G-CSF) erittymistä. Näin ollen vähemmän myeloidista peräisin olevia suppressorisoluja mobilisoituu luuytimestä. Yleisten lymfoidisten progenitorien (CLP), naiivien T-solujen hematopoieettisten kantasolujen regeneraatiota ja muisti-T-solujen kertymistä havaitaan keskitetysti. CD8 plus- ja CD4 plus T-solujen perifeerinen lisääntyminen havaitaan uudelleensyötön jälkeen, ja se saattaa täydentää loppuun kuluneita T-soluja sekä lisätä kasvaimen antigeenin tunnistusmahdollisuutta. Autofagian induktio stimuloi kasvaimia tappavaa M1-makrofagien erilaistumista, mikä voi tukea kasvainvastaista immuniteettia. Kuva 2 on mukautettu BioRender.comin (2022) "Cancer Immunoediting" -julkaisusta.

Lisäksi efektori-T-solut kokevat vähemmän immunosuppressiota säätelevien T-solujen (Tregs) vaikutuksesta STF:n aikana, kuten kuvassa 2 on esitetty [48]. Prekliinisessä tutkimuksessa havaittiin Treg-depletio (CD4 plus, CD25 plus, Foxp3 plus) kalorirajoitusmimeettien (hydroksisitraatti, ATP-sitraattilyaasin estäjä) aikana autofagiaan pätevällä keuhkosyövällä (TC-1 ei-pienisoluinen) hiirellä malli, jota hoidettiin ICD:tä indusoivalla kemoterapialla (mitoksantroni tai oksaliplatiini) [3]. Lisäksi tämä yhdistelmähoito paransi kasvaimen kasvun hallintaa paksusuolensyövän ja MCA205 fibrosarkoomamallin kohdalla. Lisäksi tämä yhdistevaikutus vaati autofagian induktion, ja sitä välitti Tregin taajuuden heikentyminen [3]. Mielenkiintoista on, että hydroksisitraatilla käsitellyt hiiret osoittivat autofagian induktion tasoa, joka oli samanlainen kuin 48 tunnin paaston aikana [3]. Sitä vastoin hydroksisitraatin ja sisplatiinin yhdistelmä ei osoittanut parempia tuloksia MCA205-fibrosarkooman hiirimallissa, ehkä siksi, että sisplatiini saa aikaan ICD:n vain vähän [3,49]. Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että sekä STF että hydroksisitraatti synergisoivat ICD:tä indusoivan kemoterapian kanssa tehokkuuden parantamiseksi verrattuna yksittäiseen hoitoon tai STF-hoitoon.

Toinen hiiriä koskeva tutkimus, jonka teki Di Biase et ai. osoittivat intratumoraalisten Tregien vähenemistä B16-melanooma- ja 4T1-rintasyöpämalleissa 4 päivän suu- ja sorkkataudin jälkeen 2 viikon välein 2–3 syklin ajan kemoterapian lisäksi [4]. Tämä johti CD8:n plus kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL:ien) lisääntymiseen ja sytotoksisuuteen kasvainpedissä, joka on kuvattu kuvassa 2, ja korreloi kasvaimen viivästyneen etenemisen kanssa. Lisäanalyysi osoitti, että parantunut CD8 plus infiltraatio ja sytotoksisuus riippuivat hemioksygenaasin-1 (HO-1) vähenemisestä. HO-1 on entsyymi, joka osallistuu vapaan hemin hajoamiseen [50]. HO-1:n kuvataan usein moduloivan kasvaimen mikroympäristöä kasvaimen etenemisen hyväksi [51]. On huomionarvoista, että muiden solujen joukossa Treg-solut voivat ilmentää HO-1:a vaimentaakseen T-solujen antituumoriimmuniteettia [52], mikä tekee HO-1:sta mielenkiintoisen mahdollisen hoidon kohteen.

Lisäksi Di Biase et ai. havaitsivat, että T-solut kokevat hematopoieettista regeneraatiota STF:n jälkeen. Kirjoittajat havaitsivat yleisen lymfaattisten progenitorien määrän lisääntymisen luuytimessä, johon liittyi lisääntynyttä verenkierrossa naiiveja CD3 plus /CD8 plus -soluja suu- ja sorkkataudin yhteydessä [4]. Tämä vaikutus voisi teoriassa auttaa spesifistä kasvaimenvastaista T-soluvälitteistä vastetta [4], koska tämä uusi T-solupooli voi reagoida aikaisempiin tai vasta muodostuneisiin kasvainantigeeneihin. Takakuwa et ai. havaitsi myös naiivien T-solujen (CD44−, CD8 plus, CD4 plus) lisääntymisen hiirten luuytimessä 48 tunnin paaston jälkeen [37].

Muut tutkijat, jotka käyttivät 50 prosentin kalorirajoitusta 6 viikon ajan yhtäjaksoisesti hiirimalleissa, raportoivat myös luuytimen osan uudelleenmuodostumisesta [38], erityisesti muisti-T-solujen kertymisestä. CD4 plus- ja CD8 plus T-solujen väheneminen perifeerisessä veressä ja sekundaarisissa lymfoidisissa elimissä havaittiin myös. Lymfosyyttien uudelleenjakautuminen alkoi 1 viikon kalorirajoituksen jälkeen ja pysyi vakaana vähintään 6 viikkoa. CD4 plus- ja CD8 plus T-solujen määrä lisääntyi merkittävästi luuytimessä 3 viikon kalorirajoituksen jälkeen. Keskusmuistin T-solujen kerääntyminen luuytimeen kalorirajoituksen aikana liittyi lisääntyneeseen kasvainimmuniteettiin ja eloonjäämisetuihin hiirillä, jotka saivat melanooma-spesifisiä CD8- ja T-soluja melanoomakasvainaltistuksen jälkeen 3 viikon energiarajoituksen jälkeen [38].

Lisäksi Cheng et ai. havaitsi hematopoieettisia kantasolujen regeneraatiovaikutuksia hiirillä, jotka paastosivat 48–12 0 tuntia syklofosfamidi-kemoterapiassa kuuden syklin ajan 12–14 päivässä. Hematopoieettisten kantasolujen regeneraatio oli riippuvainen IGF{4}}/PKA-signaloinnin vähenemisestä, mikä on tärkeä paaston endokriininen jatko [39]. Lisäksi kemoterapiasta johtuva kuolleisuus väheni merkittävästi (p < 0,01) hiirillä, jotka olivat paastonneet 48 tuntia (n=10) verrattuna ad libitum -ruokittuihin hiiriin (n=10).

Sitä vastoin kasvainta edistävät myeloidiperäiset suppressorisolut (MDSC:t) eivät hyödy hematopoieettisesta regeneraatiosta [40]. Eräs tutkimus osoitti, että MDSC (CD11b plus , Gr1 plus ) esiintymistiheys oli samanlainen perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC), mutta väheni pernassa kahden 4-päivän suu- ja sorkkatautisyklin jälkeen (50 tai 70 prosentin kalorirajoituksella) jota seurasi 10-päivä ad libitum -ruokavalio 4T1-rintasyöpähiirimallissa [40]. Lisäksi havaittiin kasvaimessa esiintyvien MDSC-solujen merkittävä väheneminen ja lisääntynyt T-solu-MDSC-suhde PBMC:issä [53].

Samanlaisia ​​tuloksia saatiin tutkimuksessa, jossa käytettiin jaksoittaista paastoa prekliinisissä 4T1- ja 4T07-kasvainmalleissa, joissa granulosyyttisten MDSC-solujen vähentynyt kerääntyminen pernaan liittyi vähentyneeseen kasvaimen kasvuun [54]. Toinen tutkimus osoitti, että 2-deoksi-D-glukoosin aiheuttama glykolyysin vähentäminen esti kasvainsolujen granulosyytti- ja makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän tuotantoa, mikä johti MDSC:n vähäisempään mobilisaatioon prekliinisessä 4T1-mallissa, kuten kuvassa 2 näkyy [55]. ]. Tämä vaikutus yhdistettiin parantuneeseen T-soluimmuniteettiin, kasvaimen kasvun estoon ja pidentyneeseen eloonjäämiseen [55].

Kun kasvainsolut ovat mobilisoineet MDSC:t, ne voivat erilaistua heterogeeniseksi kasvaimeen liittyvien makrofagien (TAM) ryhmään [56]. Suu- ja sorkkataudin aikana nämä makrofagit erilaistuvat vähemmän tehokkaasti M2-fenotyypiksi, joka on immunosuppressiivisia TAM:eja [36,57]. Suu- ja peräsuolen syöpämalleilla tehty tutkimus osoitti, että suu- ja sorkkataudin yhteydessä CD73:n ilmentyminen kasvainsoluissa vähenee ja tämä vaimentaa adenosiinin vapautumista solunulkoiseen ympäristöön, mikä estää JAK1/STAT3-signalointiriippuvaisen siirtymisen kohti M2-makrofageja [36]. Makrofagien polarisoituminen kohti M1-kasvaimia tappavaa fenotyyppiä M2-immunosuppressiivisen fenotyypin sijaan saattaa johtua autofagian kautta [58]. Paasto voi aiheuttaa autofagian (ainakin osittain) vähentämällä mTOR-signalointia. Siksi suu- ja sorkkataudin aiheuttama mTOR:n alennussäätely voisi osittain samalla tavoin lievittää TAM:n aiheuttamaa immunosuppressiota, kun mTOR- ja PI3K-kohdistusaineet voivat moduloida makrofagien aiheuttamaa immunosuppressiota [57,59]. TAM:ien modulointi paastoamalla näiden mekanismien kautta on mielenkiintoinen strategia, koska kasvaimen mikroympäristö käsittää jopa 50 prosenttia TAM:eista joissakin kiinteissä kasvaimissa ja korkeat TAM-tasot liittyvät haitalliseen ennusteeseen [57,60].

Mielenkiintoista on, että joillakin M2-kaltaisilla TAM:illa on lisääntynyt HO-1:n ilmentyminen, mikä voi heikentää kasvaintenvastaista immuniteettia [50,61,62]. Korkeat HO-1:n ilmentymistasot kasvain- tai stroomasoluissa liittyvät anti-apoptoottisiin vaikutuksiin sekä hoitoresistenssiin ja huonoon ennusteeseen [63]. Prekliinisissä tutkimuksissa on tutkittu HO-1:n kohdistamista syövän hoitoon. Esimerkiksi Alaluf et ai. osoitti, että myeloidispesifinen HO-1-deleetio johti lisääntyneeseen antigeenispesifiseen CD8- ja sytotoksisuuteen terapeuttisessa immunisaatiossa tymooma (EG7/OVA) -hiirimallissa [50].

Toinen tutkimus osoittaa, että tinamesoporfyriinin käyttö estämään HO-1-ilmentymistä immunosuppressiivisissa TAM:eissa (fibroblastiaktivaatioproteiini alfa plus) kasvaimia kantavissa hiirissä (LL2/OVA) mahdollisti paremman kasvaimen kasvun hallinnan [61]. Muliaditan et ai. käytti tinamesoporfyriiniä yhdessä 5-fluorourasiilin kanssa kääntääkseen immunosuppression myeloidiperäisen HO-1-aktiivisuuden vuoksi spontaanissa rintasyövän hiirimallissa [62]. Lisäksi immunologinen kasvaimen kasvun hallinta oli parempi verrattuna immuunitarkistuspisteen estoon, mikä johtui mahdollisesti parantuneesta CD8- ja T-soluefektoritoiminnasta [62]. Siksi HO-1:n kohdistaminen suu- ja sorkkatautiin saattaa olla lupaava strategia immunosuppression vähentämiseksi ja kasvainten vastaisen immuniteetin parantamiseksi [4,26], kun otetaan huomioon nämä tulokset.

2.3. Kliiniset tutkimukset paastoamisesta yhdistettynä syövän hoitoon

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet STF:n hyödyllisiä vaikutuksia syövän hoidossa, kuten DNA-vaurioiden vähenemisen PBMC-soluissa kemoterapian jälkeen [8,9,11,64–67] ja kliinisten sivuvaikutusten vähenemisen ja mahdollisesti parantuneen elämänlaadun (QoL). ), kuten on esitetty taulukossa 2 [8,65]. On tärkeää huomata, että nämä tutkimukset ovat pieniä ja ne pitäisi validoida suuremmilla kokeilla.

Aluksi tapaussarja, jonka laativat Safdie et al. raportoitu potilaista (n=10), joilla on diagnosoitu erityyppisiä syöpiä ja jotka paastosivat vain vettä 48–140 tuntia ennen solunsalpaajahoitoa ja/tai 5–56 tuntia kemoterapian jälkeen [9]. Potilaat olivat heidän hallinnassaan, koska joihinkin solunsalpaajahoitojaksoihin liittyi paasto ja toisiin ei. Kuusi kymmenestä potilaasta ilmoitti vähemmän kemoterapeuttisia sivuvaikutuksia, kuten vähemmän väsymystä, heikkoutta ja maha-suolikanavan ongelmia paaston aikana. Yhdellä potilaalla myelosuppressio väheni. Nämä tulokset viittaavat siihen, että STF voi lievittää kemoterapian aiheuttamaa toksisuutta.

Samanlaisia ​​tuloksia raportoivat Dorff et ai. toisessa toteutettavuuskokeessa. Kaksikymmentä potilasta, joilla oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, jaettiin kolmeen ryhmään, jotka paastosivat (1) 24 tuntia tai (2) 48 tuntia ennen tai (3) 48 tuntia ennen platinapohjaista kemoterapiaa ja 24 tuntia (yhteensä 72 tuntia) sen jälkeen. 66]. Lisäksi vähintään 48 tunnin paasto liittyi vähentyneeseen DNA-vaurioon leukosyyteissä (p=0.08) COMET-määrityksellä arvioituna. Myös 48- ja 72-h-kohorteissa havaittiin ei-merkittävä suuntaus vähentyneeseen asteen 3 tai 4 neutropeniaan verrattuna 24-h-paastokohorttiin (p=0,17).

Lisäksi Bauersfeld et ai. havaitsi viitteitä siitä, että 60 tunnin pelkkä veden paasto kemoterapian annon aikana liittyi korkeampaan elämänlaatupisteeseen ja vähemmän väsymykseen 34 potilaalla, joilla oli gynekologinen syöpä [65]. Tässä pienessä crossover-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin paastoamaan kemoterapiajaksojen ensimmäisen puoliskon aikana, mitä seurasi säännöllinen ruokavalio toisella puoliskolla tai päinvastoin (NCT01954836).

Satunnaistettu pilottitutkimus de Groot et al. (NCT01304251) sisälsi 13 varhaisvaiheen rintasyöpäpotilasta, joista puolet paastoi vain vettä 24 tuntia ennen ja jälkeen kemoterapian [67]. Tulokset viittaavat siihen, että pelkkä veden paasto saattaa vähentää kemoterapian aiheuttaman DNA-vaurion induktiota ja/tai nopeuttaa toipumista terveissä PBMC-soluissa, mikä on arvioitu y-H2AX-intensiteetillä CD45 plus- ja CD3 plus T-lymfosyyteissä [66]. Nämä tulokset osoittavat, että paasto saattaa suojata terveitä soluja kemoterapian aiheuttamalta DNA-vauriolta [66,67].

Tätä johtopäätöstä tukevat satunnaistetun vaiheen 2 DIRECT-tutkimuksemme tulokset (ruokavaliorajoitus neoadjuvanttikemoterapian lisänä HER2-negatiiviseen rintasyöpään), johon osallistui satunnaistettuja potilaita suu- ja sorkkataudin ja tavanomaisen ruokavalion välillä 3 päivää ennen ja sen jälkeen. päivä neoadjuvanttikemoterapiaa, mikä osoitti, että suu- ja sorkkatauti vähensi DNA-vaurioita T-lymfosyyteissä kemoterapian antamisen jälkeen verrattuna tavalliseen ruokavalioon (p=0,045) [8].

Vaikka tutkimus jouduttiin keskeyttämään puolivälissä käytännön ja tilastollisista syistä, kasvaimen täydellinen tai osittainen radiologinen vaste ilmeni useammin suu- ja sorkkatautia saaneilla potilailla (OR 3,168; CI 1,062–9,446; p=0,039). Lisäksi patologisen vasteen protokollakohtainen analyysi paljasti, että 90–100 prosentin kasvainsolujen menetys oli todennäköisempää suu- ja sorkkatautiryhmässä (OR 4,109; 95 prosentin luottamusväli 1,297–13,02; p=0,016) . Emme havainneet eroa asteen 3 tai 4 toksisuudessa kahden hoitohaaran välillä, vaikka on syytä huomata, että deksametasoni toksisuuden lievittämiseksi jätettiin pois suu- ja sorkkatautihaarassa. Lopuksi, elämänlaatu ja sairauden havaitsemisalueet näyttivät paranevan suu- ja sorkkatautia saavilla potilailla [68]. Näiden tulosten pohjalta valmistelemme DIRECT2-tutkimusta, jolla validoidaan tulokset suuremmassa potilasryhmässä (myönnetty apurahat).

Äskettäin Vernieri et ai. julkaisi tulokset havaintotutkimuksesta, jossa arvioitiin 5-päiväisen suu- ja sorkkatautisyklin vaikutusta 3–4 viikon välein potilailla (n=101), joilla oli erilaisia ​​syöpää [11]. PBMC-solujen (n=38) virtaussytometrinen analyysi paljasti perifeeristen MDSC-alaryhmien vähenemisen (CD14 plus HLA-DRneg, CD14 plus ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 -ligandi plus (PD-L1) ja CD15 plus ) ja CD3 plus CD25 plus T-solut jokaisen FMD-syklin jälkeen.

Lisäksi suu- ja sorkkatauti indusoi sytolyyttisten luonnollisten tappajasolujen (NK) aktiivisuuden lisääntymistä sekä CD4 plus- ja CD8 plus TIL-aktiivisuuden lisääntymistä, joka määriteltiin ohjelmoidulla solukuolemaproteiinilla 1 (PD-1) ja CD69:n yhteisilmennyksellä. Näihin havaintoihin liittyi muuttunut kasvaimensisäinen immuunikoostumus, tarkemmin sanottuna CD8- ja T-solujen määrä sekä aktivoituneet DC- ja NK-solut lisääntyivät, samoin kuin systeemisesti interferoni-gamma-aktivoivat immuuniallekirjoitukset, jotka liittyvät yleensä parempaan syövän ennusteeseen. 18 rintasyöpäpotilaan alajoukossa, joille tehtiin leikkaus, resektionäyte osoitti merkittävää laskua IGF-1R-värjäytymisessä ja lisääntyi CD8 plus TIL:t verrattuna parilliseen suu- ja sorkkatautia edeltävään biopsiaan.

Lisäksi transkriptomisten allekirjoitusten RNA-seq-data-analyysit viittasivat M1--tyypin makrofagien lisääntymiseen, kun taas M2-makrofagit eivät muuttuneet merkittävästi suu- ja sorkkataudin jälkeen. Näitä havaintoja tuki CD8 plus TIL:ien, CD68 plus -solujen, perforiini 1:n, grantsyymi B:n, IGF-1R:n ja fosfori-IGF-1R:n immunohistokemia. Yhdessä nämä tiedot tukevat teoriaa, jonka mukaan paasto lisää kasvainten vastaista immuniteettia, ja vaativat lisätutkimuksia paaston kasvainten vastaisesta tehosta suuremmissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

2.4. Paasto voi synergisoida muiden syöpähoitojen kanssa, mukaan lukien endokriininen, sädehoito ja immunoterapia

Useat translaatiotutkimukset yhdistivät paastoamisen muihin syövän hoitomuotoihin kuin kemoterapiaan, kuten endokriiniseen hoitoon, sädehoitoon, immuunihoitoon ja kohdennettuun hoitoon [10,69–71].

Caffa et ai. oletti, että paasto voisi tukea endokriinistä hoitoa, koska 75 prosenttia kaikista rintasyövistä on hormonireseptoripositiivisia (HR plus ) ja IGF-1 ja insuliinin signaalit PI3K-Akt-mTOR-akselin kautta lisäävät tämän hormonireseptorin aktiivisuutta, mikä johtaa endokriininen vastustuskyky [69]. Kirjoittajat osoittivat, että suu- ja sorkkatauti lisää fulvestrantin ja tamoksifeenin tehokkuutta HR- ja rintasyöpähiirimallissa säätelemällä varhaista kasvuvastetta 1 (EGR1), mikä osui samaan aikaan PI3K-Akt-mTOR-signaloinnin vähenemisen kanssa.

Lisäksi kirjoittajat osoittivat, että sykliiniriippuvainen kinaasi 4/6 -inhibiittori palbociklibi yhdistettynä fulvestranttiin ja säännöllisiin suu- ja sorkkatautijaksoihin johti pitkäkestoiseen kasvaimen hallintaan ja käänsi hankitun lääkeresistenssin in vivo (n=18). Nämä havainnot validoitiin potilailla, joilla oli HR ja rintasyöpä (n=36), jotka saivat erilaisia ​​hormonaalisia hoitoja. Kiertävän insuliinin, IGF{5}}:n ja leptiinin alentuneet tasot mitattiin keskimäärin 5–6 5 päivän suu- ja sorkkatautisyklin jälkeen toteutettavuustutkimuksessa. Nämä metaboliset muutokset säilyivät 1–3 viikkoa suu- ja sorkkataudin jälkeen IGF{11}}:n ja leptiinin osalta. Neljä potilasta sai endokriinistä hoitoa ja palbosiklibiä yhdistettynä suu- ja sorkkatautiin ja osoitti lupaavia tuloksia, kuten pidemmän etenemisvapaan eloonjäämisen [69].

Manukian et ai. tutki kalorirajoituksen immunomodulatorisia vaikutuksia kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä sädehoidolla (RT) hoidetuilla hiirillä [70]. Vaikka RT edisti ICD:tä, se lisäsi myös CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus T-solujen prosenttiosuutta TIL:ssä. Sitä vastoin CD8 plus T-solujen ja Treg-suhde TIL:issä kasvoi nelinkertaiseksi hiirillä, joiden kalorimäärä oli rajoitettu (1,11 prosenttia RT-ryhmässä vs. 4,2 prosenttia kalorirajoitteisessa plus RT-ryhmässä; p < 0,002). Kalorirajoituksen aiheuttama kasvainkontrolli oli ainakin osittain CD8- ja T-solujen välittämä, koska niiden anti-CD8--vasta-aineiden aiheuttama ehtyminen kalorirajoituksen aikana johti nopeaan kasvaimen kasvuun ja alentuneeseen mediaaniin. Lisäksi PD-1:n ilmentyminen lisääntyi kasvaimeen infiltroivassa CD3- ja CD8- ja T-solujen immunofluoresenssianalyysissä kalorirajoitteisilla hiirillä verrattuna hiiriin, joita ruokittiin ad libitum, mikä todennäköisesti heijastaa T-solujen tehostunutta aktivaatiota.

Tuumoriimmuniteetti todellakin vahvistui ja Treg-luvut laskivat hiirillä, jotka saivat RT:tä ja kalorirajoitusta [70]. Erityisesti varhaisen vaiheen rintasyöpäpotilailla, joille tehtiin RT ja jotka saivat 75 prosenttia lähtötilanteen ruokavalion kaloreista (n=28), raportoitiin merkkejä heikentyneestä systeemisestä immunosuppressiosta, mikä määritellään alentuneeksi seerumin IL2--reseptorin tasoiksi. IL10-reseptori , TGF- 2 ja TGF- 3 verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin vain RT:llä (n=10) ​​[70].

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän kokeellinen tutkimus useilla syngeenisillä kasvainmalleilla osoitti, että lyhytaikainen 48–72 tunnin nälkä herkistää kasvainsolut immuunitarkistuspisteiden salpaukselle PD-1 -vasta-aineilla [10]. Lyhytaikainen nälkä ja anti-PD{8}}-immunoterapia estivät rinta- ja melanoomasyövän etenemistä ja etäpesäkkeitä. Tämä kasvainten vastainen vaikutus oli riippuvainen CD8 plus -soluista. Lisäksi hoitoyhdistelmä lisäsi kasvaimen sisäistä CD8 plus/Treg -suhdetta ja vahvisti kasvainspesifistä immuniteettia.

Sitä vastoin kirjoittajat raportoivat, että anti-PD-1/terapeuttinen resistenssi liittyy korkeisiin plasman IGF-1-tasoihin tai korkeaan kasvaimen IGF-1-reseptorin ilmentymiseen ei-pienisoluista keuhkosyöpäpotilailla. , mikä viittaa siihen, että IGF-1 alentaminen STF:n kautta voisi olla hyödyllistä. Toisessa prekliinisessä hiirimallissa Lévesque et ai. käytti kolminkertaista ICD:tä indusoivaa kemoterapiastrategiaa (mitoksantroni ja oksaliplatiini) yhdistettynä paasto- tai kalorirajoituksia jäljitteleviin aineisiin (hydroksisitraatti tai spermidiini) ja immuunitarkistuspisteen estäjiin, jotka kohdistuivat PD-1:n ja sen ligandin väliseen vuorovaikutukseen [71]. Tämä strategia paransi suurimman osan kasvaimia kantavista hiiristä saamalla T-soluista riippuvaisen tuumorin kasvun hallinnan, kun taas ICD:tä aiheuttava kemoterapia ilman paastoa tai kalorirajoituksia jäljitteleviä aineita herkisti kasvaimen vain vaatimattomasti hoidolle pelkällä PD-1-salpauksella [71 ].

Nämä translaatiotulokset osoittavat kemoimmunoterapian ja paastohoitojen yhdistämisen synergistisen potentiaalin. Yhdessä STF:n immunomoduloivia vaikutuksia tukevien todisteiden kanssa kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan paaston tai suu- ja sorkkataudin yhdistelmää (kemo-)immunoterapian tai kohdennetun hoidon kanssa, ovat perusteltuja.

3. Keskustelu

Prekliiniset tutkimukset osoittivat, että STF erilaisten syöpähoitojen lisänä voi mahdollisesti parantaa kasvainten vastaista immuniteettia vähentämällä immunosuppressiota ja tehostamalla CD8:aa ja sytotoksisuutta. Lisäksi STF stimuloi hematopoieettisten kantasolujen regeneraatiota ja muisti-T-solujen kertymistä luuytimen osastoon lääkehoidetuissa syöpähiirimalleissa, mikä liittyi naiivien T-solujen lisääntymiseen joissakin tutkimuksissa [4,38,72]. Lisäksi paaston aiheuttama väheneminen kasvaimen aiheuttamassa immunosuppressiossa liittyi parempaan ennusteeseen in vivo. Nämä havainnot antavat vahvan perusteen synergismille paaston ja muiden syöpähoitojen välillä. Useat translaatiotutkimukset ovat onnistuneesti tutkineet kemoimmunoterapian, kohdistetun, sädehoidon ja endokriinisen hoidon yhdistelmien synergistisiä mahdollisuuksia. Tuleva tutkimus voi perustua näihin kulmakiviin.

STF:n suotuisa vaikutus kemoterapian haittavaikutuksiin on havaittu useissa kliinisissä tutkimuksissa [9,65]. Näiden havaintojen mukaisesti deksametasonin poisjättäminen ei lisännyt sivuvaikutuksia rintasyöpäpotilailla, jotka saivat suu- ja sorkkatautia DIRECT-tutkimuksessa, huolimatta syöpälääkkeiden toksisuudesta [8]. Lisäksi PBMC-soluilla oli vähemmän kemoterapian aiheuttamaa DNA-vauriota näillä potilailla, mikä viittaa siihen, että suu- ja sorkkatauti suojasi kemotoksisuutta vastaan ​​[8]. Nämä havainnot tukevat DSR-paradigmaa, joka ennustaa, että terveet solut ja kudokset ovat paremmin suojattuja STF:n kemotoksisuutta vastaan ​​[6,19]. Lopuksi DIRECT-tutkimuksemme osoitti, että suu- ja sorkkataudin lisäämisellä neoadjuvanttikemoterapiaan on joitain myönteisiä vaikutuksia kliiniseen vasteeseen [8]. Siitä huolimatta tarvitaan lisätutkimusta prekliinisten löydösten sekä STF:n alustavien positiivisten kliinisten vaikutusten validoimiseksi syövän vastaisessa hoidossa.

Vaatimusten noudattaminen on edelleen haaste paastoamiselle kliinisessä käytännössä. Ruokavaliovaihtoehtojen ja maun vaihtelut sekä ravitsemusterapeutin tai ravitsemusterapeutin tuki voivat auttaa. Tulevissa tutkimuksissa olisi otettava huomioon nämä ja muut toimenpiteet vaatimustenmukaisuuden optimoimiseksi. Potilaat ovat vieläkin motivoituneempia noudattamaan ruokavaliosääntöjä, kun todisteet tehosta on vahvistettu, kuten se teki prekliinisesti. Lopuksi tarvitaan STF:n ja suu- ja sorkkataudin parempaa ymmärrystä immuunijärjestelmään ja kasvaintenvastaiseen immuniteettiin. Aloitamme parhaillaan FIND-tutkimusta (paastoa jäljittelevän ruokavalion vaikutus immuunijärjestelmään: tutkiva tutkimus; NCT04833439) tutkiaksemme perusteellisesti suu- ja sorkkataudin immunomoduloivia vaikutuksia terveillä yksilöillä käyttämällä RNA NanoString -analyysiä PBMC-soluista, jotka on kerätty ennen ja jälkeen. kaksi sykliä 4-päivän suu- ja sorkkatautia. Tämän pienen tutkivan tutkimuksen tulokset auttavat ymmärtämään paremmin suu- ja sorkkataudin immunomoduloivien vaikutusten suuntaa, mikä puolestaan ​​​​auttaa tulevien kliinisten tutkimusten, kuten DIRECT-2-tutkimuksen (oletettu rekrytointi vuonna 2022) suunnittelussa. .

4. Johtopäätökset

Prekliinisissä malleissa STF voi tukea kasvaintenvastaista immuniteettia lisäämällä immunogeenisyyttä ja lievittämällä immunosuppressiota. Tämä näyttö oikeuttaa kliinisiin kokeisiin, joissa tutkitaan paaston tai STF:n yhdistelmää kemoimmunoterapian ja muiden syövänhoitomenetelmien kanssa ja tutkitaan STF:n vaikutuksia immuunijärjestelmään. Tulevaisuudessa suuret vaiheen 3 kliiniset tutkimukset ovat välttämättömiä sen arvioimiseksi, lisääkö STF terapeuttista tehoa ja minkä tyyppisten syöpähoitojen osalta.

5. Avainviestit

• Prekliiniset todisteet osoittavat, että STF voi vähentää haittavaikutuksia ja parantaa kemoterapian kasvaimia estäviä vaikutuksia.

• Prekliiniset todisteet osoittavat, että STF voi tehostaa kasvainten vastaista immuniteettia, osittain tehostamalla immunogeenisyyttä ja lievittämällä kasvaimen aiheuttamaa immunosuppressiota.

• Kliiniset tutkimukset osoittavat, että lyhytaikainen paasto kemoterapian ympärillä on turvallista valitulle terveille potilaille ja saattaa lisätä kemoterapian tehokkuutta.

• (Pre-)kliiniset todisteet viittaavat siihen, että paasto-ohjelmat saattavat lievittää kemoterapian immunosuppressiivisia vaikutuksia.

• Lisää tutkimuksia tarvitaan sen vahvistamiseksi, että STF lisää syöpähoidon, kuten kemoterapian ja immunoterapian, tehokkuutta vahvistamalla kasvainimmuniteettia.

Tekijän panokset:

Kaikki kirjoittajat osallistuivat tämän käsikirjoituksen valmisteluun. Kirjoittaminen – alkuperäinen luonnos ja editointi, NdG; visualisointi - kuva ja taulukko, NdG; kirjoittaminen – tarkistus ja editointi, JRK, HP ja SHvdB Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.

Lyhenteet

AKT, Akt proteiinikinaasi B

AMPK adenosiinimonofosfaatilla aktivoitu proteiinikinaasi

ATP-adenosiini50 -trifosfaatti

cAMP-PKA syklinen adenosiinimonofosfaattiproteiinikinaasi A

CLP yleinen lymfaattinen progenitori

CP-syklofosfamidi

CR täydellinen vastaus

CT-kemoterapia

DC-dendriittisolut

DSR differentiaalinen jännityskestävyys

DXR doksorubisiini

ECM solunulkoinen matriisi

EGR1:n varhainen kasvuvaste 1

Suu- ja sorkkatautia paastoamista jäljittelevä ruokavalio

G-CSF-granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä

Ihmisen epidermaalisen kasvutekijän HER2-reseptori 2

HO-1 hemioksygenaasi-1

HR plus hormonireseptoripositiivinen

ICD-immunogeeninen solukuolema

IFN-interferoni gamma

IGF{0}}-insuliinin kasvutekijä 1

IGF1R-insuliinin kasvutekijä 1 -reseptori

M-CSF-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä

MDSC myeloidista peräisin olevat suppressorisolut

rapamysiinin mTOR-nisäkäskohde

MTX mitoksantroni

NK luonnollinen tappajasolu

OX oksaliplatiini

PBMC perifeerisen veren mononukleaarisolu

PD1-ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1

PD-L1:n ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 -ligandi

PI3K-fosfoinositidi-3-kinaasi

PR osittainen vastaus

QoL elämänlaatu

ROS-reaktiiviset happilajit

RT-sädehoito

STF lyhytaikainen paasto

TAC dosetakseli/doksorubisiini/syklofosfamidi

TAM-kasvaimeen liittyvät makrofagit

TIL-kasvaimeen infiltroiva lymfosyytti

Tregs sääteleviä T-soluja

Viitteet

1. Zitvogel, L.; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. Syövän kemoterapian immunologiset näkökohdat. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 59–73. [CrossRef] [PubMed]

2. Andre, F.; Dieci, MV; Dubsky, P.; Sotiriou, C.; Curigliano, G.; Denkert, C.; Loi, S. Molecular pathways: Immuunipolkujen osallistuminen rintasyövän terapeuttiseen vasteeseen ja lopputulokseen. Clin. Cancer Res. Vinossa. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2013, 19, 28–33. [CrossRef] [PubMed]

3. Pietrocola, F.; Pol, J.; Vacchelli, E.; Rao, S.; Enot, DP; Baracco, EE; Levesque, S.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Yamazaki, T.; et ai. Kalorirajoituksia jäljittelevät aineet parantavat syövänvastaista immuunivalvontaa. Cancer Cell 2016, 30, 147–160. [CrossRef] [PubMed]

4. Di Biase, S.; Lee, C.; Brandhorst, S.; Manes, B.; Buono, R.; Cheng, CW; Cacciottolo, M.; Martin-Montalvo, A.; de Cabo, R.; Wei, M.; et ai. Paastoa jäljittelevä ruokavalio vähentää HO-1-pitoisuutta ja edistää T-soluvälitteistä kasvainten sytotoksisuutta. Cancer Cell 2016, 30, 136–146. [CrossRef]

5. Lee, C.; Raffaghello, L.; Brandhorst, S.; Safdie, FM; Bianchi, G.; Martin-Montalvo, A.; Pistoia, V.; Wei, M.; Hwang, S.; Merlino, A.; et ai. Paastosyklit hidastavat kasvainten kasvua ja herkistävät useita syöpäsolutyyppejä kemoterapialle. Sci. Käännös Med. 2012, 4, 124ra27. [CrossRef]

6. Lee, C.; Safdie, FM; Raffaghello, L.; Wei, M.; Madia, F.; Parrella, E.; Hwang, D.; Cohen, P.; Bianchi, G.; Longo, VD; et ai. Alennetut IGF-I-tasot välittävät normaalien ja syöpäsolujen erilaista suojaa vasteena paastolle ja parantavat kemoterapeuttista indeksiä. Cancer Res. 2010, 70, 1564–1572. [CrossRef]

7. De Groot, S.; Pijl, H.; van der Hoeven, JJM; Kroep, JR Lyhytaikaisen paaston vaikutukset syövän hoitoon. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019, 38, 209. [CrossRef]

8. De Groot, S.; Lugtenberg, RT; Cohen, D.; Welters, MJP; Ehsan, I.; Vreeswijk, MPG; Smit, VT; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; et ai. Paastoa jäljittelevä ruokavalio rintasyövän neoadjuvanttikemoterapian lisänä monikeskussatunnaistetussa vaiheen 2 DIRECT-tutkimuksessa. Nat. Commun. 2020, 11, 3083. [CrossRef]

9. Safdie, FM; Dorf, FT; Quinn, D.; Fontana, L.; Wei, M.; Lee, C.; Cohen, P.; Longo, VD Paasto ja syövän hoito ihmisillä: tapaussarjaraportti. Ikääntyminen 2009, 1, 988–1007. [CrossRef]

10. Ajona, D.; Ortiz-Espinosa, S.; Lozano, T.; Exposito, F.; Calvo, A.; Valencia, K.; Redrado, M.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; et ai. Lyhytaikainen nälkä alentaa IGF-1-tasoja herkistääkseen keuhkokasvaimia PD-1-immuunitarkistuspisteen salpaukselle. Nat. Syöpä 2020, 1, 75–85. [CrossRef]

11. Vernieri, C.; Fuca, G.; Ligorio, F.; Huber, V.; Vingiani, A.; Iannelli, F.; Raimondi, A.; Rinchai, D.; Frige, G.; Belfiore, A.; et ai. Paastoa jäljittelevä ruokavalio on turvallinen ja muokkaa syöpäpotilaiden aineenvaihduntaa ja kasvainten vastaista immuniteettia. Cancer Discov. 2022, 12, 90–107. [CrossRef] [PubMed]

12. Longo, VD; Mattson, MP Paasto: Molekyylimekanismit ja kliiniset sovellukset. Cell Metab. 2014, 19, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Kerndt, PR; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, ​​DA Paasto: historia, patofysiologia ja komplikaatiot. West J. Med. 1982, 137, 379-399.

14. Finnell, JS; Saul, eKr.; Goldhamer, AC; Myers, TR Onko paasto turvallista? Kaavion katsaus haittatapahtumiin lääketieteellisesti valvotun, pelkkää vettä sisältävän paaston aikana. BMC-täydennys. Altern. Med. 2018, 18, 67. [CrossRef] [PubMed]

15. Brandhorst, S.; Choi, IY; Wei, M.; Cheng, CW; Sedrakyan, S.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Park, R.; Vinciguerra, M.; et ai. Säännöllinen ruokavalio, joka jäljittelee paastoa, edistää monen järjestelmän uusiutumista, parempaa kognitiivista suorituskykyä ja terveyttä. Cell Metab. 2015, 22, 86–99. [CrossRef] [PubMed]

16. Patterson, RE; Sears, DD Ajoittainen paaston metaboliset vaikutukset. Annu. Rev. Nutr. 2017, 37, 371–393. [CrossRef]

17. Madeo, F.; Pietrocola, F.; Eisenberg, T.; Kroemer, G. Caloric restriktion mimetics: Towards a molecular definition. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 727–740. [CrossRef]

18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Peterson, CM; Norian, LA Kohdistaa glukoosiaineenvaihduntaa immunoterapian tehostamiseen: uusia todisteita ajoittaisesta paastoamisesta ja kalorirajoituksista. Edessä. Immunol. 2019, 10, 1402. [CrossRef]

19. Raffaghello, L.; Lee, C.; Safdie, FM; Wei, M.; Madia, F.; Bianchi, G.; Longo, VD Nälkäriippuvainen differentiaalinen stressiresistenssi suojaa normaaleja mutta ei syöpäsoluja suuriannoksisia kemoterapiaa vastaan. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 8215–8220. [CrossRef]

20. Kroemer, G.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Zitvogel, L. Immunogeeninen solukuolema syövän hoidossa. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31, 51–72. [CrossRef]

21. Eriau, E.; Paillet, J.; Kroemer, G.; Pol, JG Metabolinen uudelleenohjelmointi vähentämällä kalorien saantia tai farmakologisia kalorirajoituksia jäljittelevillä lääkkeillä syövän immunoterapian parantamiseksi. Cancers 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. Tesniere, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Kepp, O.; Martins, I.; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Michaud, M.; Apetoh, L.; Barault, L.; et ai. Oksaliplatiinilla käsiteltyjen paksusuolensyöpäsolujen immunogeeninen kuolema. Oncogene 2010, 29, 482–491. [CrossRef] [PubMed]

23. Obeid, M.; Tesniere, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, GM; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Castedo, M.; Mignot, G.; Panaretakis, T.; Casares, N.; et ai. Kalretikuliinialtistus sanelee syöpäsolukuoleman immunogeenisyyden. Nat. Med. 2007, 13, 54–61. [CrossRef] [PubMed]

24. Michaud, M.; Martins, I.; Sukkurwala, AQ; Adjemian, S.; Saattaa.; Pellegatti, P.; Shen, S.; Kepp, O.; Scoazec, M.; Mignot, G.; et ai. Autofagiasta riippuvaiset syövän vastaiset immuunivasteet, jotka kemoterapeuttiset aineet aiheuttavat hiirillä. Tiede 2011, 334, 1573–1577. [CrossRef]

25. De Groot, S.; Röttgering, B.; Gelderblom, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR IGF-reitin estämisen resistenssin selvittäminen Ewing-sarkoomassa. Cancers 2020, 12, 3568. [CrossRef]

26. Nencioni, A.; Caffa, I.; Cortellino, S.; Longo, VD Paasto ja syöpä: Molekyylimekanismit ja kliininen sovellus. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 707–719. [CrossRef]

27. Chi, H. MTOR-signaloinnin säätely ja toiminta T-solujen kohtalopäätöksissä. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef]

28. Warburg, O. The Metabolism of Carcinoma Cells. J. Cancer Res. 1925, 9, 148–163. [CrossRef]

29. Liberti, MV; Locasale, JW Warburgin vaikutus: miten se hyödyttää syöpäsoluja? Trends Biochem. Sci. 2016, 41, 211–218. [CrossRef]

30. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Warburg-ilmiön ymmärtäminen: Solujen lisääntymisen metaboliset vaatimukset. Tiede 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

31. Bianchi, G.; Martella, R.; Ravera, S.; Marini, C.; Capitanio, S.; Orengo, A.; Emionite, L.; Lavarello, C.; Amaro, A.; Petretto, A.; et ai. Paasto saa aikaan anti-Warburg-vaikutuksen, joka lisää hengitystä, mutta vähentää ATP-synteesiä edistääkseen apoptoosia paksusuolensyöpämalleissa. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]

32. Sadeghian, M.; Rahmani, S.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Katsaus paaston vaikutuksista syövän vasteeseen kemoterapiaan. Clin. Nutr. 2020, 40, 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]

33. Bagherniya, M.; Butler, AE; Barreto, GE; Sahebkar, A. Paaston tai kalorirajoituksen vaikutus autofagian induktioon: Kirjallisuuskatsaus. Aging Res. Rev. 2018, 47, 183–197. [CrossRef]

34. Yamazaki, T.; Bravo-San Pedro, JM; Galluzzi, L.; Kroemer, G.; Pietrocola, F. Autofagia syöpä-immuniteetti-vuoropuhelussa. Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 169, 40–50. [CrossRef]

35. Sharifi, MN; Niittokoneet, EE; Drake, LE; Collier, C.; Chen, H.; Zamora, M.; Mui, S.; Macleod, KF Autofagia Edistää metastaattisten kasvainsolujen fokaalista adheesion hajoamista ja solujen liikkuvuutta Paxillinin ja LC3:n suoran vuorovaikutuksen kautta. Cell Rep. 2016, 15, 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]

36. Sun, P.; Wang, H.; Hän, Z.; Chen, X.; Wu, Q.; Chen, W.; Sun, Z.; Weng, M.; Zhu, M.; Hullu.; et ai. Paasto estää kolorektaalisyövän kasvua vähentämällä kasvaimeen liittyvien makrofagien M2-polarisaatiota. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]

37. Takakuwa, T.; Nakashima, Y.; Koh, H.; Nakane, T.; Nakamae, H.; Hino, M. Lyhytaikainen paasto aiheuttaa solusyklin pysähtymisen epäkypsissä hematopoieettisissa soluissa ja lisää naiivien T-solujen määrää hiirten luuytimessä. Acta Haematol. 2019, 141, 189–198. [CrossRef]

38. Collins, N.; Han, SJ; Enamorado, M.; Linkki, VM; Huang, B.; Moseman, EA; Kishton, RJ; Shannon, JP; Dixit, D.; Schwab, JP; et ai. Luuydin suojaa ja optimoi immunologista muistia ruokavalion rajoitusten aikana. Cell 2019, 178, 1088–1101.e15. [CrossRef]

39. Cheng, CW; Adams, GB; Perin, L.; Wei, M.; Zhou, X.; Lam, BS; Da Sacco, S.; Mirisola, M.; Quinn, DI; Dorff, TB; et ai. Pitkäaikainen paasto vähentää IGF-1/PKA:ta edistäen hematopoieettisiin kantasoluihin perustuvaa regeneraatiota ja käänteistä immunosuppressiota. Cell Stem Cell 2014, 14, 810–823. [CrossRef]

For more information:1950477648@gmail.com