Schlafenit voivat saada virukset uneen, osa 1

Abstrakti:

Schlafen-geeniperhe koodaa proteiineja, jotka osallistuvat erilaisiin biologisiin tehtäviin, mukaan lukien solujen lisääntyminen, erilaistuminen ja T-solujen kehitys. Schlafeenit löydettiin alun perin hiiristä, ja niitä on tutkittu syöpäbiologian yhteydessä sekä niiden roolia solujen suojaamisessa virusinfektion aikana. Tämä proteiiniperhe tarjoaa antiviraalisia esteitä suorien ja epäsuorien vaikutusten kautta virusinfektioon. Schlafeenit voivat estää virusten replikaatiota sekä RNA- että DNA-genomeilla. Tässä katsauksessa teemme yhteenvedon solujen toiminnoista ja nousevasta suhteesta Schlafenien ja synnynnäisen immuniteetin välillä. Keskustelemme myös tämän nousevan proteiiniperheen toiminnoista ja eroista isäntärestriktiotekijöinä virusinfektiota vastaan. Schlafen-proteiinin toiminnan lisätutkimus antaa käsityksen mekanismeista, jotka edistävät isännän luontaista ja synnynnäistä immuniteettia.

Geeniperheen koodit liittyvät läheisesti immuniteettiin. Useat geeniperheet koodaavat proteiineja ja molekyylejä, jotka edustavat tiettyjä immuunisoluja, jotka toimivat läheisessä yhteistyössä immuunivasteiden koordinoimiseksi ja aktivoimiseksi.

Yksi tärkeimmistä geeniperheistä on immunoglobuliiniperhe, joka tunnetaan myös nimellä immunoglobuliinien superperhe. Tämä perhe koodaa sarjaa immunoglobuliinimolekyylejä, mukaan lukien IgG, IgM, IgA, IgE ja IgD. Nämä immunoglobuliinimolekyylit voivat sitoa vieraita antigeenejä ja aktivoida spesifisiä immuunivasteita. Lisäksi immunoglobuliiniperheen jäsenet voivat myös aktivoida ja säädellä immuunisolujen toimintaa sitoutumalla immuunisolujen pinnalla oleviin reseptoreihin.

Toinen tärkeä geeniperhe on ihmisen leukosyyttiantigeeniperhe (HLA), joka tunnetaan myös histokompatibiliteettikompleksina. Tämä perhe koodaa ihmisen leukosyyttiantigeenejä, joita esiintyy tärkeimmissä ihmisen kudoksissa ja jotka voivat tunnistaa ja sitoa vieraita antigeenejä ja näyttää ne immuunijärjestelmän T-soluille, mikä laukaisee solujen immuunivasteen.

Lisäksi on monia muita immuniteettiin liittyviä proteiineja koodaavia geeniperheitä, kuten kemokiiniperhe, nitriittisyntaasiperhe jne.

Siksi geeniperheen koodaamat proteiinit ovat kriittisiä immuunivasteen säätelylle ja immuniteetin parantamiselle. Joidenkin geenien mutaatiot tai variaatiot voivat johtaa epänormaaliin immuunitoimintaan, mikä johtaa sairauksiin, kuten autoimmuunisairauksiin, immuunikatosairauksiin ja tartuntatauteihin. Siksi geeniperheen koodauksen ja immuniteetin välisen suhteen tutkiminen on erittäin tärkeää näiden sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. Siksi meidän on kiinnitettävä erityistä huomiota vastustuskykymme parantamiseen. Cistanche voi parantaa immuniteettia, ja lihan polysakkaridit voivat säädellä ihmisen immuunijärjestelmän immuunivastetta, parantaa immuunisolujen stressikykyä ja tehostaa immuunisolujen bakteereja tappavaa vaikutusta.

Napsauta cistanche deserticola -lisäosaa

Avainsanat:

Schlafen; SLFN; synnynnäinen immuniteetti; virus; rajoitustekijä; immuunijärjestelmän välttäminen.

1. Esittely

Vuonna 1998 Schlafen-geeni (SLFN ihmisille; Slfn hiirille) raportoitiin ensimmäisen kerran hiiren kateenkorvan kehityksen tutkimuksessa. Ensimmäiset löydetyt Schlafenit olivat hiiren geenit Slfn1–4. Kun Slfn1 ekspressoituu ektooppisesti NIH-3T3-fibroblasteissa, se indusoi G0/G1-solusyklin pysähtymisen; tämä havainto johti termin "schlafen" keksimiseen saksan sanasta, joka tarkoittaa "nukkua" [1].

Myöhemmin tutkimuksissa havaittiin, että schlafeenilla on rooli useissa solutoiminnoissa, mukaan lukien proliferaation ja solujen erilaistumisen estäminen [2–7], syöpäsolujen migraatio, proliferaatio ja invaasion ehkäisy [8–11], syöpäsolujen herkistäminen DNA:ta vaurioittaville aineille. lääkkeet [12–17] ja viruksen replikaation esto [18–24]. Kun Schlafen-perheen tutkimukset ovat laajentuneet viime vuosina, on saavutettu huomattavaa edistystä sen ymmärtämisessä, kuinka tämän perheen proteiineilla on erilliset toiminnot. Erinomaisissa viimeaikaisissa katsausartikkeleissa on kuvattu niiden merkitys syöpäbiologian alalla [25].

Schlafen-proteiineilla on myös rooli virusten ja isännän immuunijärjestelmän hallinnassa. Tässä käsittelemme Schlafen-perheen jäsenten toiminnallisia yhtäläisyyksiä ja eroja heidän roolissaan virologisten ja immunologisten ominaisuuksien säätelyssä. Nämä viimeaikaiset havainnot inspiroivat tulevia tutkimussuuntia tälle nousevalle proteiiniperheelle.

2. Schlafen-perheen jäsenet ja proteiinikoostumus

Schlafen-geeniperheen jäsenet ovat erittäin homologisia monissa nisäkäslajeissa. Yhdeksän Schlafen-proteiinia ilmentyy hiirissä kromosomista 11 ja kuusi on löydetty ihmisistä kromosomista 17 (kuva 1) [3,26]. Vaikka Slfn-like 1 (Slfn1L) ilmentyy hiiren kromosomissa 4, on olemassa mielipide, että sitä ei pidetä "bona file Schlafen-perheen jäsenenä, koska se on erittäin alhainen samankaltaisuus Slfn-geenien kanssa [26,27]. Lisäksi Slfn6:n ja Slfn7:n katsotaan olevan joko Slfn3- tai Slfn4-isoformeista tai muista hiiren paralogeista peräisin olevia sekvenssejä [1,27].

Schlafen-jäsenet jakautuvat kolmeen erilliseen ryhmään, joilla jokaisella on ainutlaatuiset ominaisuudet ja toiminnot (kuva 1). Ryhmällä I on erilainen AAA ATPaasiin liittyvä domeeni, joka sisältää yhteisen Slfn-box-alueen, jota on kutsuttu Schlafen-ydindomeeniksi, ja se on jaettu kahden muun ryhmän kanssa [2,28–31]. Schlafen-ydindomeeni on hevosenkengän muotoinen ja sisältää sinkkisormiaiheita, jotka ovat erittäin konservoituneita kaikissa Schlafen-perheen proteiinien jäsenissä.

Ryhmät II ja III sisältävät lisälinkkeridomeenin, joka seuraa Schlafen-ydindomeenia, jossa on SWADL-motiivi, jonka määrittelee aminohapposekvenssimalli SW-(A/S)-(V/G/L)-D-(L/I/). V) tuntematon funktio [3,29]. Vain ryhmän III proteiineissa on laajennettu karboksyyli (C) -terminaalinen domeeni, joka vastaa DNA/RNA-helikaasien superperhetä I [2]. Schlafenin ydinalueelta puuttuu Walker-motiivi. Walker A ja B edustavat rakenteellisia motiiveja nukleotidien sitoutumiselle, ja ne löydettiin AAA-perheestä ATPaasien [32].

Walker-motiivien puuttumisen vuoksi ryhmien I ja II Schlafen-proteiineilta saattaa puuttua ATPaasiaktiivisuutta. Joidenkin ryhmän III Schlafen-jäsenten oletettavissa DNA/RNA-helikaasidomeeneissa on AAA-domeeneja, joissa on Walker-motiiveja, jotka näyttävät olevan entsymaattisesti toimivia [18,33,34]. Nämä ovat epätäydellisiä hiiren ja ihmisen Schlafen 14:ssä, joilla on vain Walker B -motiivi [31]. Lisäksi joidenkin ryhmän III Schlafenien C-päätteellä on ydinpaikannussignaali (NLS) ja sillä voi olla ydintoimintoja (kuva 1) [20,24,25]

Schlafen-perhettä löytyy käytännöllisesti katsoen kaikista nisäkkäistä lukuun ottamatta yksitoistavaahtoa. Schlafen-geenien kaltaisia ​​sekvenssejä löydettiin sammakkoeläimistä Xenopus laevis ja kalalajeista Callorhincuys milii, mutta ei mistään muusta ei-nisäkäsorganismista. Mielenkiintoista on, että Schlafensin kaltaisia ​​sekvenssejä on löydetty ortopoksiviruksen (OPV), kuten vaccinia-, variola- (isorokko-) ja lehmärokkovirusten, genomien bioinformaattisella analyysillä [1]. Kamelorokkoviruksen (CMLV) myöhempi sekvensointi tunnisti toisen Schlafenin kaltaisen proteiinin nimeltä 176R. Tämä proteiini koostuu 502 aminohaposta ja sen C-terminaalinen sekvenssi on verrattavissa hiiren Schlafenin Schlafen-ydindomeeniin. Jotkut näistä viruksen Schlafen-geeneistä (v-Slfn) säilyttävät koko avoimen lukukehyksen (ORF).

Vaikka v-Slfn:n ORF on ehjä kamelirokko-, apinarokko-, lehmärokko-, hiirirokko- ja taterapox-virusten genomeissa, proteiinien ilmentyminen on rajoitettua muissa OPV:issä, kuten vaccinia-viruksessa (VACV), ORF:n fragmentoitumisen vuoksi [1,26 ,35]. v-Slfn:n sekvenssien havaittiin olevan samanlaisia ​​kuin hiiren ja rotan ryhmän I Schlafen, mutta niistä puuttui C-terminaalinen domeeni. Tämä tarkoittaa, että vaikka OPV:n progenitorivirus on saattanut hankkia ehjän Schlafenin jyrsijöiltä, ​​ORF fragmentoitui ajan myötä hankittujen mutaatioiden vuoksi [26,27].

3. Schlafeenien säännelty ilmentyminen immuunijärjestelmässä

Schlafen-perheen jäsenten on paljastettu indusoituvan useista ärsykkeistä, mukaan lukien CpG-DNA [36], LPS [36–38] ja patogeenit, kuten Brucella, Listeria [39] ja rinovirus [37]. Tyypin I IFN- ja IFN-reseptorit on liitetty Schlafen-geenien induktioon, mikä viittaa siihen, että Schlafeenit ovat IFN-stimuloituja geenejä (ISG). Vuonna 2010 raportoitiin ensimmäisen kerran, että IFN vaikuttaa Schlafen-geeniperheen jäsenten ilmentymiseen [40]. Tässä tutkimuksessa esitetyt tiedot paljastavat, että tyypin I IFN on tehokas indusoija useille hiiren Schlafen-perheen jäsenille, mukaan lukien ryhmän I (Slfn1 ja Slfn2), ryhmän II (Slfn3) ja ryhmän III (Slfn5 ja Slfn8) jäsenet. IFN-aktivoidut Stat-proteiinit ja p38 MAP-kinaasi toimivat eri tavalla interferonin indusoiman ilmentymisen säätelyssä [41].

Hiiren alkion fibroblastien Stat1-deleetiossa kaikkien Schlafen-geenien IFN-riippuvainen ilmentyminen väheni suhteessa emosoluihin vaihtelemalla Slfn3:n osittaisesta vähenemisestä Slfn1:n, 2:n, 5:n ja 8:n transkriptiovirheisiin. Mielenkiintoista on, että Slfn5:n ilmentyminen oli täysin riippumaton Stat3:sta, mutta se kasvoi Stat3-poistosoluissa. P38 MAPK-aktivoitujen signalointikaskadien toimintoa tarvitaan ISG:iden täydelliseen transkription aktivointiin. Vaikka p38 MAPK:ta vaaditaan Schlafen-geenien IFN-riippuvaiseen ilmentymiseen ryhmissä I ja II, mielenkiintoisella tavalla ryhmän III geenin ilmentyminen ei ole riippuvainen p38 MAPK:sta.

P38 MAPK:n puuttuessa Slfn1:n, Slfn2:n ja vähemmässä määrin Slfn3:n IFN-riippuvainen mRNA-ekspressio vaimeni. Ryhmän III Schlafen-geenit, SLFN5 ja SLFN8, toisaalta indusoitiin IFN:llä p38 MAPK:sta riippumattomalla tavalla [41]. Erityisesti Stat3 tai p38 MAPK eivät olleet välttämättömiä Slfn5-induktiolle, mikä osoittaa, että vaihtoehtoiset säätelymekanismit ovat mukana tässä prosessissa.

ISG:iden induktio tyypin I IFN:illä edellyttää interferonin stimuloimien vasteelementtien (ISRE:t) läsnäoloa ISG:n promoottorialueella, mikä mahdollistaa transkription aktivoitumisen sitoutumalla ISGF3-transkriptiotekijään, joka on fosforyloitujen STAT1/STAT2-heterodimeerien kompleksi. ja IRF9 [42]. Schlafeenien indusoituvuus IFN:llä tai IFN-ärsykkeillä oli pienempi kuin MxA:lla, tavanomaisella ISG:llä [37].

Transkriptiotekijän sitoutumiskohtien analyysi MatInspector-ohjelmalla [43] osoitti, että MxA:lla on kuusi ISRE-kohtaa, kun taas useimmissa ihmisen Schlafen-geeneissä on vain yksi kanoninen ISRE [37]. Vaikka Schlafen-perhe kuuluu klassisten ISG:iden ryhmään, jota säätelee STAT-kompleksi, jotkut Schlafenit ilmentyvät ei-kanonisten IFN-reittien tai määrittelemättömien mekanismien kautta. Huomattavia määriä schlafeeneja ilmentyy eri soluissa, mukaan lukien primaariset fibroblastit ja syöpäsolut, IFN-aktivaation puuttuessa [18, 20, 44].

Schlafenin ilmentymisen herkkyys IFN:lle vaihtelee solutyypin mukaan. Esimerkiksi SLFN5:n ilmentyminen vaimenee pahanlaatuisessa melanoomassa verrattuna normaaleihin melanosyytteihin. IFN-stimulaatio toisaalta lisäsi merkittävästi SLFN5-ilmentymistä, kun taas SLFN11, SLFN12 ja SLFN13 eivät vaikuttaneet [40]. Sitä vastoin IFN-stimulantit, kuten poly I:C ja 50 pppdsRNA, lisäsivät Slfn5:n ilmentymistä hieman, mutta ei merkittävästi, hiiren makrofagien RAW 264.7 -soluissa, kun taas Slfn14:n ilmentyminen lisääntyi merkittävästi [19].

Slfn2-geenin 50 -reunustavalta alueelta löytyy yksi kopio oletetusta NF-κB-sitoutumiskohdasta ja kaksi kopiota AP-1-sitoutumissekvensseistä. On osoitettu, että makrofagien CpG-DNA- ja LPS-käsittely edellyttää NF-KB:n ja AP1:n toiminnallista vuorovaikutusta promoottorielementissä [36]. Slfn4:n promoottorialueen skannaus JASPAR:lla (jaspar.cgb.ki.se) paljasti AP1:n ja PU:n läsnäolon. 1 sitoutumissekvenssi sekä kaksi kopiota IFN-vasteelementtien STAT1- ja IRF1-sitoutumissekvensseistä [38].

Lisäksi promoottorissa on myös Gli1-sitoutumiskohta. Gli1, Hedgehog-signalointiefektori, tarvitaan Slfn4-promoottorin aktivoimiseen, mikä tarkoittaa, että Slfn4:n rooli on kriittinen IL1:tä tai TNF:ää ilmentävien makrofagien ilmaantumisen kannalta [45]. Syöpäsoluissa geeniekspression epigeneettinen estäminen CpG-promoottorisaarekkeen hypermetylaation kautta on yleinen ilmiö [46]. Useat tutkimukset ovat raportoineet SLFN11-geenin promoottorin hypermetylaatiosta [14,46–49]. SLFN11:n hiljentäminen promoottorin CpG-saaren hypermetylaatiolla liittyy parempaan vastustuskykyyn platinayhdisteitä kohtaan syövän kemoterapiassa [14]. CpG-promoottorisaaren hypermetylaatio inaktivoi SLFN11-geenin ilmentymisen.

Tätä metylaatiota katalysoivat kaksi pääasiallista DNA-metyylitransferaasia, DNMT1 ja DNMT3B [14]. Se tosiasia, että DNMT3B:n ilmentyminen monosyyteissä on hyvin alhaista tai tuskin havaittavissa [50], voi viitata siihen, että kohonneet SLFN11:n ilmentymistasot monosyyteissä liittyvät hypermetylaatioon. Itukeskuksen B-solujen erilaistumistutkimuksista tiedetään myös, että histonimuuntajat, kuten EZH2 ja HDAC:t, säätelevät SLFN11:n epigeneettistä ilmentymistä [48].

Lisäksi SLFN11:n ilmentymisellä ja B-solulinjaspesifisellä repressorilla PAX5 on osoitettu olevan lähes täydellinen käänteinen korrelaatio [48]. Potentiaalinen PAX5-sitoutumiskohta (GCGTGAC) on SLFN11:n promoottorialueella, mikä viittaa siihen, että PAX5 voi olla yksi SLFN11:n repressoreista B-soluissa.

Schlafen-jäsenet ilmentyvät tymosyyttien kehityksen ja perifeerisen T-soluaktivaation eri vaiheissa hiirissä. Slfn1 ja Slfn2 ovat jyrkästi kohonneet siirtyessä CD4- ja CD8-kaksoispositiivisista yksipositiivisista kypsymisvaiheista. Molempien geenien ilmentymistasot kuitenkin laskevat T-soluaktivaation jälkeen [1,2,51]. Slfn3 ekspressoituu voimakkaasti yksittäisissä positiivisissa T-soluissa koko tymosyyttien kehityksen ajan. Slfn3 ilmentyy myös korkeammalla tasolla luonnollisissa CD4 plus CD25 plus säätely-T-soluissa kuin CD4 plus CD25−-soluissa. Slfn3:n ilmentyminen lisääntyy CD4 plus CD25- T-soluissa aktivoituessa, mutta vähentynyt CD4 plus CD25 plus T-soluissa anti-CD3/CD28-stimulaatiolla tapahtuneen aktivoinnin jälkeen. TGF-stimulaatio vähentää myös Slfn3:n ilmentymistä CD4 plus T-solujen alajoukossa, mikä viittaa siihen, että Slfn3 saattaa olla uusi T-soluaktivaation markkeri [52]. Slfn4 havaitaan varhain ja vähenee tymosyyttien kehityksen aikana, mikä osoittaa päinvastaista ilmiötä kuin Slfn1 [1,2].

Slfn4-mRNA-tasot säätelevät ylöspäin makrofagien aktivaation aikana, kun taas ne säätelevät alas erilaistumisen aikana. Myelopoieesia häiritsee konstitutiivinen Slfn4:n ilmentyminen myeloidisessa linjassa, mikä tarkoittaa, että Slfn4-geenin ilmentymisen vaimeneminen makrofagien erilaistumisen aikana on kriittistä, ja Slfn4 voi toimia tämän linjan modulaattorina [38]. Toisin kuin muut ryhmät, Slfn5, 8, 9 ja 10 ryhmässä III eivät muutu kvantitatiivisesti tymosyyttien kehityksen aikana. T-soluaktivaation aikana Slfn5:n ja Slfn8:n ilmentyminen kuitenkin väheni merkittävästi, kun taas Slfn9:n ilmentyminen lisääntyi ja Slfn10:n ilmentyminen pysyi suhteellisen vakiona [2]. Koska SLFN14 ekspressoituu erittäin alhaisella tasolla T-soluissa, se ei todennäköisesti liity T-solujen kohtaloon [37].

Ihmisen Schlafen-perhe liittyy myös immuunisolujen lisääntymiseen ja T-solujen kypsymiseen. SLFN14:ää lukuun ottamatta kaikki ihmisen Schlafen-proteiinit ilmentyvät luonnollisesti monosyyteissä, monosyyteistä peräisin olevissa dendriittisoluissa (moDC:t) ja T-soluissa [37]. SLFN5:n ilmentymistasot T-soluissa ja SLFN11:n ekspressiotasot monosyyteissä ja moDC:issä ovat huomattavan korkeita. SLFN5:n ja SLFN11:n ilmentyminen muuttuu hieman koko moDC:n erilaistumisen ajan.

SLFN12L:n ja SLFN13:n ilmentyminen on suhteellisen vaatimatonta levossa olevissa monosyyteissä, mutta se näyttää lisääntyneen erilaistumisen aikana moDC:iksi, kun taas SLFN12:n ilmentyminen on huomattavasti vähentynyt [37]. Siten kunkin Schlafen-perheen proteiinin alas- ja ylössäätely voi edustaa erillisiä vaatimuksia näille proteiineille moDC-toiminnassa.

Mielenkiintoista on, että Schlafen-perheessä näyttää olevan säätelevä palautemekanismi transkription ohjaamiseen [53]. Slfn3:n häviäminen knockoutilla vähentää Slfn4:n, Slfn8:n ja Slfn9:n ilmentymistä sykkyräsuolen limakalvolla ja lisää Slfn1:tä ja Slfn5:tä. Lisäksi Slfn3-puutos vähentää Slfn4-ekspressiota ja lisää Slfn8- ja Slfn9-ilmentymistä kateenkorvassa ja pernassa, missä immuunisolut kypsyvät ja/tai lisääntyvät [53]. Kaikkien Schlafen-perheen jäsenten promoottorit sisältävät alueita Kruppelin kaltaisen tekijän -6 (KLF6) transkriptiotekijän sitoutumista varten.
NFAT:iin liittyvien tekijöiden ING4, ZNF333 ja KLF4 ennustetaan myös sitoutuvan useimpiin Schlafen-promoottoreihin. Näillä KLF-perheen transkriptiotekijöillä on erilaisia ​​rooleja maha-suolikanavan solujen erilaistumisessa ja lisääntymisessä, ja niillä on erilaiset ilmentymismallit [54]. Tämä viittaa siihen, että KLF- ja Schlafen-perheiden jäsenillä voi olla takaisinkytkentäsilmukoita, jotka toimivat ruoansulatuskanavan ja immuunisolujen kohtalon säätelijöinä eri tavoin [53].

4. Schlafen-mutanttien immuunipuutos

On havaittu, että Elektra-mutantti on hiiren Slfn2:n homotsygoottinen mutaatio ja antaa alttiuden virus- ja bakteeri-infektioille [55]. Hiirten kuolleisuus hiiren sytomegalovirus (MCMV) -infektion jälkeen oli merkittävästi korkea verrattuna villityypin kontrollihiirten kuolleisuuteen [55]. Hiirissä, joilla on Elektra-fenotyyppi, CD8 plus- ja CD4 plus T-lymfosyytit eivät kasva. Villityypin soluihin verrattuna näillä soluilla oli suurempi apoptoosinopeus.

Vasteena T-soluaktivaatiosignaaleille tämän mutaation uskotaan aiheuttavan apoptoosia [9]. Elektra-hiirillä oli myös merkittävästi pienempi T-solujen taso vasteena lymfosyyttisen koriomeningiittiviruksen aiheuttamalle infektiolle. Elektra-T-solut, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin äskettäin aktivoidut T-solut, eivät pysty ylläpitämään solujen hiljaisuutta ja siirtyvät postmitoottiseen vaiheeseen. T-solut menettävät lisääntymispotentiaalinsa ja kuolevat vastauksena proliferaatio-/aktivaatiosignaaleihin, mikä johtaa T-solupopulaatioiden vähenemiseen Elektra-mutanttihiirissä [9].

On raportoitu potilaasta, jolla on suuri heterotsygoottinen SLFN11-, SLFN12- ja SLFN13-geenien menetys kromosomissa 17 [56]. Tällä potilaalla havaittiin huomattavia poikkeavuuksia T-solujen lisääntymisessä ja solusyklin säätelyssä. Mielenkiintoista on, että potilaalla oli yläreiden Merkel-solusyöpä, eräänlainen virusinfektioon liittyvä karsinooma, ja hänen katsottiin olevan herkkä syövälle, koska hänellä oli diagnosoitu T-solulymfooma.

Potilaan veressä ja plasmassa oli runsaasti Epstein-Barr-virus- ja Torque-teno-virus-DNA:ta, mikä osoitti, että potilas oli altis virusinfektioille. Potilaalla oli normaali CD4 plus /CD8 plus immuunisolujakauma ja tyypillinen naiivien ja muistisolujen jakautuminen, mutta T-solujen lisääntyminen ja liiallinen T-solukuolema oli poikkeavaa [56].

SLFN14:n mutaatiot on yhdistetty makrotrombosytopeniaan ja liialliseen verenvuotoon [57–61]. Lisäksi verihiutaleiden toiminta on heikentynyt potilailla, joilla on nämä mutaatiot [61]. Tällä SLFN14-mutaatiolla on lajispesifinen fenotyyppi, johon liittyy verihiutaleiden poikkeavuuksia ihmisillä ja vakavaa mikrosyyttistä erytrosytoosia hiirillä [62].

Siten SLFN14 voi olla olennainen toimija nisäkkäiden hematopoieesissa ja sillä voi olla rooli määritettäessä verihiutaleiden ja erytroidisten sukusolujen sitoutumista tietyissä lajeissa. Lisäksi verihiutaleilla tiedetään nykyään olevan roolia erilaisissa synnynnäisissä ja adaptiivisissa immunologisissa vasteissa, mikä menee paljon pidemmälle kuin klassinen käsitys verihiutaleista vain hemostaattisina ja trombolyyttisinä aineina [63]. Siksi voidaan osoittaa, että SLFN14 on syvästi osallisena immunologisessa kontrollissa verihiutaleiden muodostuksen ja toiminnan säätelyn kautta.

For more information:1950477648nn@gamil.com