Lubiprostonin turvallisuus lapsipotilailla, joilla on toiminnallinen ummetus: ei-satunnaistettu, avoin tutkimusⅠ
Dec 22, 2023
ABSTRAKTI
Tavoitteet:
Lasten toiminnallinen ummetus (PFC) vaikuttaa jopa 30 %:iin lapsista. Nykyiset hoidot eivät usein tuota oireiden lievitystä. Lubiprostone on paikallisesti vaikuttava kloridikanavan aktivaattori, joka edistää nesteen erittymistä ohutsuoleen vaikuttamatta seerumin elektrolyyttipitoisuuteen. Arvioimme suun kautta otettavan lubiprostonin turvallisuutta/siedettävyyttä PFC:n hoitona 24-viikon tutkimuksessa.
Menetelmät: Tämä vaiheen 3 avoin turvallisuustutkimus suoritettiin huhti- ja marraskuussa 2016 13:ssa Yhdysvalloissa sijaitsevassa paikassa, mukaan lukien potilaat (6–17-vuotiaat), joilla oli diagnosoitu PFC (Rooma III -kriteerit). Potilaat<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs.
Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 potilas. TEAE:t olivat enimmäkseen lieviä, ja useimmiten raportoituja maha-suolikanavan häiriöitä (ripuli, oksentelu). Elintoiminnoissa, lyhennetyissä fyysisissä tutkimuksissa ja laboratoriotutkimuksissa ei havaittu turvallisuusongelmia. Alaryhmäanalyysit arvioivat iän, sukupuolen ja rodun luokkien vaikutusta TEAE-tapauksiin ja hoitoon liittyviin haittavaikutuksiin. Keskimääräiset tutkijoiden arviot hoidon tehokkuudesta (asteikko0–4) lubiprostoni-12-- ja 24-mcg-ryhmissä olivat 2,8 ja 2,9 viikolla 12 ja 2,7 ja 2,2 viikolla. 24.
Johtopäätökset: Lubiprostoni oli hyvin siedetty lapsiväestössä. TEAE-tapausten ilmaantuvuus oli verrattavissa aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa ja aikuisilla havaittuun.
Lasten toiminnallinen ummetus (PFC) on yleinen häiriö, joka vaikuttaa 0,7 % - 29,6 % lapsista maailmanlaajuisesti ja muodostaa 95 % lapsuuden ummetustapauksista (1,2). Se liittyy tuskallisiin tai koviin suolen liikkeisiin, ulosteen kertymiseen ja ulosteen pidätyskyvyttömyyteen (3), ja se on edelleen haaste potilaille, perheille ja terveydenhuollon tarjoajille, mikä aiheuttaa merkittävää kärsimystä lapselle ja vaikuttaa merkittävästi terveydenhuollon kustannuksiin (3,4). Kun ummetus jatkuu aikuisikään asti, heikentynyt elämänlaatu johtaa negatiivisiin sosiaalisiin seurauksiin 20 %:lla potilaista (5).
Systemaattinen katsaus osoitti, että pitkittyneitä oireita havaittiin noin 40 %:lla ummetusta kärsivistä lapsista 6–12 kuukauden hoidon jälkeen (6). Vaikka laksatiiveja käytetään yleisesti kroonisen lapsuuden ummetuksen hoitoon, niiden tehosta, turvallisuudesta ja turvallisuudesta on vähän tietoa. siedettävyys (7). Yleisesti käytetty laksatiivinen polyetyleeniglykoli on tullut tarkastelun kohteeksi, ja siitä on raportoitu maha-suolikanavan (GI) ja neuropsykiatrisia haittatapahtumia (AE) (8,9). Huolimatta taudin kroonisesta luonteesta, mikään tutkimus ei ole tutkinut lääkehoidon pitkän aikavälin hyötyjä PFC:ssä (7).
Prukalopridi, korkean affiniteetin 5-hydroksitryptamiinireseptorin 4 agonisti, on yleensä turvallinen ja hyvin siedetty, mutta sen teho on verrattavissa vain lumelääkkeeseen (10,11). Lubiprostoni on paikallisesti vaikuttava prostonianalogi, joka aktivoi kloridikanavia. Edistämällä nesteen erittymistä ohutsuoleen se nopeuttaa paksusuolen yleiskulkua vaikuttamatta seerumin elektrolyyttipitoisuuksiin (12,13). Lubiprostonin tutkimukset ovat vahvistaneet sen turvallisuuden ja tehon ummetuksen hoidossa (12, 14–16), mukaan lukien yksi tutkimus PFC-potilailla (14).
Lubiprostone hyväksyttiin kroonisen idiopaattisen ummetuksen hoitoon aikuisilla vuonna 2006 Yhdysvalloissa (17). Tässä tutkimuksessa tutkittiin lubiprostonin turvallisuutta hoitona PFC:tä sairastaville lapsille ja nuorille; On kuitenkin huomattava, että lubiprostoni ei ole hyväksytty käytettäväksi tässä populaatiossa. Tämä tutkimus tehtiin 24-viikon altistustietojen saamiseksi ja erillisen satunnaistetun kontrolloidun vaiheen 3 tutkimuksen turvallisuustietojen täydentämiseksi avoimella laajennuksella (SAG/0211PFC-1131 ja SAG/0211PFC-11). S1) tässä populaatiossa.
MENETELMÄT
Opintojen suunnittelu
Tämä oli vaiheen 3, monikeskus, avoin turvallisuuskoe, joka suoritettiin 12. huhtikuuta 2016 ja 4. marraskuuta 2016 välisenä aikana 13 paikassa Yhdysvalloissa. Tarkoituksena oli arvioida orallubiprostonikapseleiden turvallisuutta ja siedettävyyttä annoksilla 12 tai 24 mikrogrammaa kahdesti päivässä (BID). 24 viikon ajan potilaille, joilla on PFC. Kokeilu sisälsi 1-päiväseulontajakson, 24-viikon hoitojakson ja 1-viikon seurantajakson.
Tutkimusväestö
Potilaat rekrytoitiin perusterveydenhuollon ja gastroenterologisen erikoislääkärin yhdistelmästä. Kelpoisuuskriteerit sisälsivät seuraavat: ikä 6 vuotta<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility.
Kunkin opintokeskuksen laitosarviointilautakunta tarkasti ja hyväksyi tutkimussuunnitelman ja muut materiaalit ennen käyttöä. Tutkimuksen kaikki osa-alueet suoritettiin USCode of Federal Regulations (CFR), joka säätelee ihmispotilaiden suojelua (21 CFR 50), laitosten arviointilautakunnat (21 CFR56) ja kliinisten tutkijoiden velvollisuudet (21 CFR 312). Tutkimus rekisteröitiin osoitteessa klinikan.gov (NCT02766777). Riippumaton data ja turvallisuusseurantalautakunta kävivät läpi turvallisuustiedot säännöllisesti koko tutkimuksen ajan, ja Good Publication Practice -ohjeita noudatettiin.
Opintojen arvioinnit
Opintokäynnit sisälsivät: seulonta, väliaikainen puhelinkäynti, väliaikainen klinikkatutkimus, hoidon lopetuskäynti ja seurantakäynti päivänä 1 ja viikolla 1, 12, 24 ja 25. Potilas ja/tai vanhempi/laillinen huoltaja ilmoittivat haittatapauksista tietoisen suostumuksen antamisesta seurantajakson loppuun. Joko potilas tai vanhempi/hoitaja ilmoitti mahdollisista haittavaikutuksista suullisesti paikalla käyntien aikana vastauksena paikan henkilöstön avoimiin kysymyksiin. AE-tapauksissa, jotka olivat käynnissä missä tahansa tutkimuksen aikana, työpaikan henkilökunta pyysi aina päivitystä tuloksista myöhempien käyntien tai puheluiden aikana. Haitallisia tapahtumia seurattiin, kunnes ne ratkesivat, vakiintuivat tai 30 päivää hoidon altistuksen päättymisen jälkeen. Katso Study Protocol, Supplemental DigitalContent text lisätietoja tutkimusmenetelmistä.
Annostelu
Potilaat saivat lubiprostonia annoksena, joka perustui painoon ilmoittautumishetkellä: 12 mikrogrammaa kahdesti päivässä<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.
Turvallisuuspäätepisteet
Turvallisuuspäätetapahtumat olivat haittavaikutusten ilmaantuvuus, joka oli ryhmitelty Medical Dictionary of Regulatory Activities (MedDRA) -version 19.1, elinjärjestelmän ja suositellun termin mukaan; muutokset lähtötilanteesta kliinisissä laboratorioparametreissa (hematologia, seerumikemia, andurinalyysi); muutokset lähtötasosta lyhennetyssä fyysisessä tutkimuksessa; ja muutokset perustasosta elintoimintojen mittauksissa, mukaan lukien pituus ja paino.
Tutkiva
Päätepiste Tutkijat keräsivät hoidon tehokkuutta koskevat arvioinnit viikoilla 12 ja 24 (käynnit 3 ja 4) käyttämällä 5-pisteluokitusasteikkoa: 0 ¼ ei ollenkaan tehokasta; 1 ¼ hieman tehokas; 2 ¼ kohtalaisen tehokas; 3 ¼ melko tehokas; 4¼ erittäin tehokas.
Tilastollinen analyysi
Tilastolliset analyysit suoritettiin turvallisuuspopulaatiolle, joka koostui kaikista mukana olevista potilaista, jotka ottivat yhden annoksen tutkimuslääkettä. Otoskoon laskettiin olevan vähintään 100potilaat suorittavat koko 24-viikon hoitojakson (odotetun kulumisen perusteella). Potilaiden demografiset tiedot ja arviot todellisesta tutkimusaltistuksesta koottiin yhteen kuvaavilla tilastoilla. Alkuperäiset termit, joita tutkijat käyttivät AE-tapausten tunnistamiseen, koodattiin MedDRA-elinjärjestelmän mukaan suositeltaviksi termeiksi ja yhteenveto ilmaantuvuuden mukaan.
Kliinisten laboratorioparametrien tuloksista tehtiin yhteenveto keskimääräisillä muutoksilla esikäsittelystä hoidon jälkeisiin käynteihin käyttämällä kuvaavia tilastoja; ristitaulukkoanalyysit suoritettiin myös laboratorioparametreille käyttämällä annettuja normaaleja vertailualueita. Kuvaavia tilastoja toimitettiin, jotta voidaan arvioida tutkimuksen aikana elintoimintojen, mukaan lukien pituuden ja painon, muutoksia lähtötasosta.
Luonnollinen kasviperäinen lääke ummetuksen lievitykseen-Cistanche
Cistanche on loiskasvien suku, joka kuuluu Orobanchaceae-heimoon. Nämä kasvit tunnetaan lääkeominaisuuksistaan, ja niitä on käytetty perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä (TCM) vuosisatojen ajan. Cistanche-lajeja esiintyy pääasiassa kuivilla ja aavikkoalueilla Kiinassa, Mongoliassa ja muissa Keski-Aasian osissa. Cistanche-kasveille on tunnusomaista niiden mehevät, kellertävät varret, ja niitä arvostetaan suuresti niiden mahdollisten terveyshyötyjen vuoksi. TCM:ssä Cistanchella uskotaan olevan tonisoivia ominaisuuksia, ja sitä käytetään yleisesti munuaisten ravitsemiseen, elinvoiman lisäämiseen ja seksuaalisen toiminnan tukemiseen. Sitä käytetään myös ikääntymiseen, väsymykseen ja yleiseen hyvinvointiin liittyvien ongelmien ratkaisemiseen. Vaikka Cistanchella on pitkä käyttöhistoria perinteisessä lääketieteessä, sen tehoa ja turvallisuutta koskeva tieteellinen tutkimus on jatkuvaa ja rajallista. Sen tiedetään kuitenkin sisältävän erilaisia bioaktiivisia yhdisteitä, kuten fenyylietanoidiglykosideja, iridoideja, lignaaneja ja polysakkarideja, jotka voivat myötävaikuttaa sen lääkevaikutuksiin.
Wecistanchencistanche-jauhe, cistanche-tabletit, cistanche-kapselitja muita tuotteita kehitetään käyttämälläaavikkocistancheraaka-aineina, joilla kaikilla on hyvä vaikutus ummetusta lievittämään. Erityinen mekanismi on seuraava: Cistanchen uskotaan olevan potentiaalisia etuja ummetuksen lievittämisessä sen perinteisen käytön ja tiettyjen sen sisältämien yhdisteiden perusteella. Vaikka tieteellinen tutkimus erityisesti Cistanchen vaikutuksesta ummetukseen on rajallista, sillä uskotaan olevan useita mekanismeja, jotka voivat edistää sen potentiaalia lievittää ummetusta. Laksatiivinen vaikutus:CistancheSitä on pitkään käytetty perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä ummetuksen lääkkeenä. Sillä uskotaan olevan lievä laksatiivinen vaikutus, joka voi auttaa edistämään suoliston liikkeitä ja aiheuttamaan ummetusta. Tämä vaikutus voidaan johtua useista Cistanchesta löytyvistä yhdisteistä, kuten fenyylietanoidiglykosideista ja polysakkarideista. Suoliston kosteuttaminen: Perinteisen käytön perusteella Cistanchella katsotaan olevan kosteuttavia ominaisuuksia, jotka kohdistuvat erityisesti suolistoon. Suoliston kosteutuksen ja voitelun edistäminen voi auttaa pehmentämään työkaluja ja helpottamaan kulkua, mikä lievittää ummetusta. Tulehdusta ehkäisevä vaikutus: Ummetus voi joskus liittyä ruoansulatuskanavan tulehdukseen. Cistanche sisältää tiettyjä yhdisteitä, mukaan lukien fenyylietanoidiglykosideja ja lignaaneja, joilla uskotaan olevan anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Vähentämällä suoliston tulehdusta se voi auttaa parantamaan suoliston säännöllisyyttä ja lievittämään ummetusta.
