AS{0}}adjuvanttia sisältävän SARS-CoV-2-yhdistelmäproteiinirokotteen (CoV2 PreS DTM) turvallisuus ja immunogeenisyys terveillä aikuisilla: välihavainnot vaiheesta 2, satunnaistettu, annoksen määritys, monikeskustutkimus

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Yhteenveto

Tausta

Arvioimme omammeSARS-CoV-2prefuusiopiikkarekombinanttiproteiinirokote (CoV2 preS dTM) erilaisilla adjuvanteilla, ilman adjuvanttia ja yhden injektion ja kahden injektion annostusohjelmassa aiemmassa vaiheen 1–2 tutkimuksessa. Tämän tutkimuksen välitulosten perusteella valitsimme kahden injektion aikataulun ja AS03-adjuvantin kliinistä jatkokehitystä varten. Kuitenkin havaittiin odotettua alhaisempia vasta-ainevasteita, erityisesti vanhemmilla aikuisilla, ja odotettua korkeampaa reaktogeenisyyttä toisen rokotuksen jälkeen. Tässä tutkimuksessa arvioimme CoV2 preS dTM:n optimoidun formulaation turvallisuutta ja immunogeenisyyttä, johon oli lisätty AS03:lla adjuvanttia, jotta voidaan tiedottaa etenemisestä vaiheen 3 kliiniseen tutkimukseen.

Cistanche-kokemuspäälläimmuniteetti

menetelmät

Tämä vaiheen 2, satunnaistettu, rinnakkaisten ryhmien, annosvälitteinen tutkimus tehtiin aikuisille (yli 18-vuotiaille), mukaan lukien henkilöt, joilla oli ennestään sairaus, immuunipuutos (paitsi ne, joille on äskettäin tehty elinsiirto) tai kemoterapia) ja niille, joilla on mahdollisesti lisääntynyt vakavan sairauden riskiCOVID-1920 kliinisessä tutkimuskeskuksessa Yhdysvalloissa ja Hondurasissa. Naiset, jotka olivat raskaana tai imettävät, tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käyttäneet tehokasta ehkäisymenetelmää tai raittiutta, ja naiset, jotka olivat saaneet COVID-19-rokotteen, suljettiin pois. Osallistujat jaettiin satunnaisesti (1:1:1) käyttämällä interaktiivista vasteteknologiajärjestelmää, jossa kerrottiin iän mukaan (18–59 vuotta ja vähintään 60 vuotta), nopean serodiagnostisen testin tulos (positiivinen tai negatiivinen) ja korkea riskipotilaat (kyllä ​​tai ei), saada kaksi injektiota (päivä 1 ja päivä 22) 5 µg (pieni annos), 10 µg (keskimääräinen annos) tai 15 µg (suuri annos) CoV2 preS dTM -antigeeniä kiinteällä AS03-pitoisuudella . Kaikki osallistujat ja tulosten arvioijat olivat naamioituneet ryhmätehtäviin; Rokotteen valmisteluun osallistunut naamioitumaton tutkimushenkilöstö ei ollut mukana turvallisuustulosten arvioinnissa. Kaikki määrityksiä suorittava laboratorion henkilökunta oli naamioitunut hoitoon. Ensisijainen turvallisuustavoite oli kuvata kaikkien osallistujien turvallisuusprofiili kunkin ehdokasrokoteformulaation osalta. Turvallisuuspäätepisteet arvioitiin kaikille satunnaistetuille osallistujille, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimusrokotetta (turvallisuusanalyysisarja), ja ne on esitetty tässä välitutkimuksen ajanjaksolta (päivään 43 asti). Ensisijainen immunogeenisyystavoite oli kuvata neutraloivien vasta-aineiden tiitterit D614G-variantille 14 päivää toisen rokotuksen jälkeen (päivä 36) osallistujilla, jotka olivatSARS-CoV-2naiiveja, jotka saivat molemmat injektiot, toimitettiin näytteet päivänä 1 ja 36, ​​heillä ei ollut protokollapoikkeamia eivätkä he saaneet valtuutettua COVID-19-rokotetta ennen päivää 36. Neutraloivat vasta-aineet mitattiin pseudoviruksen neutralointimäärityksellä, ja ne esitetään tässä enintään 14 päivää toisen annoksen jälkeen. Toissijaisena immunogeenisyystavoitteena arvioimme neutraloivia vasta-aineita ei-natiiviosallistujissa. Tämä tutkimus on rekisteröity osoitteessa ClinicalTrials.gov (NCT04762680), ja se on suljettu uusilta osallistujilta tässä raportoidussa kohortissa.

Havainnot

722 osallistujasta, jotka oli ilmoittautunut ja satunnaisesti jaettu 24. helmikuuta 2021 ja 8. maaliskuuta 2021 välisenä aikana, 721 sai vähintään yhden injektion (pienen annoksen=240, keskiannoksen=239 ja suuren annoksen=242 ). Niiden osallistujien osuus, jotka ilmoittivat vähintään yhdestä toivotusta haittavaikutuksesta (pistoskohta tai systeeminen) ensimmäisen 7 päivän aikana minkä tahansa rokotuksen jälkeen, oli samanlainen eri hoitoryhmissä (217 [91 prosenttia] 238:sta pieniannoksisessa ryhmässä, 213 [90 prosenttia]). 237:stä keskiannoksen ryhmässä ja 218 [91 prosenttia] 239:stä suuren annoksen ryhmässä); nämä haittavaikutukset olivat ohimeneviä, enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia, ja niitä esiintyi useammin ja voimakkaammin toisen rokotuksen jälkeen. Neljä osallistujaa ilmoitti välittömistä ei-toivotuista haittatapahtumista; Tutkijat pitivät kahta (yksi pienen annoksen ryhmässä ja keskiannoksen ryhmässä) rokotteeseen liittyviksi ja kaksi (yksi pieniannoksisessa ja suuren annoksen ryhmässä) eivät liity toisiinsa. Viisi osallistujaa ilmoitti seitsemästä rokotteeseen liittyvästä lääketieteellisesti seuranneesta haittatapahtumasta (kaksi pienen annoksen ryhmässä, yksi keskiannoksen ryhmässä ja neljä suuren annoksen ryhmässä). Rokotteeseen liittyviä vakavia haittatapahtumia tai erityisen kiinnostavia haittatapahtumia ei raportoitu. Osallistujien joukossa naiiviSARS-CoV-2päivänä 36 158:lla (98 prosenttia) 162:sta pienen annoksen ryhmässä, 166:lla (99 prosentilla) 168:sta keskiannoksen ryhmässä ja 163:lla (98 prosentilla) 166:sta suuren annoksen ryhmässä oli vähintään kaksinkertainen nousu D614G-variantin neutraloivien vasta-aineiden tiittereissä lähtötasosta. Neutraloivat vasta-aineiden geometriset keskiarvotiitterit (GMT) päivänä 36 osallistujilla, jotka olivat naiiveja, olivat 2189 (95 prosentin luottamusväli 1744–2746) pieniannoksisille ryhmälle, 2269 (1792–2873) keskiannoksen ryhmälle ja 2895 (2294). –3654) suuren annoksen ryhmälle. GMT-suhteet (päivä 36: päivä 1) olivat 107 (95 prosentin luottamusväli 85–135) pienen annoksen ryhmässä, 110 (87–140) keskiannoksen ryhmässä ja 141 (111–179) korkean annoksen ryhmässä. annosryhmä. Neutraloivien vasta-aineiden tiitterit ei-natiivilla aikuisilla 21 päivää yhden injektion jälkeen olivat yleensä korkeampia kuin tiitterit kahden injektion jälkeen aikuisilla, jotka olivat naiiveja, ja GMT-arvot 21 päivää yhden injektion jälkeen osallistujilla, jotka eivät olleet alkuperäisiä, olivat 3143 (95 prosentin luottamusväli 836– 11 815) pienen annoksen ryhmässä, 2338 (593–9226) keskiannoksen ryhmässä ja 7069 (1361–36 725) suuren annoksen ryhmässä.

Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-S Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados*, Stephen Savarino*

Sanofi Pasteur, Reading, UK (S Sridhar DPhil); Charles R Drew University of Medicine and Science, Los Angeles, CA, USA (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, USA (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Honduras (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lyon, Ranska (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, USA (RM Chicz Ph.D.); George Washington School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA (D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, USA (BJ Essink MD); Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Honduras (DM Rivera M MD); Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD, USA (NL Michael MD); Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA (O Ogbuagu MD); New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, USA (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Meksiko (E Rivas MD); Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA (Prof NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgia (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, USA (LD Sher MD); Harvard Medical School, Boston, MA, USA (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, USA (J White MD); National Institute of Health (NIH), Rockville, MD, USA (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, Kolumbia (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, Ranska (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, King of Preussia, PA, USA (J Shi MS); Vaccine Translational Research Branch, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Rockville, MD, USA (T Tong DrPH); Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC, USA (J Treanor MD) Kirjeenvaihto: tohtori Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, UK

cistanche-kehonrakennuspäälläimmuniteetti

Tulkinta

Kaksi CoV2 preS dTM-AS03 -injektiota osoittivat hyväksyttävän turvallisuuden ja reaktogeenisyyden sekä vahvan immunogeenisyyden aikuisilla, jotka olivatSARS-CoV-2naiivia ja ei-naiivia. Nämä tulokset tukivat etenemistä vaiheen 3 arviointiin 10 µg:n antigeeniannoksella perusrokotuksessa ja 5 µg:n antigeeniannoksella tehosterokotuksissa.

Rahoitus

Sanofi Pasteur ja Biomedical Advanced Research and Development Authority

Johdanto

COVID-19on aiheuttanut ennennäkemättömän sairastuvuuden ja kuolleisuuden maailmanlaajuisesti ja tuhoaa edelleen maailmanlaajuista terveyttä ja talouksia yli 2 vuotta syntymisensä jälkeen.1,2 Poikkeukselliset ponnistelut COVID-19-rokotteiden kehittämisessä, valmistuksessa ja jakelussa ovat johtaneet useiden rokotteiden valmistukseen. myönnetty hätäkäyttönimitys3 tai täydellinen hyväksyntä. Jatkuvat ponnistelut rokotteiden kehittämiseksi ovat edelleen tarpeen, jotta voidaan vastata maailmanlaajuiseen kysyntään, tarjota vaihtoehtoisia rokotevaihtoehtoja, joiden hyöty-riskiprofiili on optimoitu eri väestöryhmille, ja tarjota laajempi suoja uusia muunnelmia vastaan.

Sanofi Pasteur kehitti yhteistyössä GlaxoSmithKlinen kanssa adjuvanttiaSARS-CoV-2rekombinanttiproteiinirokote, jossa käytetään bakulovirusekspressiovektorijärjestelmää stabiloidunSARS-CoV-2prefuusiopiikin (S) proteiini (CoV2 preS dTM).4 Adjuvanttirokoteformulaation käyttö tarjoaa annoksen säästämisen ja laajemman suojan etuja.5 Vaiheen 1–2 tutkimuksessa CoV2 preS dTM -ehdokasrokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys Adjuvanttia AS03:lla (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) tai AF03:lla (Sanofi Pasteur) kahdella antigeeniannoksella (5 µg pieni annos ja 15 µg suuri annos) arvioitiin terveillä 18-vuotiailla tai vanhemmilla.4 Väliaika tuosta tutkimuksesta saadut tiedot mahdollistivat kahden injektion aikataulun ja AS03-adjuvantin valinnan kliinistä jatkokehitystä varten. Kuitenkin havaittiin odotettua alhaisempia vasta-ainevasteita, erityisesti vanhemmilla aikuisilla (yli tai yhtä suuri kuin 60 vuotta), ja odotettua suurempaa reaktogeenisyyttä toisen rokotuksen jälkeen. Testattujen vaiheiden 1–2 kliinisen kokeen formulaatioiden antigeenipitoisuudet olivat odotettua alhaisemmat (1,3 µg pienellä annoksella ja 2,6 µg suurella annoksella), joiden oletimme osaltaan vähentävän vasta-ainevastetta. Lisääntyneen reaktogeenisyyden oletettiin johtuvan odotettua suuremmasta isäntäsoluproteiinipitoisuudesta rokoteformulaatioissa.4 Tässä tutkimuksessa pyrimme arvioimaan CoV2 preS dTM-AS03:n kolmen optimoidun formulaation turvallisuutta, reaktogeenisyyttä ja immunogeenisyyttä. .

cistanche amazonpäälläimmuniteetti

menetelmät

Tutkimuksen suunnittelu ja osallistujat

Tämä on meneillään oleva vaihe 2, satunnaistettu, modifioitu kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmien annosaluetutkimus, joka tehdään 20 kliinisessä tutkimuskeskuksessa Yhdysvalloissa ja Hondurasissa ja jonka suunniteltu kesto on noin 13 kuukautta. Tässä esitämme väliaikaiset turvallisuus- ja reaktogeenisuustiedot tutkimuspäivään 43 asti, 3 viikkoa toisen rokotuksen jälkeen, ja immunogeenisyystiedot tutkimuspäivään 36 asti.

Tutkimukseen voitiin osallistua 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset. Naiset, jotka olivat raskaana tai imettäneet tai jotka eivät ole käyttäneet tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäytymisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja vähintään 12 viikkoa toisen annoksen jälkeen, ja naiset, jotka ovat saaneet COVID-tartunnan {3}} rokote, suljettiin pois. Rokotteen tehokkuuden arvioiminen suuren riskin ryhmissä, henkilöillä, joilla on aiempi sairaus, immuunipuutos (paitsi ne, joille on tehty kiinteä elin tai luuydinsiirto viimeisten 180 päivän aikana tai kemoterapia viimeisen 90 päivän aikana) , ja ne, joilla on mahdollisesti lisääntynyt riski saada vakava COVID-196, olivat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit sekä luettelo sairauksista, joiden katsotaan liittyvän lisääntyneeseen vakavaan COVID-riskiin-19, on kuvattu kokonaisuudessaan liitteessä (s. 4).

Tutkimus tehtiin kansainvälisen hyvän kliinisen käytännön harmonisointikonferenssin ja Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti. Soveltuvien riippumattomien eettisten komiteoiden instituutioiden arviointilautakunnat ja sääntelyvirastot hyväksyivät pöytäkirjan ja muutokset paikallisten määräysten mukaisesti. Osallistujilta hankittiin kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista.

Satunnaistaminen ja peittäminen

Riippumaton ryhmä loi satunnaistusluettelon, jossa oli suunniteltu satunnaistaminen ja sisäänrakennettu interaktiivinen vastausteknologiajärjestelmä ennen ilmoittautumisen alkamista. Satunnaistuksessa oli kolme kerrostumistekijää, jotka käsittivät ikäryhmän (18–59-vuotiaat ja vähintään 60-vuotiaat), SARS-CoV-2-pikan serodiagnostisen testin lähtötason positiivisuuden (positiivinen tai negatiivinen COVID-19-immunoglobuliinilla [Ig]G- ja IgM-pikatestikasetti; Healgen Scientific, Houston, TX, USA) ja korkean riskin sairaudet (kyllä ​​tai ei). Jokaisessa ositteessa osallistujat jaettiin satunnaisesti suhteessa 1:1:1, lohkokokona kuusi, saamaan kaksi injektiota (päivänä 1 ja päivänä 22), 5 ug (pieni annos), 10 ug (keskimääräinen annos) tai 15 ug (suuri annos) CoV2 preS dTM -antigeeniä kiinteällä annoksella AS03-adjuvanttia. Osa osallistujista, jotka antoivat negatiivisen tuloksen SARS-CoV-2-pikalla serodiagnostisella testillä, jaettiin lisäksi iän ja tutkimusryhmän mukaan ja jaettiin satunnaisesti toimittamaan näytteitä soluvälitteisen immuniteetin ja limakalvovasta-aineiden arvioimiseksi.

Kaikki osallistujat ja tulosten arvioijat olivat naamioituneet ryhmätehtäviin; Rokotteen valmisteluun osallistunut naamioitumaton tutkimushenkilöstö ei ollut mukana turvallisuustulosten arvioinnissa. Lisäksi kaikki laboratoriohenkilöstö, joka suoritti määrityksiä tutkimuksessa, oli naamioitu hoitotehtäviin.

Menettelyt

Rekombinanttiproteiiniantigeeni CoV2 preS dTM tuotettiin käyttämällä Sanofi Pasteurin patentoitua hyönteissolu-baculovirusekspressiovektorijärjestelmää Wuhan-Hu-1 (D614) -referenssikannan S-proteiinisekvenssin perusteella, kuten aiemmin on kuvattu. .4 AS03-adjuvanttijärjestelmä (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgia) on öljy vedessä -emulsio, joka sisältää 11·86 mg tokoferolia ja 10·69 mg skvaleenia 0,5 ml rokoteannos. 4,7 CoV2 preS dTM-AS03 -rokoteformulaatiota esiteltiin kahdessa erillisessä injektiopullossa, moniannospullossa, joka sisälsi AS03:a (riittää kymmeneen annokseen) ja kerta-annospullossa, joka sisälsi yhden kolmesta antigeeniannosliuoksesta. Sama määrä adjuvanttiemulsiota lisättiin antigeenin sisältävään pulloon ja sekoitettiin ennen injektiota. Rokotukset (0,5 ml annosta kohti) antoi pätevä ja koulutettu tutkimushenkilöstö lihaksensisäisellä injektiolla olkavarren hartialihakseen.

Verinäytteet ja nenänielun pyyhkäisynäytteet otettiin ennen jokaista rokotusta sen selvittämiseksi, oliko osallistujilla SARS-CoV-2-infektio (naivis tai ei-naiivi). Osallistujat luokiteltiin naiiveiksi tai ei-natiiviksi päivänä 1 ja päivänä 22 tai päivänä 1 tai 22 arvioimalla verinäytteitä käyttämällä Elecsysin elektrokemiluminesenssiimmunomäärityksiä anti-S-vasta-aineiden havaitsemiseen (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S). määritys; Roche, Indianapolis, IN, USA) tutkimuspäivänä 1 ja anti-nukleokapsidivasta-aineiden (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) havaitsemiseen tutkimuspäivinä 1 ja 22; ja SARS-CoV-2-nukleiinihappojen havaitseminen nenänielun vanupuikoista käyttämällä nukleiinihappoamplifikaatiotestejä (NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2 -määritys; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) tutkimuspäivinä 1 ja 22. Analyysit tehtiin valmistajien ohjeiden mukaisesti. Määritimme osallistujat naiiveiksi SARS-CoV-2-tartunnalle tutkimuspäivinä 1 ja 22, jos he olivat negatiivisia anti-S-vasta-aineiden suhteen tutkimuspäivänä 1 ja sekä anti-nukleokapsidivasta-aineiden että SARS-CoV-2-nukleiinihappojen suhteen. hapot päivinä 1 ja 22; määritimme osallistujat ei-syntyperäisiksi, jos he olivat positiivisia vähintään yhdessä kolmesta kokeesta tutkimuspäivinä 1, 22 tai molemmilla (liite p 5).

Verinäytteet otetaan osallistujilta kaikilla tutkimuskäynneillä päivään 387 saakka immunogeenisyyden arvioimiseksi; immunogeenisyysarvioinnit päivinä 1, 22 ja 36 on esitetty tässä. SARS-CoV-2 neutraloivien vasta-aineiden tiitterit D614G-varianttia ja beeta- (B.1.351)-varianttia vastaan ​​mitattiin pseudoviruksen neutralointimäärityksellä, jossa käytettiin HIV-1-pseudoviruksia, jotka ekspressoivat täyspitkää S-proteiinia. vastaava variantti 8 Monogram Biosciences LabCorpissa (South San Francisco, CA, USA). Pseudoviruksen neutralointimääritys on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä p 6. Neutraloivat vasta-ainetiitterit laskettiin seerumilaimennoksen käänteislukuna, mikä johti 50-prosenttiseen neutralisaatioon. Sitoutumisvasta-aineprofiilit arvioitiin mittaamalla SARS-CoV-2 anti-S-proteiinin IgG-vasta-aineet epäsuoralla ELISA:lla (Nexelis, Laval, Kanada), kuten aiemmin on kuvattu.4 Vertailustandardi (006/GCN4/Std/01/ 2020) valmistettiin yhdistämällä neljä 5 ml:n näytettä COVID-19 toipilasseerumia (Quebec, Kanada) potilailta, joilla ei ollut oireita vähintään 14 päivää tartunnan jälkeen. Vahvistimme EU/ml:n yhdistämisen 69:stä pätevästä standardikäyrästä saadun puolen suurimman tehokkaan pitoisuuden (EC50) geometrisen keskiarvon perusteella mielivaltaiseksi pitoisuudeksi 1142 EU/ml. Neutraloivien vasta-aineiden ja sitoutuvien vasta-aineiden vasteet D614G:lle mitattiin kaikilta osallistujilta päivänä 1, päivänä 22 ja päivänä 36.

Neutraloivat vasta-ainevasteet beetavariantille mitattiin päivänä 36. Kokoverinäytteet stimuloitiin ex vivo SARS-CoV-2 S -antigeenillä (spike-GCN4; Nexelis) käyttämällä TruCulture-järjestelmää (Rules-Based Medicine, Austin). , TX, USA), kuten aiemmin on kuvattu.4 Interferonin (IFN), tuumorinekroositekijän (TNF) ja interleukiinin (IL) spesifisten pitoisuuksien arvioimiseen käytettiin mikropallopohjaista multipleksi-immunomääritystä (TruCulture OptiMAP-määritys; Rules-Based Medicine). {9}}, IL-4, IL-5 ja IL-13 validoiduissa sytokiinien profilointipaneeleissa. Reaktiolevyt analysoitiin Luminex-alustalla (Luminex Corporation, Austin, Texas, USA) ja sytokiinipitoisuudet laskettiin mukautetulla ohjelmistolla (Rules-Based Medicine plate Reader versio 2.1.5.8; levyn katseluohjelma versio 5.1.1.2) käyttäen standardikäyrää spesifistä sytokiinituotantoa varten kullakin aikapisteellä.

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm injektion eryteemaan ja turvotukseen; tai suurempi tai yhtä suuri kuin 39,0 astetta kuumetta varten]) ja tutkija arvioi niiden vakavuuden ja yhteyttä tutkimusrokotteeseen. Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA) -elinjärjestelmäluokka ja ensisijainen termi kirjattiin ei-toivotuille haittatapahtumille. Rokotteeseen liittyviksi katsotut haittatapahtumat dokumentoitiin haittavaikutuksina.

Tulokset

Ensisijainen turvallisuustavoite oli kuvata kaikkien osallistujien turvallisuusprofiili kunkin ehdokasrokoteformulaation osalta. Tässä välianalyysissä kuvaamme ensisijaiset turvallisuuspäätetapahtumat päivään 43 saakka (21 päivää toisen injektion jälkeen), joihin sisältyivät ei-toivotut systeemiset haittatapahtumat 30 minuutin sisällä jokaisesta injektiosta, pyydetyt pistoskohdan reaktiot (kipu, punoitus ja turvotus), ja pyydetyt systeemiset reaktiot (kuume, päänsärky, huonovointisuus, lihaskipu, nivelkipu ja vilunväristykset) enintään 7 päivää jokaisen injektion jälkeen, ei-toivotut haittatapahtumat enintään 21 päivää viimeisen injektion jälkeen sekä lääketieteellisesti seuratut haittatapahtumat, SAE-tapahtumat ja erityistä mielenkiintoa koko tutkimuksen ajan. Erityisen kiinnostavia haittatapahtumia olivat anafylaktiset reaktiot, yleistyneet kouristukset, trombosytopenia ja mahdolliset immuunivälitteiset häiriöt.9 Toissijaisia ​​turvallisuustavoitteita (esitettävä muualla) olivat laboratoriossa vahvistettu oireenmukainen COVID-19 ja serologisesti vahvistettu SARS-CoV{{ 11}} infektio.

Ensisijainen immunogeenisyystavoite oli kuvata neutraloivaa vasta-ainevastetta D614G-variantille 14 päivää toisen rokotuksen jälkeen (päivänä 36) osallistujilla, jotka eivät olleet SARS-CoV-2-tartuntoja. Toissijaisiin immunogeenisyystavoitteisiin sisältyi sitoutuvien vasta-ainevasteiden arviointi naiiveilla osallistujilla ja sitoutuvien vasta-ainevasteiden arviointi sekä vasta-ainevasteiden neutralointi osallistujilla, jotka eivät olleet naiiveja. Vasta-ainevasteet kuvattiin geometristen keskiarvotiittereiden (GMT) perusteella neutraloivien vasta-aineiden tai geometristen keskiarvojen pitoisuuksien (GMC) perusteella sitoutuvien vasta-aineiden osalta. Laskemme GMT-suhteet (GMTR:t) ja GMC-suhteet (GMCR:t) rokotuksen jälkeen (päivä 36) verrattuna rokotukseen (päivä 1), niiden osallistujien osuudet, joiden vasta-ainetiitterit nousivat vähintään kaksin- tai nelinkertaisesti lähtötasosta kullakin rokotuksen jälkeisellä aikapisteellä ja vastaajien osuudet. Niiden osallistujien joukossa, joiden neutraloivien vasta-aineiden tiitterit olivat lähtötilanteessa kvantifioinnin alarajan (LLOQ) alapuolella, vastaajat määriteltiin henkilöiksi, joiden tiitterit olivat vähintään kaksinkertaiset rokotuksen jälkeen verrattuna päivään 1. Osallistujat, joiden lähtötason tiitterit olivat korkeammat kuin LLOQ Vastaajia olivat ne, joiden tiitterit kasvoivat vähintään nelinkertaisesti rokotuksen jälkeen päivään 1 verrattuna. Esirokotustiittereille, jotka olivat alle määrityksen LLOQ:n (1:40), annettiin arvo puolet LLOQ:sta.

Soluvälitteisille immuunivasteille (tutkimustavoite) yksittäisten sytokiinien kerta- nousut päivänä 36 päivästä 1 ja päivänä 22 päivästä 1 laskettiin jakamalla päivän 22 tai 36 mittaus päivän 1 mittauksella; laskettiin sytokiiniparien (esim. IFN:n ja IL:n -4) ​​kertolaskujen suhteet ja niiden 95 prosentin CI. Muita tutkivia immunogeenisyyttä koskevia tavoitteita on esitettävä muualla, mukaan lukien neutraloivien ja sitoutuvien vasta-aineiden suhteen arviointi ja limakalvojen vasta-ainevasteiden arviointi. Arvioimme myös neutraloivien vasta-ainevasteiden päivänä 36 beetavariantille tutkimustavoitteena.

Post-hoc-analyysissä neutraloivan vasta-aineen ja sitoutuvien vasta-aineiden vasteet D614G-varianttia vastaan ​​mitattiin ihmisen toipilaan seeruminäytteiden paneelissa (Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpecimen, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington, NC, USA; 79 näytettä) käyttäen samoja määrityksiä, joita käytettiin osallistujien seeruminäytteille, samassa laboratoriossa ja samanaikaisen ajanjakson sisällä määrityksen vaihtelun minimoimiseksi ajan kuluessa. Toipilasnäytteet otettiin luovuttajilta, jotka olivat toipuneet COVID-taudista-19 (kliininen vaikeusaste vaihteli lievästä vaikeaan) ja jotka olivat oireettomia näytteenottohetkellä, kuten aiemmin on kuvattu.4 Rokotteen aiheuttamien vasta-ainetiitterien suhteet toipuvan seerumin tiitterit laskettiin kullekin antigeeniannosryhmälle ikäryhmittäin.

Tilastollinen analyysi Kaikki suunnitellut analyysit olivat kuvailevia. Otoskoon, joka oli 160 arvioitavaa osallistujaa, jotka eivät olleet SARS-CoV-2-tartuntoja ryhmää kohden, arvioitiin mahdollistavan vähintään havaitun GMTR:n rokoteryhmien välillä 0·73, olettaen todellisen GMTR:n 1 ja SD 0,67 (arvioitu pseudoviruksen neutralointimäärityksessä) 95 prosentin todennäköisyydellä. Olettaen, että poistumisaste on 15 prosenttia ja SARS-CoV{11}}-pika-serodiagnostisella testillä positiivisten osuuden enimmäismäärä 20 prosenttiin tutkimuspopulaatiosta, tutkimuksen kokonaiskoko oli 720 osallistujaa (240 kussakin ryhmässä). suunniteltu.

Turvallisuuspäätepisteitä arvioitiin turvallisuusanalyysisarjassa, joka sisälsi kaikki satunnaisesti määrätyt osallistujat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimusrokotetta ja joiden tiedot analysoitiin tosiasiallisesti saadun rokotteen mukaan. Immunogeenisuus arvioitiin protokollakohtaisessa analyysisarjassa, joka koostui osallistujista, jotka saivat molemmat injektiot, antoivat verinäytteitä päivänä 1 ja 36, ​​heillä ei ollut ennalta määriteltyjä protokollapoikkeamia eivätkä he saaneet valtuutettua COVID-19-rokotetta aikaisemmin päivä 36; tiedot analysoitiin sen rokoteryhmän mukaan, johon osallistujat satunnaisesti jaettiin.

Täysi analyysisarja sisälsi kaikki osallistujat, jotka saivat vähintään yhden tutkimusinjektion. Soluvälitteinen immuniteetti analysoitiin satunnaisesti valitussa protokollakohtaisen analyysisarjan alajoukossa. Tietyn päätepisteen omaavien osallistujien osuuden laskemiseksi nimittäjänä käytettiin osallistujien määrää kyseiselle päätepisteelle saatavilla olevasta analyysijoukosta. Ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tärkeimmille turvallisuusparametreille tehtiin ikäryhmän (18–59 vuotta ja vähintään 60 vuotta), SARS-CoV-2 -naiivin lähtötilanteen mukaan (naiivi päivänä 1 ja ei-naiivi päivänä 1) ja korkean riskin sairaudet (kyllä ​​tai ei).

Immunogeenisuusalaryhmäanalyysit tehtiin ikäryhmittäin ja korkean riskin lääketieteellisten tilojen mukaan. 95 prosentin CI:t GMT:ille, GMC:ille, GMTR:ille ja GMCR:ille laskettiin käyttämällä normaalia log-muunnettujen tiitterien likiarvoa. Clopper-Pearsonin menetelmällä laskettiin 95 prosentin luottamusväli vähintään kaksin- tai nelinkertaisen kasvun saaneiden osallistujien tai vasteiden osalta.

95 prosentin CI:t eroille osallistujien, joilla oli vähintään kaksin tai nelinkertaisen kasvun, ja vastaajien osuudet laskettiin käyttämällä Newcombe-Wilsonin pisteytysmenetelmää ilman jatkuvuuskorjausta.10 Tilastolliset analyysit tehtiin käyttämällä SAS-versiota 9.4 tai uudempaa.

Tulokset

722 osallistujasta, jotka oli ilmoittautunut ja satunnaisesti jaettu johonkin kolmesta tutkimusryhmästä 24. helmikuuta 2021 ja 8. maaliskuuta 2021 välisenä aikana, 721 sai vähintään yhden injektion (pienen annoksen ryhmä 240, keskiannoksen ryhmä 239 ja suuren annoksen ryhmä 242). Yhteensä 22 satunnaisesti valittua osallistujaa keskeytti tutkimuksen päivään 43 mennessä, ei yksikään haittatapahtuman vuoksi (kuva 1). Turvallisuusanalyysisarjaan osallistuivat 18–95-vuotiaat (360 18–59-vuotiaat, 361 60 vuotta täyttäneet); Perustason demografiset ominaisuudet olivat tasapainossa hoitoryhmien (taulukko 1) ja ikäryhmien välillä (liite s. 7–8). Kaiken kaikkiaan 437:llä (61 prosentilla) 721 osallistujasta oli vähintään yksi korkean riskin sairaus (koko analyysisarja; liite p 9).

Niiden osallistujien osuus, jotka ilmoittivat vähintään yhdestä toivotusta haittavaikutuksesta (pistoskohta tai systeeminen) ensimmäisen 7 päivän aikana minkä tahansa rokotuksen jälkeen, oli samanlainen eri hoitoryhmissä kaikilla intensiteetillä (217 [91 prosenttia] 238:sta pieniannoksisessa ryhmässä, 213). [90 prosenttia ] 237:stä keskiannoksen ryhmässä ja 218 [91 prosenttia ] 239:stä korkean annoksen ryhmässä) ja asteen 3 intensiteetillä (52 [22 prosenttia ] 238:sta pieniannoksisessa ryhmässä, 49 [ 21 prosenttia] 237:stä keskiannoksen ryhmässä ja 45 [19 prosenttia] 239:stä suuren annoksen ryhmässä; liite s. 10–12). Yleisimmin raportoitu pyydetty pistoskohdan reaktio oli pistoskohdan kipu (kuva 2A), ja yleisimmin raportoidut kehotetut systeemiset reaktiot olivat huonovointisuus, päänsärky ja lihassärky (kuva 2B). Asteen 3 kehotetut reaktiot olivat ohimeneviä, ja useimmat ilmenivät rokotuspäivänä tai sitä seuraavana päivänä (liite s. 28–31) ja hävisivät kahdessa päivässä ilman lääkärinhoitoa.

Kaiken kaikkiaan neljä välitöntä ei-toivottua haittatapahtumaa ilmoitettiin neljällä osallistujalla (liite s. 10–12): tutkija arvioi kaksi rokotteeseen liittyväksi (asteen 1 lymfadenopatia pienen annoksen ryhmässä ja asteen 1 parestesia keskiannoksen ryhmässä , samalla puolella kuin pistoskohta) ja kaksi, jotka eivät liity toisiinsa (asteen 1 presynkooppi pienen annoksen ryhmässä ja asteen 3 hypertensio suuren annoksen ryhmässä). Lymfadenopatia parani lääkkeillä 5 päivässä, kun taas muut haittatapahtumat paranivat spontaanisti 1 päivässä.

Niiden osallistujien osuus, jotka ilmoittivat vähintään yhdestä ei-toivotusta haittatapahtumasta (tai haittavaikutuksesta) enintään 21 päivää minkä tahansa rokotuksen jälkeen, oli samanlainen kaikissa antigeeniannosryhmissä (liite s. 10–12). Asteen 3 ei-toivottuja haittatapahtumia ilmoitettiin useimmiten suuren annoksen ryhmässä (19 [8 prosenttia] 241:stä vs. viisi [2 prosenttia] 240:stä pienen annoksen ryhmässä ja kuusi [3 prosenttia] 240:stä keskiannoksen ryhmässä) ryhmässä), samoin kuin asteen 3 ei-toivotut haittavaikutukset (yksi [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

Kuusi osallistujaa suuren annoksen ryhmästä ja yksi pienen annoksen ryhmästä ilmoitti ei-toivotuista haittatapahtumista MedDRA:n suositelluilla termeillä kohonnut verenpaine, kohonnut systolinen verenpaine, essentiaalinen hypertensio tai hypertensio. Nämä ei-toivotut haittatapahtumat ilmenivät pian rokotuksen jälkeen, hävisivät itsestään 1–2 päivässä ja esiintyivät ilman muita asiaan liittyviä oireita yhtä lukuun ottamatta; yhdellä osallistujalla, jolla oli asteen 3 verenpainetauti, oli makula-ihottuma ja päänsärky (kaikkien arvioitiin liittyvän tutkimusrokotteeseen) ja ahdistuneisuutta (arvioitiin liittymättömäksi). Lääketieteellisesti hoidetut haittatapahtumat raportoitiin 62:lla (9 prosenttia) 721 osallistujasta ilman selvää eroa hoitoryhmien välillä (liite s. 10–12). Näistä seitsemän asteen 3 haittatapahtumaa (jotka raportoi viisi osallistujaa) tutkija arvioi rokotteeseen liittyväksi (kaksi pienen annoksen ryhmässä, yksi keskiannoksen ryhmässä ja neljä suuren annoksen ryhmässä ) ja kolme (ei yhteyttä) arvioitiin vakaviksi (kaksi keskiannoksen ryhmässä ja yksi suuren annoksen ryhmässä). Asteen 3 lääketieteellisesti hoidetut haittatapahtumat olivat yleisempiä suuren annoksen ryhmässä (kahdeksan [3 prosenttia] 241:stä) kuin pienen annoksen ryhmässä (neljä [2 prosenttia] 240:stä) ja keskiannoksen ryhmässä (kaksi [2]<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

Protokollakohtaiseen analyysiin osallistuneesta 611:stä 598:lla (98 prosenttia) oli riittävästi tietoa SARS-CoV-2-naiivin tilan määrittämiseksi päivänä 1 ja päivänä 22: 521 (85 prosenttia) oli naiivia ja 77 (13 prosenttia). ) ei-naiivi. Naiivien ja ei-naiivien osallistujien määrät olivat tasapainossa eri hoitoryhmissä: 168 (84 prosenttia) 201 osallistujasta pieniannoksisessa ryhmässä, 177 (86 prosenttia) 207:stä keskiannoksen ryhmässä ja 176 (87 prosenttia) 203:sta suuren annoksen ryhmässä oli naiiveja ja 28 (14 prosenttia) matala-annosryhmässä, 26 (13 prosenttia) keskiannoksen ryhmässä ja 23 (11 prosenttia) suuren annoksen ryhmässä. annosryhmät eivät olleet naiiveja.

Protokollakohtaiseen analyysisarjaan osallistuneista, jotka olivat naivia SARS-CoV-2-vasta-aineesta D614G-variantille 14 päivää toisen injektion jälkeen (päivä 36), oli 2 189 (95 prosentin luottamusväli 1744–2746). pienen annoksen ryhmässä, 2269 (1792–2873) keskiannoksen ryhmässä ja 2895 (2294–3654) suuren annoksen ryhmässä. GMTR-arvot, joissa verrattiin päivää 36 päivään 1, olivat 107 (95 prosentin luottamusväli 85–135) pieniannoksisessa ryhmässä ja 11{{70}} (87–140) keskiannoksessa. annosryhmässä ja 141 (111–179) suuren annoksen ryhmässä. 158 (98 prosenttia) 162 osallistujasta oli reagoivia (neutraloivan vasta-aineen tiitterin kaksinkertainen nousu lähtötasosta) matalan annoksen ryhmässä verrattuna 166:een (99 prosenttia) 168:sta keskiannoksen ryhmässä ja 163 (98 prosenttia). 166 suuren annoksen ryhmässä (taulukko 2). Neutraloivat vasta-ainetiitterit toisen injektion jälkeen (päivä 36) pyrkivät nousemaan antigeeniannoksen myötä nuoremmassa ikäryhmässä, mutta ei vanhemmilla aikuisilla; tiitterit olivat korkeammat nuoremmilla aikuisilla kuin vanhemmilla aikuisilla kussakin annosryhmässä (kuva 3A), kun taas niiden osallistujien osuudet, joiden neutraloivien vasta-aineiden tiitterit nousivat vähintään kaksin- tai nelinkertaisesti, olivat samanlaiset ikäryhmissä (taulukko 2). Post-hoc-analyysissä neutraloivien vasta-ainetiitterien suuruus 36. päivänä oli samanlainen kuin toipilaan seerumipaneelissa havaitut tiitterit (2140, 95 prosentin luottamusväli 1543–2967; taulukko 2) rokotteen aiheuttamien neutraloivien vasta-aineiden tiitterien suhteilla. tiittereihin toipilaspaneelissa 1,38, 1,85 ja 2,40 nuoremmilla aikuisilla ja 0,76, 0,65 ja 0,81 vanhemmilla aikuisilla pieniannoksisille, keskiannoksisille ja suurille annoksille. - annosryhmiä, vastaavasti. Päivänä 22 ensimmäisen injektion jälkeen neutraloivat vasta-ainetiitterit osoittivat minimaalista nousua lähtötasosta riippumatta antigeeniannosryhmästä molemmissa ikäluokissa (kuva 3A; liite p 20).

Niiden osallistujien joukossa, jotka eivät olleet SARS-CoV-2-sairaita ja joilla oli vähintään yksi korkean riskin sairaus, D614G-variantin neutraloivien vasta-aineiden tiitterit olivat samanlaisia ​​molemmissa ikäluokissa antigeeniannosryhmissä. Niiden osallistujien joukossa, jotka olivat naiiveja ilman korkean riskin lääketieteellisiä sairauksia, nuoremmilla aikuisilla havaittiin korkeampia neutraloivien vasta-aineiden tiittereitä antigeeniannoksen kasvaessa. Kahden annoksen jälkeen neutraloivien vasta-aineiden tiitterit niillä, joilla ei ollut korkean riskin sairauksia, olivat korkeammat kuin niillä, joilla oli vähintään yksi korkean riskin sairaus keskiannoksen ja suuren annoksen ryhmissä, erityisesti nuoremmassa ikäluokassa; tätä löydöstä ei havaittu pieniannoksisessa ryhmässä (liite p 21).

Sitoutumisvasta-ainevasteet 14 päivää toisen injektion jälkeen (päivä 36) protokollakohtaisen analyysisarjan naiiveilla osallistujilla olivat korkeat kaikissa antigeeniannosryhmissä. Ensimmäisen injektion jälkeen (päivä 21) havaittiin minimaalisia lisäyksiä ja korkeampia sitoutuvien vasta-ainepitoisuuksia nuorempi ikäryhmä kuin vanhemmassa ikäryhmässä jokaisessa antigeeniannosryhmässä (liite s. 22–23; kuva 4A).

Protokollakohtaiseen analyysisarjaan osallistujilla, jotka eivät olleet natiivia päivänä 1 tai päivänä 22 tai molemmilla, D614G-varianttia neutraloivat vasta-ainetiitterit (kuva 3B; liite s. 24–25) ja sitoutuvat vasta-ainepitoisuudet (kuva 4B) nousivat. yli kymmenen kertaa molemmissa ikäluokissa 21 päivää yhden injektion jälkeen (päivä 22) kaikissa antigeeniannosryhmissä siten, että kussakin antigeeniannosryhmässä päivän 22 tiitterit osallistujilla, jotka eivät olleet alkuperäisiä, olivat korkeammat kuin niillä osallistujilla, jotka olivat saaneet. olivat naivia kahden annoksen jälkeen (päivä 36). Korkeampia tiittereitä ja suurempia nousuja havaittiin nuoremmassa ikäluokassa kuin vanhemmassa ikäluokassa. GMT:t nousivat edelleen toisen injektion jälkeen, vaikkakin pienemmässä määrin, ja lähes kaikki osallistujat kussakin ryhmässä saavuttivat vähintään nelinkertaisen nousun neutraloivien vasta-aineiden tiittereissä ja sitoutuvien vasta-aineiden pitoisuuksissa päivään 36 mennessä (liite s. 22–25).

Neutraloiva vasta-ainevaste beetavariantille arvioitiin vain päivänä 36 (liite s. 26, 32). Protokollakohtaisen analyysisarjan naiiveilla osallistujilla GMT-arvot olivat samanlaiset pienen annoksen ja keskiannoksen ryhmien välillä ja hieman korkeammat suuren annoksen ryhmässä, ja tiitterit olivat noin kymmenen kertaa alhaisemmat kuin D614G-variantilla. Neutraloivien vasta-ainevasteiden malli beetavariantille iän myötä oli samanlainen kuin D614G-variantille havaittu vasteet, ja tiitterit olivat korkeammat nuoremmilla aikuisilla kuin vanhemmilla aikuisilla. Osallistujilla, jotka eivät olleet naiiveja, beeta-muunnelman GMT-arvot olivat myös samanlaisia ​​​​pienen annoksen ja keskiannoksen ryhmien välillä, korkeamman annoksen ryhmässä korkeammat tiitterit (liite sivut 26 ja 32).

Soluvälitteisen immuniteetin arviointiin satunnaisesti jaetuista 120 osallistujasta oli saatavilla tietoja 104:n osajoukosta: 36 osallistujaa pienen annoksen ryhmässä, 31 ​​keskiannoksen ryhmässä ja 37 suuren annoksen ryhmässä. Th1- ja Th2-sytokiinien lisääntyminen havaittiin rokotuksen jälkeen, ja sytokiinien nousu oli suurempi toisen injektion jälkeen kuin ensimmäisen (liite p 27). IFN-, IL-2- ja TNF-sytokiinien nousu ennen rokotusta päivään 22 ja päivään 36 oli suurempi kuin IL-4, IL-5 ja IL-13 , joiden Th1:Th2-sytokiinien suhde on suurempi kuin 1, mikä viittaa siihen, että soluvälitteisissä vasteissa ei ole Th2-solupoikkeamista (liite s. 33–34).

maca ginseng cistanchepäälläimmuniteetti

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa kaksi injektiota AS{0}}adjuvantilla SARS-CoV-2-yhdistelmäproteiinirokotteella CoV2 preS dTM-AS03 osoittivat hyväksyttävän turvallisuus- ja reaktogeenisyysprofiilin sekä suotuisat neutraloivan vasta-aineen ja solujen immuunivasteet. aikuisilla, jotka olivat SARS-CoV-2 naiiveja ja ei-naiiveja, kaikissa kolmessa antigeeniannosryhmässä ja sekä nuoremmissa (18–59-vuotiaat) että vanhemmissa (yli 60-vuotiaat) ikäluokissa.

Mitään turvallisuusongelmia ei havaittu välitutkimuksen aikana. Tässä tutkimuksessa paikallisia ja systeemisiä kehotettuja reaktioita ilmoitettiin useammin toisen injektion jälkeen ja nuoremmissa ikäluokissa, mikä on sopusoinnussa aikaisempien havaintojemme4 ja muiden COVID{1}}-rokotteiden kanssa.11–14 Tilattuja haittavaikutuksia raportoitiin vähemmän. Usein ja ne olivat lievempiä tämän tutkimuksen optimoiduilla formulaatioilla kuin edellisessä vaiheen 1–2 tutkimuksessa testatuilla formulaatioilla.4 Havaitsimme samanlaisen reaktogeenisyysprofiilin yksilöiden välillä, jotka olivat naiiveja ja ei-naiiveja, toisin kuin muista rokotteista saadut raportit. 15,16 AS03-adjuvanttia sisältävät rokotteet ovat jatkuvasti osoittaneet lisääntynyttä reaktogeenisuutta verrattuna vastaaviin ilman adjuvanttia sisältäviin rokotteisiin. 2 tutkimus.4 Huomionarvoista, että paikallisia ja systeemisiä haittavaikutuksia saaneiden osallistujien osuus kahden rokoteannoksen jälkeen oli h tutkimuksessamme enemmän kuin aiemmin havaittu AS03--adjuvantoiduilla pandeemisen influenssarokotteilla18,19 ja AS03-adjuvantoidun SARS-CoV-2-viruksen kaltaisen hiukkasrokotteen14 ja AS:n vaiheen 1 kokeissa. 03-adjuvantilla varustettu täyspitkä S-proteiinirokote, joka tuotettiin CHO-soluissa;13 osuudet olivat kuitenkin samanlaiset kuin SARS-CoV-2 mRNA-1273 -rokotteen kliinisessä tutkimuksessa havaitut kaksi rokoteannosta.20 Vaikka tutkimuksemme ei sisältänyt plaseboryhmää, joka saattaisi vaikuttaa reaktogeenisyyden raportointiin, nämä havainnot yhdistettiin viittaamaan siihen, että adjuvantin ja antigeenin yhdistelmä myötävaikuttaa SARS-CoV-ehdokkaiden reaktogeenisuusprofiiliin. 33}} rokotteita. Pian rokotuksen jälkeen havaittiin ohimeneviä, itsestään ohimeneviä kohonneita verenpainetapahtumia, joihin ei liittynyt oireita (paitsi yhdellä osallistujalla), mikä saattaa olla yhdenmukainen toimenpiteeseen liittyvän noradrenergisen erittymisen kanssa rokotushetkellä.21,22

Melkein kaikki (suurempi tai yhtä suuri kuin 97 prosenttia) osallistujat, jotka olivat SARS-CoV-2-naiiviita, saavuttivat D614G-variantin neutraloivien vasta-aineiden tiittereiden nelinkertaisen nousun päivänä 36, riippumatta ikäluokista ja korkeasta -riskisairaus tai antigeeniannos. Neutraloivan vasta-ainevasteen suuruus, joka havaittiin päivänä 36 naiiveissa tutkimuspopulaatiossa, oli samanlainen kuin ihmisen toipuvien seerumien paneelissa havaittu. Muiden SARS-CoV-2-ehdokkaiden varhaisen vaiheen tutkimukset ovat myös osoittaneet samanlaisia ​​​​tuloksia rokotteen aiheuttamista vasta-ainetiittereistä ja toipilaan olevista plasmanäytteistä mitatuista vasta-ainetiittereistä23–26, mikä tuki niiden kliinistä jatkokehitystä tehokkuustutkimuksiin. Suorat vertailut muihin SARS-CoV-2-rokotteisiin eivät kuitenkaan ole tällä hetkellä mahdollisia, koska käytettiin erilaisia ​​laboratorioita ja erilaisia ​​määrityksiä.

Aikuisilla, jotka eivät olleet tutkimuksessamme natiivia, yksi injektio nosti D614G-neutraloivan vasta-aineen tiittereitä korkeampiin pitoisuuksiin kuin ne, jotka havaittiin kahden injektion jälkeen aikuisilla, jotka olivat naiiveja ja ylittivät toipilaan seerumeissa mitatut. Löydökseemme ovat sopusoinnussa vahvojen vasta-ainevasteiden kanssa, joita havaittiin aiemmin yhden BNT162b2- tai mRNA{5}}SARS-CoV-2-rokotteen annoksen jälkeen potilailla, jotka olivat SARS-CoV-2-seropositiivisia.16 ,27–29 On mielenkiintoista huomata vaihtelu vasteissa ensimmäisen annoksen jälkeen osallistujilla, jotka eivät olleet syntyperäisiä, mahdollisesti johtuen aikaisemman infektion ja esikäsittelyn vaihteluista sekä tartunnan ja rokotuksen välisen ajanjakson kestosta. Tietoa suojan korrelaateista on niukasti.30

Viimeaikaisessa työssä on kuitenkin mallinnettu korrelaatio rokotettujen neutraloivien vasta-ainevasteiden suhteen toipilaan seerumeihin ja havaitun rokotteen tehon välillä, jotta voidaan ottaa huomioon erot määritysten ja toipilasseerumien välillä.31,32 Näissä malleissa suhde 1 korreloi rokotteen tehon kanssa. 80–90 prosenttia ja suhteet 0·8 korreloivat rokotteen 70–80 prosentin tehokkuuden kanssa. Nämä mallit perustuivat neutraloiviin vasta-ainevasteisiin ja tehokkuuteen homologisia variantteja tai variantteja, joissa on pieniä poikkeamia, vastaan. Tässä tutkimuksessa neutraloivien vasta-ainetiitterien suhde toipilaan seerumeihin vaihteli välillä 1,38 - 2,40 ryhmissä nuorempien aikuisten joukossa, jotka olivat naiiveja, ja välillä 0,65 - 0,81 vanhempien aikuisten joukossa, jotka olivat naiiveja.

Tutkimuksessamme havaitut alhaisemmat vasteet beetavariantille, jotka ovat yhdenmukaisia ​​muiden hyväksyttyjen tai tutkittujen COVID-rokotteiden33–35 tietojen kanssa, viittaavat neutraloivien vasta-aineiden tiittereihin ja rokotteen ennustettu tehokkuus heterologisia variantteja vastaan. on tulkittava varoen, koska ne ovat tutkivia ja meillä on niukasti tietoa tässä tutkimuksessa käytettyjen toipilasseerumien luovuttajista. Tässä kuvattujen välitietojen perusteella CoV2 preS dTM-AS03 -ehdokasrokote on edennyt vaiheen 3 tehokkuusarviointiin (NCT04904549). Koska reaktogeenisuus ja turvallisuusprofiilit olivat samankaltaisia ​​eri antigeeniannosryhmissä, antigeeniannoksen valinta vaiheen 3 tehon arviointiin edetä varten oli suurelta osin riippuvainen havaitusta immunogeenisyysprofiilista aikuisilla, jotka eivät olleet naiiveja. 10 µg:n S-antigeeniannoksen valinta monovalenttiselle rokotteelle yli 5 µg:n annoksen saattaisi lieventää muunnelman verenkierron mahdollista vaikutusta, koska se tarjoaa korkeammat ristireaktiiviset vasta-ainetiitterit muunnelmakantoja vastaan ​​yksilöillä, jotka ovat naiiveja, vaikkakaan emme tehneet niin. tarkkaile selkeää annos-vastesuhdetta beetavarianttiin.

Edellä mainittujen ennustettujen rokotteiden tehokkuuskäyrien mallien perusteella odotamme mahdollisen eron rokotteen suojauksessa antigeeniannosryhmien välillä olevan rajoitettuja. Lisäksi pandemian yhteydessä pienempi antigeeniannos merkitsisi huomattavaa lisäystä rokotteiden tarjonnassa. Vaiheen 3 tutkimuksessa arvioidaan kaksiarvoista AS03-adjuvanttia sisältävää rokotetta, joka sisältää 5 µg D614G-antigeeniä ja 5 µg beeta-antigeenia. Koska 5 µg:n annos tässä tutkimuksessa naitiivissa populaatiossa sai aikaan homologisia neutraloivia vasta-ainevasteita, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin toipilasseerumit, on odotettavissa, että samankaltainen homologinen vaste saisi aikaan kaksiarvoisen rokotteen beetakomponentin.

Annosten fraktiointia on ehdotettu tärkeäksi strategiaksi maailmanlaajuisen rokotekysynnän tyydyttämiseksi36, erityisesti tehosterokotteiden osalta. Vahvat neutraloivat vasta-ainevasteet, jotka havaittiin yhden 5 µg:n antigeeniannosformulaation injektion jälkeen osallistujilla, jotka eivät olleet SARS-CoV-2-sairaita, viittaavat siihen, että yksittäinen annos 5 µg CoV2 preS dTM -antigeenia AS03-adjuvantin kanssa saattaa olla riittää tehostamaan aiemmin pohjustettuja yksilöitä. Tätä vaiheen 2 tutkimusta on muutettu sisältämään kohortteja aiemmin rokotetuista henkilöistä yhden 5 µg:n antigeeniannoksen arvioimiseksi tehosterokotteena.

Tämän tutkimuksen osallistujien määrä rajoitti harvinaisten SAE-tapahtumien ja erityisen kiinnostavien haittatapahtumien arviointia, vaikka jatkuva seuranta ja seuraavaan vaiheen 3 tutkimukseen rekrytoitu suuri otoskoko tarjoavat vankan tietojoukon turvallisuuden lisäarviointia varten. Vaikka raportoimme neutraloivista vasta-ainevasteista beetavariantille, joka oli suuri huolenaihe tutkimuksen suunnitteluhetkellä, tunnustamme, että emme ole arvioineet neutraloivia vasta-ainevasteita delta-variantille tai omikronivariantille, joista on sittemmin tullut hallitseva. huolta aiheuttavia muunnelmia. Muita rajoituksia ovat, että tietoa immuunivasteen kestävyydestä ei ole saatavilla tästä välianalyysistä ja että alle 5 µg:n antigeeniannoksia, jotka voisivat olla kiinnostavia esikäsiteltyjen yksilöiden tehostamiseksi, ei arvioitu tässä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaksi CoV2 preS dTM-AS03 -rokoteehdokasannosta osoittivat hyväksyttävän turvallisuusprofiilin ja vankan immunogeenisyyden aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet SARS-CoV-tartuntaa-2, mukaan lukien 60-vuotiaat ja sitä vanhemmat henkilöt sekä korkeat riskialttiita sairauksia. Näiden tulosten perusteella kahden CoV2 preS dTM-AS03 -rokoteehdokasformulaation, yksiarvoisen D614G:n sekä kahdenarvoisen D614G:n ja beetavarianttirokotteen, tehokkuusarviointi käydään vaiheen 3 kokeissa. Lisäksi korkeat neutraloivat tiitterit ja hyväksyttävä turvallisuus yksittäisen rokoteannoksen jälkeen, jotka havaittiin osallistujilla, joilla oli näyttöä aikaisemmasta SARS-CoV-2-infektiosta, viittaavat mahdollisuuteen kehittää formulaatio, jossa on pienempi antigeeniannos ja kerta-annosrokotusstrategia. , käytettäväksi tehosteena aikuisille, jotka on aiemmin pohjustettu.

cistanche wirkungpäälläimmuniteetti

Viitteet

1 Maailmanpankki. Globaalit talousnäkymät, kesäkuu 2021. Washington, DC: Maailmanpankki, 2021.

2 WHO. COVID{1}} vaikutus maailmanlaajuisiin terveystavoitteisiin.

3 Regulatory Affairs Professionals Society. COVID-19-rokotteen seurantalaite.

4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, et ai. SARS-CoV-2-yhdistelmäproteiinirokoteformulaatioiden turvallisuus ja immunogeenisyys terveillä aikuisilla: välitulokset satunnaistetusta, lumekontrolloidusta, vaiheiden 1–2, annosvaihtelututkimuksesta. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257–70.

5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N, et ai. COVID{1}}-alayksikkörokotteen adjuvantointi suojaavan immuniteetin aikaansaamiseksi. Luonto 2021; 594: 253–58.

6 sairauksien torjunta- ja ehkäisykeskusta. Taustalla olevat sairaudet, jotka liittyvät suureen vakavaan COVID-riskiin-19: tietoa terveydenhuollon tarjoajille.

7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. AS03:n, adjuvanttijärjestelmän, joka sisältää -tokoferolia ja skvaleenia öljy-vedessä-emulsiossa, kehittäminen ja arviointi. Expert Rev Vacc 2012; 11: 349–66.

8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et ai. Uusi fenotyyppinen lääkeherkkyysmääritys ihmisen immuunikatoviruksen tyyppi 1:lle. Anti micro Agent Chemother 2000; 44: 920–28.

9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Optimaaliset lähestymistavat tietojen keräämiseen ja mahdollisten immuunivälitteisten sairauksien analysointiin uusien rokotteiden kliinisissä tutkimuksissa. Rokote 2013; 31: 1870–76.

10 Newcombe RG. Yksittäisen osuuden kaksipuoliset luottamusvälit: seitsemän menetelmän vertailu. Stat Med 1998; 17: 857–72.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, et ai. NVX CoV2373 COVID-19 -rokotteen turvallisuus ja tehokkuus. New Engl J Med 2021; 385: 1172-83.

12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et ai. Vaiheen I/II tutkimus COVID-19 RNA-rokotteesta BNT162b1 aikuisilla. Luonto 2020; 586: 589–93.

13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et ai. S-Trimer (SCB-2019), proteiinialayksikkörokoteehdokas COVID-19 terveillä aikuisilla, turvallisuus ja immunogeenisyys: vaihe 1, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lancet 2021; 397: 682-94.

14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A, et ai. Vaiheen 1 satunnaistettu koe kasviperäisestä viruksen kaltaisesta hiukkasrokotteesta COVID-tautia varten-19. Nat Med 2021; 27: 1071-78.

15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, et ai. Vasta-ainevasteet BNT162b2-mRNA-rokotteelle henkilöillä, jotka ovat aiemmin saaneet SARS-CoV-tartunnan-2. Nat Med 2021; 27: 981-84.

16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Vahvat piikkivasta-ainevasteet ja lisääntynyt reaktogeenisyys seropositiivisilla yksilöillä yhden SARS-CoV-2-mRNA-rokotteen annoksen jälkeen. N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.

17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, et ai. AS03--adjuvanttia sisältävien influenssarokotteiden turvallisuus: katsaus todisteisiin. Rokote 2019; 37: 3006–21.

18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE, et ai. Yksiarvoisen H7N9-influenssarokotteen vaihtelevien annosten vaikutus AS03- ja MF59-adjuvanttien kanssa ja ilman niitä immuunivasteeseen: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA 2015; 314: 237–46.

19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et ai. Adjuvantti, pieniannoksinen, pandeeminen influenssa A (H5N1) -rokoteehdokas on turvallinen, immunogeeninen ja indusoi ristiinreaktiivisia immuunivasteita terveillä aikuisilla. J Infect Dis 2008; 198: 642-49.

20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et ai. mRNA-1273 SARS-CoV-2 -rokotteen tehokkuus ja turvallisuus. Uusi englanti J Med 2020; 384: 403–16.

21 WHO. Rokotusstressiin liittyvät vasteet: käsikirja. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (käytetty 25. toukokuuta 2021).

22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. Stage III hypertensio potilailla mRNA-pohjaisen SARS-CoV-2-rokotuksen jälkeen. Hypertensio 2021; 77: e56–57.

23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et ai. ChAdOx1 nCoV-19 -rokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys SARS-CoV-2:a vastaan: alustava raportti vaiheen 1/2, yksisokkoutetusta, satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. Lancet 2020; 396: 467-78.

24 Formica N, Mallory R, ​​Albert G, et ai. SARS-CoV-2-rekombinantti piikkiproteiinirokotteen (NVX-CoV2373) eri annostusohjelmat nuoremmille ja vanhemmille aikuisille: vaiheen 2 satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus. PLoS Med 2021; 18: e1003769.

25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et ai. mRNA-rokote SARS-CoV-virusta vastaan-2: alustava raportti. Uusi englanti J Med 2020; 383: 1920–31.

26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et ai. Ad26.COV2.S COVID-19 -rokotteen vaiheiden 1–2a kokeen välitulokset. N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.

27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA, et ai. Vasta-ainevaste ensimmäiselle BNT162b2-annokselle aiemmin SARS-CoV-2--tartunnan saaneilla henkilöillä. Lancet 2021; 397: 1057-58.

28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, et ai. Aiemman SARS-CoV-2-infektion vaikutus humoraalisiin ja T-soluvasteisiin kerta-annoksella BNT162b2-rokotteella. Lancet 2021; 397: 1178-81.

29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J et ai. Kerta-annosrokotus terveydenhuollon työntekijöille, jotka ovat aiemmin saaneet SARS-CoV-tartunnan-2. JAMA 2021; 325: 1467–69.

30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et ai. mRNA-1273 COVID-19 -rokotteen tehokkuuskokeen immuunikorrelaatioanalyysi. medRxiv 2021; julkaistu verkossa 15. elokuuta. https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (preprint).

31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et ai. Todisteet vasta-aineesta suojaavana korrelaattina COVID-19-rokotteita vastaan. Rokote 2021; 39: 4423–28.

32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et ai. Mikä neutraloivan vasta-aineen taso suojaa COVID-virukselta-19? Nat Med 2021; 27: 1205–11.

33 Liu Y, Liu J, Xia H, et ai. BNT162b2--seerumin neutraloiva aktiivisuus. New Engl J Med 2021; 384: 1466–68.

34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et ai. ChAdOx1 nCoV-19 COVID-19 -rokotteen tehokkuus B.1.351-varianttia vastaan. New Engl J Med 2021; 384: 1885-98.

35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, et ai. SARS-CoV-2-variantit B.1.351 ja P.1 pakenevat neutraloivista vasta-aineista. Cell 2021; 184: 2384–93.e12.

36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. COVID-19-rokoteannosten fraktiointi voisi laajentaa rajoitettua määrää ja vähentää kuolleisuutta. Nat Med 2021; 27: 1321–23.