Tutkimuksen edistyminen keskushermoston sairauksien parantamisessa Cistanche-glykosideilla

Yhteenveto:Cistanches Herba on kuivattu mehevä varsi Liliaceae-heimoon kuuluvasta Cistanche-kasvista, joka tunnetaan nimellä "aavikon ginseng". Cistanche tubulosan (GC) kokonaisglykosidien uute sisältää aktiivisena ydinaineena fenyylietanoidiglykosideja, joilla on useita farmakologisia vaikutuksia, kuten antioksidantti, anti-apoptoottinen, anti-inflammatorinen, autofaginen säätely ja neurogeneesin edistäminen. Viime vuosina lukuisat in vitro ja in vivo -kokeet ja kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että Cistanche-glykosideilla voi olla merkittävä suojaava rooli keskushermoston sairauksissa, kuten aivoiskemia-reperfuusiovauriossa, Alzheimerin taudissa, verisuonidementiassa, Parkinsonin taudissa, amyotrofisessa lateraaliskleroosissa ja masennuksessa säätelemällä useita signaalinsiirtoreittejä, Nr. /Nrf2/ARE, Wnt/CK2 ' ja BDNF/TrkB. Tässä artikkelissa tarkastellaan systemaattisesti Cistanchen glykosidien kemiallista koostumusta, hermostoa suojaavia mekanismeja ja tutkimuksen edistymistä tärkeimmissä keskushermoston sairauksissa ja odotetaan niiden kliinisiä käännösnäkymiä.

pilaantuminen ehkäisee Alzheimerin tautia

【 Avainsanat 】 Cistanche tubulosan glykosidit yhteensä; fenyylietanoidiglykosidi; Männynkäpy krysanteemiglykosidi; Keskushermoston sairaudet; Neuroprotection; signalointireitti

1 Johdanto

Cistanche tubulosa nauhoitettiin ensimmäisen kerran "Shennong Bencao Jingissä" ja se on luokiteltu huippuluokan yrtteiksi. Sen perinteisiä tehtäviä ovat munuaisyangin vahvistaminen, esanssin ja veren ravitseminen sekä suoliston kosteuttaminen ja suoliston liikkeiden edistäminen. Nykyaikainen farmakologinen tutkimus on paljastanut, että Cistanche tubulosa -uutteet sisältävät pääasiassa kokonaisglykosideja (GC), fenyylietanoidiglykosideja (PhG), iridoideja, polysakkarideja, lignaaneja ja haihtuvia komponentteja. Niistä fenyylietanoidiglykosidit (jota edustavat ekinakosidi ja akteosidi) ovat keskeisiä farmakologisia aineita, joilla on hermoja suojaavia vaikutuksia.

Keskushermoston (CNS) sairauksille, kuten aivohalvaukselle, Alzheimerin taudille (AD), Parkinsonin taudille (PD), vaskulaariselle dementialle (VaD), amyotrofiselle lateraaliskleroosille (ALS) ja masennukselle, on tunnusomaista korkea ilmaantuvuus, korkea vammaisuus ja korkea kuolleisuus, ja kliiniset hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Viime vuosina joukko tutkimuksia, joita edustaa Tu Pengfein tiimi Pekingin yliopistosta, ovat selventäneet Cistanche tubulosasta peräisin olevien fenyylietanoliglykosidien uusia toimintoja, kuten Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin, masennuslääke ja suojan aivoiskeemisiltä vaurioilta, ja ovat onnistuneesti luoneet uusia lääkkeitä, kuten tubulosistatalin glyskekosideja. 2005), "echinacea-tabletit" (vaiheen I/II kliiniset tutkimukset), jotka tarjoavat tärkeän vaihtoehdon luonnollisiin lääkkeisiin keskushermostosairauksissa. Tämä artikkeli tarjoaa systemaattisen katsauksen sen tutkimuksen edistymiseen.

Cistanche tubulosa

Cistanchen glykosidien kemiallinen koostumus ja perusfarmakologiset ominaisuudet

The total glycosides of Cistanche tubulosa are extracted from Cistanche tubulosa or Cistanche tubulosa. Among them, phenylethanoid glycosides are the most abundant, mainly including echinacoside (ECH, content>25 %), akteosidi/verbaskosidi, tubulosidi B, isogeeniset ja isogeeniset glykosidit. Männykrysanteemiglykosidi, joka on Kiinan farmakopeassa määritellyn Cistanche tubulosan laatuindikaattorikomponentti, on vahvistettu keskeiseksi aktiiviseksi molekyyliksi hermosolujen suojaamisessa.

Perustutkimukset ovat vahvistaneet, että Cistanchen glykosideilla on seuraavat farmakologiset ydinominaisuudet: (1) vahva antioksidanttikapasiteetti - lisää SOD- ja GSH Px -aktiivisuutta, alentaa MDA-, ROS- ja NO-tasoja; (2) Apoptoosia estävä - lisää Bcl-2:n säätelyä, Bax/Badin alasäätelyä, inhiboi kaspaasi-3:n aktivaatiota; (3) Anti-inflammatorinen - estää NF-κB:tä, NLRP3-tulehdusta, TNF-, IL-1, IL-6 jne.; (4) Mitokondrioiden suojaus - stabiloi mitokondrioiden kalvopotentiaalia (MMP), edistää mitokondrioiden fuusiota ja parantaa energian aineenvaihduntaa; (5) Edistää synaptista plastisuutta ja neurogeneesiä säätelemällä ylös synaptisiin sukulaisproteiineja, kuten BDNF, Syn, PSD-95, GAP-43 jne. Nämä ominaisuudet yhdessä muodostavat farmakologisen perustan sen kyvylle torjua erilaisia ​​keskushermostosairauksia.

Fenyylietanoliglykosidi on Cistanche tubulosan tärkein aktiivinen komponentti

Cistanchen glykosidien hermosuojan ydinsignalointireitti

3.1 PI3K Akt -signalointireitti

PI3K Akt -reitti on avainsignalointiakseli, joka välittää solujen eloonjäämistä ja estää apoptoosia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche tubulosan kokonaisglykosidit voivat merkittävästi ylössäätää PI3K-, p-Akt- ja p-Akt/Akt-suhdetta rottien aivokudoksessa, joilla on aivoiskemia-reperfuusiovaurio (CIRI), samalla kun heikentävät proapoptoottisten proteiinien Bax- ja sytokromi C:n (CytC) ilmentymistä, ja ne lisäävät Bc-apoptoottista proteiinia. apoptoosia, vähentää aivoinfarktialuetta ja edistää motoristen toimintojen palautumista. SAMP8:n nopeasti ikääntyvän hiiren AD-mallissa GC:t aktivoivat myös PI3K Akt -reitin, vähentävät p-Tau/Tau-tasoja hippokampuksessa ja parantavat oppimis- ja muistikykyjä.

3.2 Nrf2/Keap1 ja GSK3 /Nrf2/ARE antioksidanttireitti

Oksidatiivinen stressi on yleinen patologinen perusta useille hermostoa rappeuttaville sairauksille. Cistanche tubulosan kokonaisglykosidit voivat aktivoida Nrf2/Keap1-reitin, edistää alavirran antioksidanttientsyymien, kuten HO-1, SOD ja GSH Px, ilmentymistä, alentaa MDA-tasoja ja lievittää lipidiperoksidaatiovaurioita. MCAO/R-rottamallissa (middle cerebral artery occlusion reperfusion) GC:t indusoivat neurovaskulaarista regeneraatiota ja edistävät neurologisten toimintojen palautumista tätä reittiä pitkin. Lisäksi Cistanche tubulosa fenyylietanoliglykosidi voi myös säädellä GSK3/Nrf2/ARE-signalointireittiä, mikä parantaa merkittävästi neurologisten toimintojen pisteitä, vähentää aivokudoksen vesipitoisuutta ja infarktien osuutta MCAO-rotilla ja saa aikaan antioksidanttista stressihermosuojaa.

Cistanche ehkäisee Alzheimerin tautia

3.3 Wnt/CK2-reitti ja mitokondrioiden fuusiomekanismi

Tärkeä tutkimus, jonka Pekingin yliopiston Tu Pengfei/Zeng Kewu -tiimi julkaisi signaalinsiirrossa ja kohdennetussa terapiassa, paljastaa, että ekinakosidin (ECH) suora kohde on "kaseiinikinaasi 2:n (CK2") katalyyttinen alayksikkö. ECH modifioi kovalenttisesti CK2:n 171. lysiiniä indusoimaan proteiinin konformaatiomuutoksia, aktivoiden Wnt-signalointireitin CK2:n klassisesta kinaasiaktiivisuudesta riippumattomalla tavalla ja edistäen mitokondrioiden fuusiota, jolloin saadaan suoja aivoiskeemiseltä hermovauriolta. Tämä löytö on ensimmäinen, joka selventää fenyylietanoliglykosidien hermoja suojaavaa molekyylimekanismia "kohdekoukkukalastuksen" tasolla ja tarjoaa myös suunnan rakenteellisesti samanlaisten yhdisteiden, kuten verbaskosidin ja kofeiinihapon, ydinfarmakoforien tutkimukselle.

3.4 Anti-inflammatorinen ja BDNF/TrkB:n synaptinen plastisuusreitti

Kroonisessa arvaamattoman lievän stressin (CUMS) masennusmallissa ja LPS:n aiheuttamassa hermotulehdusmallissa Cistanche tubulosa fenyylietanolihappo estää TLR4/NF-κB- ja NLRP3-tulehdusreittejä, vähentää tulehdusta edistäviä tekijöitä, kuten TNF-, IL-6, TRK:n ja IL-1BNF:n} ilmentymistä, nostaa p-TrkB ja synaptiset proteiinit (Syn, PSD-95, GAP-43), mikä parantaa synaptista plastisuutta ja lievittää masennuksen kaltaista käyttäytymistä. AD-mallissa GC:iden on myös osoitettu lisäävän pyramidaalisen neuronien määrää hippokampuksen CA1-alueella, mikä suojaa synaptista rakennetta ja toimintaa.

Cistanche-glykosidien tutkimuksen edistyminen merkittävissä keskushermoston sairauksissa

4.1 Aivoiskemia-reperfuusiovaurio (CIRI)

CIRI on aivohalvauksen hoidon tärkein komplikaatio reperfuusion jälkeen, johon liittyy aivoturvotus, veri-aivoesteen häiriö, hermoston tulehdus ja hermosolujen apoptoosi. Useat tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että Cistanche tubulosan kokonaisglykosidit voivat: (1) vähentää aivoinfarktin aluetta MCAO/R-rotilla ja parantaa neurologisten toimintojen pisteitä; (2) estävät hermosolujen tulehdusta ja apoptoosia; (3) Vähennä Bax/CytC:tä ja lisää Bcl-2:ta PI3K Akt -reitin kautta; (4) edistää neurovaskulaarista regeneraatiota Nrf2/Keap1-reitin kautta. Cistanche tubulosa fenyylietanoliglykosidi voi myös parantaa aivokudoksen antioksidanttikapasiteettia GSK3/Nrf2/ARE-reitin kautta. Nämä tutkimukset ovat luoneet kokeellisen perustan GC:ille neuroprotektiivisina aineina aivoiskemiaa vastaan ​​useista näkökulmista.

Cistanche tubulosan edut - Parkinsonin taudin hoito

4.2 Alzheimerin tauti (AD) ja vaskulaarinen dementia (VaD)

AD:n ydinpatologia on A-kertymä, tau-proteiinin liiallinen fosforylaatio ja synaptinen menetys. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GC:t voivat parantaa D-galaktoosin ja natriumnitriitin indusoimien AD-mallihiirten oppimista ja muistia, lisätä Na⁺-K⁺-ATPaasin, SOD:n ja GSH Px:n aktiivisuutta aivoissa ja vähentää NO-pitoisuutta. H 2 O 2:n in vitro vaurioittamissa PC12-soluissa ekinakosidi voi lisätä mitokondrioiden kalvopotentiaalia, vähentää ROS- ja Ca 2 ⁺ -ylikuormitusta, lisätä Bcl-2:ta ja vähentää p53:n, p65:n, iNOS:n ja kaspaasi-3:n toimintaa, mikä aiheuttaa apoptoottisia vaikutuksia. SAMP8-hiirillä GC:t lisäsivät BDNF:n, Synin ja PSD-95:n ilmentymistä, paransivat kognitiivista heikkenemistä ja alensivat p-Tau/Tau-tasoja PI3K Akt -reitin kautta.

VaD:n osalta Cistanche tubulosa glykosidikapselit, jotka ovat ensimmäinen perinteisen kiinalaisen lääketieteen uusi lääke, jonka SFDA on hyväksynyt ja jonka pääainesosana on fenyylietanoliglykosidi (julkaistu vuonna 2005), on osoitettu lievittävän merkittävästi verisuoni dementian oireita. Mekanismiin kuuluu antioksidanttientsyymien toiminnan lisääminen aivoissa, vapaiden radikaalien kertymisen vähentäminen sekä tulehduksen ja apoptoosin estäminen. Verkkofarmakologisen ennusteen perusteella Cistanche tubulosan ydinkohteita AD:n hoidossa ovat Akt1, TNF, CASP3 jne. Avainreittejä ovat PI3K-Akt, TNF ja AGE-RAGE-signalointiakseli.

4.3 Parkinsonin tauti (PD)

PD:lle on tunnusomaista dopaminergisten hermosolujen häviäminen substantia nigra striatumissa ydinpatologiana. Tutkimukset ovat havainneet, että käpylihaglykosidi voi merkittävästi estää dopamiinin (DA) hermosolujen häviämistä MPTP-indusoiduissa PD-mallirotissa ylläpitäen DA:n ja sen metaboliittien tasoja; Estävät hermotulehdukseen liittyvän p38MAPK:n ja NF-KB p52:n ilmentymisen lisääntymisen ja estävät mikroglian ja astrosyyttien aktivaatiota. 6-OHDA:n indusoimassa PC12-solumallissa ECH voi estää ROS:n muodostumista, ylläpitää ATP-tasoja, stabiloida mitokondrioiden kalvopotentiaalia ja vähentää solujen apoptoosia estämällä ATF3/p53/CHOP-reittiä. Lisäksi ECH voi myös vähentää ROS:n ja oksidatiivisen stressin geenien ilmentymistä MPP ⁺:n indusoimissa SH-SY5Y soluissa. Nämä tulokset vahvistavat systemaattisesti fenyylietanoliglykosidien hermoja suojaavan potentiaalin PD:ssä.

Aavikkoelävä vesikasviyrtti- Parkinsonin taudin vastainen

4.4 Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS)

ALS on kohtalokas motoristen hermosolujen rappeuttava sairaus, ja liraglutidi on tällä hetkellä ainoa lääke, joka on hyväksytty viivästämään taudin kulkua. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche tubulosa voi estää kiihottavaa aminohappojen toksisuutta ALS-malleissa, vähentää neurotoksisuutta, muuttaa astrosyyttien toimintaa ja parantaa hermosolujen eloonjäämisastetta. Cistanche-glykosideja on kehitetty kandidaattilääkkeiksi ALS-hoitoon, ja sen monikohde-antiapoptoosin ja hermosolujen kantasolujen erilaistumisen edistämisen perusteella on tehty satunnaistettuja kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia (RCT) sen kliinisen vasteen arvioimiseksi ALS-potilailla, mikä osoittaa lupaavia translaationäkymiä.

pilaantuminen ehkäisee Alzheimerin tautia

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Improving Memory Preventing Alzheimer's Disease -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / WeChat: 18599088692

4.5 Masennus

Li Xiaobon ryhmän Shanghai Jiao Tong -yliopistossa tekemä kuusi vuotta kestänyt tutkimus on ensimmäistä kertaa vahvistanut, että Cistanche tubulosan kokonaisglykosidit (TG) ovat sen masennuslääkkeen farmakologinen perusta. Fenyylietanoliglykosidit ja iridoidiglykosidit voivat säädellä synergistisesti useita linkkejä, kuten hypotalamuksen aivolisäkkeen lisämunuaisen (HPA) akselia, tulehdustasoja ja välittäjäaineita (5-HT, DA). Suolen mikrobiotan aineenvaihdunnan jälkeen TG tuottaa hydroksityrosolia (HT), joka on myös aktiivinen aine elimistössä. CUMS-hiirimallissa Cistanche tubulosa fenyylietanolihappo voi parantaa sokeriveden mieltymystä, lyhentää pakotettua uinnin liikkumattomuutta, alentaa seerumin ACTH- ja IL-6-arvoja, lisätä BDNF-, 5-HT-, GABA- ja anandamiditasoja ja estää hippokampuksen TLR4/NF - κRP3 B/N-reitin aktivoitumista. Prosessointitutkimukset ovat osoittaneet, että käsiteltyjen Cistanche tubulosa -glykosidien masennusta ehkäisevä vaikutus on parempi kuin raakatuotteiden, mikä on sopusoinnussa sen perinteisen "munuaisen yangin vahvistavan" tehtävän nykyaikaisen tieteellisen merkityksen kanssa.

Edistystä uusien lääkkeiden kehittämisessä ja kliinisissä käännöksissä

Kansallisten keskeisten tutkimus- ja kehitysohjelmien tuella on saavutettu merkittäviä saavutuksia nykyaikaisen kiinalaisen lääketieteen kehittämisessä Cistanche tubulosalle: (1) Cistanche tubulosa -kokonaisglykosidikapselit - koostuvat pääasiassa fenyylietanoliglykosideista, hyväksytty markkinoille vuonna 2005 verisuonidementian hoitoon, täyttivät nykyaikaisen kiinalaisen lääketieteen suuria vaikeita sairauksia. (2) Männykrysanteemiglykosiditabletit (Naoqing Zhiming -tabletit) - käytettäessä raaka-aineena käpykrysanteemiglykosidia, vaiheen I ja vaiheen II kliiniset tutkimukset on saatu päätökseen vaskulaarisen dementian hoitamiseksi; (3) ALS-satunnaistettu kontrolloitu tutkimus - Cistanche tubulosan kokonaisglykosidien tehon ja turvallisuuden arviointi ALS-potilailla; (4) Cistanche Runtong Oral Liquid - Sokerin ja alkoholin kokonaiskomponenttien perusteella sen teho ja turvallisuus on vahvistettu satunnaistetulla kaksoissokkoutetulla kontrolloidulla tutkimuksella. Lisäksi asiaankuuluvat projektit ovat saaneet 2 uutta lääketodistusta, 4 kliinistä hyväksyntää, 62 valtuutettua patenttia (mukaan lukien 4 kansainvälistä patenttia), julkaissut yli 220 julkaisua (71 SCI-paperia) ja saaneet Cistanche tubulosa -terveystuotteiden vuotuisen tuotannon arvoksi yli 20 miljardia yuania.

Vuonna 2025 Pekingin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopiston ryhmä julkaisi Nature Communicationsissa tutkimuksen, jossa analysoitiin täydellisesti echinacea-glykosidien biosynteesireitti Cistanche tubulosassa. Tämä tarjoaa keskeisen teknisen tuen vapautumiseen luonnonvarariippuvuudesta ja fenyylietanoliglykosidien hapenpoistotuotannon saavuttamisesta, ja sen odotetaan ratkaisevan pohjimmiltaan raaka-aineiden pullonkaulaa.

6 Turvallisuus, rajoitukset ja tulevaisuuden näkymät

Nykyiset toksikologiat ja kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että Cistanche tubulosan kokonaisglykosidit ovat turvallisia tavanomaisina annoksina eikä niillä ole merkittäviä vakavia haittavaikutuksia. Tällä alalla on kuitenkin vielä joitain ongelmia: (1) Suurin osa tutkimuksesta on edelleen eläin- ja solutasolla, ja laajamittaiset, monikeskus-, pitkän aikavälin seurantatutkimukset, satunnaistetut kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat suhteellisen riittämättömiä; (2) fenyylietanoliglykosidien oraalinen hyötyosuus on alhainen, ja veri-aivoesteen läpäisevyyttä on parannettava. Farmaseuttiset parannukset, kuten nanojakelujärjestelmät ja rakenteelliset muutokset, ovat keskeinen painopiste tulevaisuudessa; (3) Eri sairausmalleissa tiettyjen vaikuttavien ainesosien rakenne-aktiivisuussuhteita, ydinfarmakoforeja ja täsmällisiä kohdeverkostoja on edelleen analysoitava. (4) Perinteisen kiinalaisen lääketieteen monikomponenttisten ja monikohdevaikutusten yleiset ominaisuudet edellyttävät multiomiikka-, systeemifarmakologian ja tekoälymenetelmien integrointia tulevaan tutkimukseen, jotta "komponenttikohdereittisairauksien" verkosto voidaan paikantaa tarkasti.

Tulevaisuuden läpimurtojen myötä käpyrauhasen glykosidien kokonaissynteesireitillä, uusien lääkeannostelujärjestelmien kehittämisen ja täsmälääketieteen konseptien syventymisen myötä Cistanche-glykosidien odotetaan siirtyvän "aavikon ginsengistä" laajempaan keskushermoston sairauksien hoitovaiheeseen, tarjoten turvallisia, tehokkaita ja monialaisia ​​ratkaisuja merkittäviin A-, aivohalvaus-, masennus- ja ADL-sairauksiin.

7 Johtopäätös

Yhteenvetona voidaan todeta, että Cistanchen glykosideilla (erityisesti fenyylietanoidiglykosideilla, joita edustavat ekinakrosidi ja verbaskosidi) on laajakirjoisia ja merkittäviä hermosoluja suojaavia vaikutuksia keskushermoston sairauksissa, kuten aivoiskemia-reperfuusiovauriossa, Alzheimerin taudissa, verisuonidementiassa, Parkinsonin taudissa, lateraalisessa amyotropiaalisessa kleroosissa mukaan lukien PI3K Akt, Nrf2/Keap1, GSK3 /Nrf2/ARE, Wnt/CK2 ' ja BDNF/TrkB. Uusien lääkkeiden kehitystyön, kokonaissynteettisten reittien läpimurtojen ja kliinisen tutkimuksen myötä Cistanche-glykosidit ovat vähitellen saavuttamassa harppauksen perinteisestä kiinalaisesta lääketieteestä nykyaikaisiin innovatiivisiin lääkkeisiin, joilla on laajat mahdollisuudet kliiniseen käännökseen ja teollistumiseen.